Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mihhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Kirjavahetus: Mihhail V. Blagosklonny; email: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Märksõnad: rapamütsiin, rapaloogid, metformiin, vananemine,Vananemisvastane, paastumine, eluiga, tervislik seisund

Saabunud: 5. august 2019 Vastu võetud: 3. oktoober 2019 Avaldatud: 4. oktoober 2019

Autoriõigus: Blagosklonny. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi (CC BY 3.0) tingimuste alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel et on märgitud originaalautor ja allikas. .

Cistanche on vananemisvastase toimega

ABSTRAKTNE

Tsivilisatsiooni algusest peale on inimkond unistanud surematusest. Miks siis ei leitudVananemisvastanemTOR-i inhibiitorite omadused muudavad maailma igaveseks? Ma käsitlen mitmeid põhjuseid, sealhulgas hirm rapamütsiini, everoliimuse ja teiste kliiniliselt heakskiidetud ravimite tegelike ja väljamõeldud kõrvalmõjude ees, väites, et ükski tegelik kõrvaltoime ei välista nende kasutamistVananemisvastaneravimid täna. Lisaks on rapamütsiini/everoliimuse pöördumatute (ja välditavate) kõrvalmõjude alternatiiviks vananemise pöördumatud (ja vältimatud) tagajärjed: vähk, insult, infarkt, pimedus ja enneaegne surm. Samuti räägin sellest, miks on ohtlikum mitte kasutadaVananemisvastaneravimeid, kui neid kasutada ja kuidas rapamütsiinipõhiseid ravimikombinatsioone on inimeste potentsiaalseks eluea pikendamiseks juba rakendatud. Kui loete seda artiklit algusest lõpuni, võite mõista, et aeg on käes.

"Kui ootate, kuni olete valmis, on peaaegu kindlasti liiga hilja." Seth Godin

Ühes lühiajalises mutantses hiirte tüves pikendab mTOR-i inhibiitor rapamütsiin (kliinikus tuntud kui siroliimus) maksimaalset eluiga peaaegu kolm korda [1]. Kuigi rapamütsiin pikendab vähem tähelepanuväärselt, pikendab see ka tavaliste hiirte, aga ka pärmseente, usside ja kärbeste eluiga ning hoiab ära vanusega seotud seisundid närilistel, koertel, ahvilistel ja inimestel. Rapamütsiin ja selle analoog everoliimus on FDA heaks kiidetud inimestele kasutamiseks ja neid on aastakümneid ohutult kasutatud. 2006. aastal tehti ettepanek, et rapamütsiini võiks kohe kasutada vananemise ja kõigi vanusega seotud haiguste aeglustamiseks inimestel [2], muutudesVananemisvastaneravim tänapäeval" [3].

Aga rapamütsiinil ei vedanud

Rapamütsiinil, mida kliinikus tuntakse Rapamune või Sirolimuse nime all, ei vedanud aga algusest peale. Kakskümmend aastat tagasi märgiti see immunosupressandiks ja seda kasutati neerutransplantaadiga patsientide raviks. Kui rapamütsiini oleks selle asemel märgistatud immunomodulaatoriks ja põletikuvastaseks ravimiks, kõlaks see praegu palju ahvatlevamalt. KellVananemisvastaneannustes, rapamütsiin "kõrvaldab pigem hüperimmuunsuse kui pärsib immuunsust" või piltlikult öeldes "noorendab immuunsust" [2]. See võimaldab rapamütsiinil ja rapamütsiini analoogil everoliimusel toimida immunostimulaatoritena [4-6], parandades vähihaigete [7] ja eakate [8, 9] immuunsust. Näiteks vähendab rapamütsiin CMV-nakkuse riski elunditransplantaadiga patsientidel [10- 12], parandab hiirte patogeeni- ja vähivastast immuunsust [13- 15], pikendab nakkusohtlike hiirte eluiga [16] ja kaitseb eakaid hiired kopsupõletiku vastu [17]. Rapamütsiin pärsib ka viiruse replikatsiooni [18, 19]. Tähelepanuväärse näitena pärsib rapamütsiin 1918. aasta gripiviiruse (ajaloo surmavaim gripiviirus) replikatsiooni 100- korda [19] ja kaitseb vaktsineerimise ajal manustatuna ka surmava gripiviirusega nakatumise eest [13]. Siiski, nagu dr Allan Green soovitab, tuleb rapamütsiini võtvaid patsiente hoolikalt jälgida naha ja nahaaluste bakteriaalsete infektsioonide suhtes, mida tuleks ravida antibiootikumidega https://rapamycintherapy.com.

Kakskümmend aastat tagasi arvati, et rapamütsiin võib suurendada vähiriski (vt eelseisvat ülevaadet "Rapamütsiini kõrvaltoimete mõistmine"). Sellest murest hoolimata selgus, et rapamütsiin hoiab siirdatud patsientidel lümfoomi ja teatud tüüpi vähi teket [20-27] ära. Praegu kasutatakse vähiravis laialdaselt rapamütsiini analooge everoliimust ja temsiroliimust. Lisaks on rapamütsiin hiirtel kõige tõhusam teadaolev vähktõbe ennetav aine [25, 28-32], mis pikendab vähile kalduvate hiirte eluiga [33-36]. On isegi väidetud, et rapamütsiin pikendab eluiga, vältides vähki [37].

Sellegipoolest hoiatatakse sotsiaalmeedias sageli, et kuigi rapamütsiin ennetab vähki, võib selle kasutamine vähi ennetamiseks tulla vähki haigestumise hinnaga. See enesevasturääkivus segab FDA kakskümmend aastat vana hoiatust kõigi immunosupressantidena turustatavate ravimite (sealhulgas rapamütsiini ja everoliimuse) kohta: "Immunosupressiooni tõttu võib tekkida suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele ja võimalik pahaloomuliste kasvajate, nagu lümfoom ja nahavähk, areng." See väide ei ütle, et rapamütsiin või everoliimus põhjustavad pahaloomulisi kasvajaid. (Lihtsalt lugege uuesti). Kuigi rapamütsiin ja selle analoogid on nüüdseks FDA poolt vähi ja lümfoomide raviks heaks kiidetud, jätkuvad kuulujutud, et need ravimid võivad põhjustada vähki. Minu teada ei ole ükski uuring näidanud, et mTOR-i inhibiitorid põhjustavad vähki.

Praeguseks on enamik teadlasi nõus, et rapamütsiin ei ole vastunäidustatud, kuna on mures immunosupressiivse toime pärast. Kuid rapamütsiini vastu on ilmnenud uus vastuväide, nimelt võib rapamütsiin põhjustada diabeeti. Nagu üksikasjalikult arutatud [38], on "rapamütsiini hirmu" uus laine alusetu. Niisiis, millised on rapamütsiini metaboolsed mõjud?

Metaboolsed mõjud ehk rapamütsiin ja nälg

Kui mTOR on toitainete ja insuliini poolt üleaktiveeritud, inhibeerib mTOR S6K kaudu insuliini signaaliülekannet, põhjustades seeläbi insuliiniresistentsust [39-44]. Äge ravi rapamütsiiniga kaotab rakkude ja loomade, sealhulgas inimeste insuliiniresistentsuse [45-51]. Üks uuring näitas, et krooniline ravi rapamütsiiniga võib samuti ära hoida insuliiniresistentsust [52]. Mõne (kuid mitte kõigi) näriliste mudelite puhul võib aga krooniline ravi rapamütsiiniga põhjustada ka glükoositalumatust ja isegi insuliiniresistentsust [53-56]. Seda tõlgendati kui kahjulikku kõrvalmõju või isegi 2. tüüpi diabeeti (T2D). Tegelikult on need metaboolsed muutused aga tunnused heatahtlikule nälgivale pseudodiabeedile (SPD), mida kirjeldati 170 aastat tagasi tühja kõhuga loomadel ja hiljem inimestel [57, 58]. Pikaajalise paastumise ajal tuleb aju piisava varustatuse tagamiseks pärssida glükoosi kasutamist mitte-aju kudedes. Kui paastunud loomale või inimesele antakse sööki, ilmub uriinis glükoos (glükosuuria), mis on diabeedi kanooniline sümptom. Kuid selle põhjuseks on asjaolu, et pikaajaline paastumine (nälgimine) põhjustab insuliini sekretsiooni vähenemist ja insuliiniresistentsust ning sellele järgnev taastoitmine põhjustab mööduvat hüperglükeemiat ja glükosuuriat. Seda SPD-d võib põhjustada mitte ainult pikaajaline paastumine, vaid ka kalorite ja süsivesikute tarbimise tõsine piiramine [38]. Näiteks võib tõsine kaloripiirang põhjustada diabeeditaolist glükoositalumatust [59]. Sellest hoolimata on väga madala kalorsusega dieedid II tüüpi diabeedi kõige tõhusamad ravimeetodid [60- 62]. Mõned teadlased avastasid uuesti SPD rasvunud patsientidel, kes osalesid raske kaalulangetamise programmis, ja hoiatasid ekslikult, et madala kalorsusega dieet põhjustab II tüüpi diabeeti [63].

Nälgimise kohustuslik sümptom on ketoos, kuna ketoonid asendavad glükoosi kui peamist ajukütust. Ketogeenne dieet, inimeste diabeedi ja rasvumise paljutõotav ravimeetod, võib närilistel põhjustada SPD sümptomeid (vt viiteid [64]). Taaskord hoiatasid mõned teadlased, et ketogeenne dieet võib soodustada II tüüpi diabeeti [65]. Nagu arutatud, ei pruugi sellised hoiatused olla õigustatud [64, 66-68].

Rapamütsiini võib vaadelda kui osalist nälgimist jäljendavat ainet [69-71]. Seetõttu on prognoositav, et teatud tingimustel võib pikaajaline ravi rapamütsiiniga põhjustada SPD tekkimist [72]. Seda on kinnitatud rapamütsiiniga toidetud hiirtel, kellel tekkis insuliiniresistentsus, glükoositalumatus ja kerge hüperglükeemia [54]. Sellegipoolest elasid rapamütsiiniga toidetud hiired kauem ja olid seega tervemad kui tavalise dieediga hiired [54]. Ei ole täiesti selge, miks SPD-d täheldati ainult mõnes uuringus ja teistes uuringutes ei täheldatud (vt viiteid [38, 73]).

Oluline on see, et SPD on pöörduv ega põhjusta tüsistusi. Lisaks vähendab rapamütsiin närilistel diabeetiliste tüsistuste, nagu diabeetiline nefropaatia, esinemissagedust [42, 74-85]. Tervetel eakatel inimestel ei põhjustanud krooniline ravi rapamütsiini või everoliimusega hüperglükeemiat [8, 9, 86]. Vastupidi, hüperglükeemia risk oli mTOR-i inhibiitori ravirühmas madalam kui platseeborühmas [9].

Mõnedel vähihaigetel võivad rapamütsiini või everoliimuse suured annused põhjustada hüperglükeemiat, mis on tavaliselt kerge (1-2 aste) ja pöörduv ning ei põhjusta ravi katkestamist [87-89]. Hüperglükeemia on paljude sihtravimite tavaline kõrvaltoime ja see ei ole diabeedi ilming. Näiteks everolumus võib insuliini tootmist vähendades põhjustada hüperglükeemiat [89].

Kokkuvõtteks võib öelda, et krooniline ravi rapamütsiini suurte annustega võib põhjustada pöörduva SPD sümptomeid. Dieedist põhjustatud SPD on vähemalt kasulik ja terapeutiline. Rapamütsiini poolt indutseeritud SPD on suhteliselt haruldane kõrvaltoime ja seda saab tõenäoliselt vältida, manustades ravimit vahelduvalt või väiksemates annustes. Kui SPD siiski tekib, saab selle ravimi ärajätmisega tagasi pöörata.

Mõnedes uuringutes siirdatud patsientidel ei suurendanud rapamütsiin (siroliimus) ja everoliimus diabeediriski [90-95, 96]. Ühes uuringus ei arenenud ühelgi patsiendil 21-st rapamütsiiniga ravitud patsiendist diabeet, samas kui tsüklosporiini või takroliimusega ravitud patsientidel oli diabeedi esinemissagedus 7 protsenti [96]. Kõige tähtsam on see, et tsüklosporiinist või takroliimusest põhjustatud diabeet taandus 80 protsendil patsientidest pärast takroliimuselt/tsüklosporiinilt rapamütsiinile (siroliimusele) üleminekut [96].

Teisest küljest näitas suur retrospektiivne uuring seost Medicare'i diabeediravi arveldamise ja rapamütsiini kasutamise vahel, mis viitab sellele, et rapamütsiin võib suurendada diabeedi riski [97]. Seda seost seletati aga rapamütsiini ja kaltsineuriini inhibiitorite vastasmõjuga, mis tõstavad üksteise taset [96, 98, 99]. Järelikult jääb ebaselgeks, kas rapamütsiin iseenesest suurendab siirdatud patsientide diabeediriski [96]. Veelgi enam, seda muudab veelgi keerulisemaks asjaolu, et enamikul siirdatud patsientidest areneb 2. tüüpi diabeet spontaanselt ilma rapamütsiinravita [100].

Rapamütsiin ei ole palju ohtlikum kui tavalised ravimid

Õige kasutamise korral pole rapamütsiin palju ohtlikum kui tavaline aspiriin. Aspiriin, üks enim kasutatavaid retseptita ravimeid, võib põhjustada mitmeid kõrvaltoimeid, sealhulgas eluohtlikku maoverejooksu. Tootja loetleb võimalike kõrvaltoimetena: kohin kõrvades, segasus, hallutsinatsioonid, krambid, tugev iiveldus, oksendamine, verine väljaheide, vere köhimine, palavik ja turse. Siiski võtavad miljonid inimesed iga päev aspiriini südame-veresoonkonna haiguste ja vähi ennetamiseks. Arvutati, et aspiriini kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid [101, 102]. Usun, etVananemisvastanerapamütsiini/everoliimuse toime võib olla isegi suurem (joonis 1).

Rapamütsiini ja everoliimuse puhul ei ole kõige murettekitavamad kõrvaltoimed kinnitust leidnud. Väikeste annuste [8, 9, 86] või ühekordse suure annusena [103] manustamisel ei ole eakatel seni tuvastatud kõrvaltoimeid. Suurtes annustes aeglustavad rapamütsiin ja everoliimus rakkude proliferatsiooni, mis vähendab vererakkude arvu. Selle tulemusena on nende kõige levinumad kõrvaltoimed kerge ja pöörduv trombotsütopeenia (madal trombotsüütide arv), aneemia ja leukopeenia. Kuid trombotsüütide arvu kerge vähendamine võib olla kasulik. Tegelikult on aspiriini üks kavandatud toimeid trombotsüütide funktsiooni vähenemine.

Joonis 1. Rapamütsiinil põhineva potentsiaalne risk vs kasuVananemisvastaneteraapia. Plussid ja miinused: rapamütsiini potentsiaalne kasu võib kaaluda üles selle riskid.

On üks oluline põhjus, miks rapamütsiini kõrvaltoimed on liialdatud. Rapamütsiini kõrvaltoimete esinemissagedust on sageli hinnatud uuringutes, kus platseeborühm puudub. Vähi- ja siirdatud patsientidel põhjustab palju rapamütsiinile omistatud toimeid, nagu väsimus (asteenia), sageli haigus ise. Tervete vabatahtlikega läbiviidud platseebouuringus teatasid platseeborühmas rohkem kõrvaltoimeid, nagu väsimus, kui rapamütsiini rühmas [104]. Hiljutistes platseebokontrolliga uuringutes tervete eakate inimestega ei täheldatud kõrvaltoimeid võrreldes platseeboga [9, 86].

Kui aspiriin võib põhjustada maohaavandit ja verejooksu, siis suurte annuste või kroonilise kasutamise korral võib rapamütsiin põhjustada stomatiiti ja mükosiiti (suu ja seedetrakti limaskestade haavandid). Rapamütsiini haruldane kõrvaltoime on mitteinfektsioosne interstitsiaalne pneumoniit [105]. Inhibeerides neutrofiilide funktsiooni, võib rapamütsiin suurendada bakteriaalsete infektsioonide raskust [106]. Need kõrvaltoimed nõuavad rapamütsiini kasutamise katkestamist. Vananemisvastastel eesmärkidel võib rapamütsiini kasutada kas vahelduvalt (nt üks kord nädalas) või väikestes päevaannustes ning ebameeldivate mõjude ilmnemisel võib selle kasutamise katkestada.

Ühekordsest annusest kuni vahelduvate skeemideni

Kuigi peaaegu kõik ravimid, sealhulgas retseptita ravimid, nagu aspiriin, võivad piisavalt suurte annuste korral lõppeda surmaga, ei ole teadaolevalt surmaga lõppenud ägeda rapamütsiini (siroliimuse) üleannustamise juhtumeid [103]. Näiteks ebaõnnestunud enesetapukatse puhul neelas 18-aastane naine 103 rapamütsiini tabletti (103 mg) ja ainsaks tuvastatud efektiks oli vere üldkolesterooli taseme tõus [103]. Rottidel ei saanud rapamütsiini LD50, mis on ravimi suremuse mõõt, määrata, kuna see on suurem kui 2500 mg/kg. Kuigi rapamütsiini ühekordne annus on ohutu, on see piisav eluea pikendamiseks ja rasvumise vähendamiseks mitmete näriliste mudelite puhul [1, 107]. Lisaks võib mööduv ravi rapamütsiiniga olla pikaajaline, pikendades eluiga ja vältides rasvumist kaua pärast ravimi kasutamise lõpetamist [107- 112]. Rapamütsiini eluea pikendamise ulatus sõltub peamiselt kõrge taseme saavutamisest veres [113]. Sarnasele järeldusele jõuti ka uuringus rapamütsiini kasutamise kohta rasvumise korral [112]. 2008. aastal tehti ettepanek, et rapamütsiini (vahelduva) manustamise ajakava parandaks tüvirakkude regeneratsiooni [114], vältides samal ajal mTORC2 inhibeerimist [54, 115].

Seetõttu oleks kõrvaltoimete vältimiseks ja vananemisvastase toime maksimeerimiseks [110] teostatav lähenemisviis rapamütsiini manustamiskordade vaheliste intervallide pikendamine, hoides samal ajal koguannuse konstantsena. Näiteks võib igapäevase manustamise asemel soovitada iganädalast suurema annuse manustamist kõrge tipptaseme saavutamiseks veres, millele järgneb ravimivaba periood, et vältida soovimatuid toimeid. Siiski ei olnud eakate igapäevane ravi (1 mg päevas mitme nädala jooksul) seotud kõrvaltoimetega ja on osutunud ohutuks [86]. Sarnased tulemused saavutati ka teiste mTOR inhibiitorite väikeste annustega [9]. Teine võimalus on vahelduv ajakava; näiteks 3- kuu pikkune iganädalane rapamütsiini kuur, mis vaheldub rapamütsiinivaba kuuga. LõpuksVananemisvastaneajakava võib olla väga paindlik, et see sobiks konkreetsele patsiendile. Optimaalne vananemisvastane annus on isikupärastatud maksimaalne annus, mis ei põhjusta konkreetsel patsiendil kõrvaltoimeid (joonis 2).

Kokkuvõtteks võib öelda, et rapamütsiini kõrvaltoimed on hästi teada ja pöörduvad. Kui seda kasutatakse anVananemisvastanekõrvaltoimed võivad puududa, kuid kui mitte, siis neid saab leevendada rapamütsiini kombineerimisel teiste vananemisvastaste ravimitega (metformiin, statiinid) või selle ajutine katkestamine.

Tähelepanuväärne on see, et rapamütsiini/everoliimuse pöördumatute (ja välditavate) kõrvaltoimete alternatiiviks on vananemise pöördumatud (ja vältimatud) mõjud. Ja kauem elades saab meie põlvkond tulevikust kasuVananemisvastaneavastused (joonis 1).

Kuid hirm olematute kõrvalmõjude ees ei ole ainus põhjus, miks mTOR-i inhibiitorite kasutamine eluea pikendamiseks on kahtluse alla seatud. Teine põhjus on see, et vananemisvastaste ravimite kohta esitatud väidete suhtes valitseb õigustatud skeptitsism, kuna tuhandedVananemisvastaneabinõud on juba ebaõnnestunud. Mis teeb rapamütsiini siis erinevaks?

Joonis 2. Rapamütsiini optimaalne annus maksimaalse puhaskasu saavutamiseks. Närilistel sõltub rapamütsiini eluea pikendamine annusest. Mida suurem annus, seda suurem on vananemisvastane kasu, sealhulgas vähi ennetamine ja eluea pikendamine. Inimestel on kõrvaltoimed annusest sõltuvad ja puhaskasu võib potentsiaalselt väheneda väga suurte annuste korral. See suurima puhaskasu punkt on optimaalne annus. Optimaalne annus on erinevatel inimestel erinev võimalike kõrvaltoimete varieeruvuse tõttu. Seega määrab konkreetse indiviidi optimaalse annuse kõrvaltoimete ilmnemine. Ravi võib vaadelda kui elukestvat I/II faasi kliinilist uuringut.

Inimkonna ajalugu: tühjad lubadused surematusest

Ühest küljest on inimesed tsivilisatsiooni algusest peale unistanud surematusest. Teisest küljest osutusid tsivilisatsiooni algusest peale lugematu arv vananemisvastaseid vahendeid tühjaks lubaduseks. Veelgi hullem, nad lühendavad sageli eluiga. Kaks märkimisväärset näidet on antioksüdandid ja inimese kasvuhormoon. Idee, et vabad radikaalid ehk reaktiivsed hapnikuliigid (ROS) põhjustavad vananemist, põhines "metsikul oletusel", nagu tunnistas ROS-i teooria isa Harman, pannes oma artikli pealkirjaks: "Ma mõtlesin, mõtlesin, mõtlesin neli kuud asjata ja äkki tuli idee" [116]. Idee on lihtne ja intuitiivne ning kaudsete tõendite põhjal võeti see laialdaselt heaks. Tegelikult on ROS-id ainevahetuse vältimatud tooted ja need kahjustavad biomolekule. Lisaks võib liigne ROS lühendada eluiga. Samamoodi võib aatomipomm lühendada eluiga. Kuid see ei tähenda, et aatomipommid või oksüdeerijad põhjustavad normaalset vananemist, nagu me seda teame.

ROS-i teooriat toetavad arvukad katsed. Kuid peamised katsed välistasid ROS-i teooria (vt viiteid [2, 117- 122]. Lühidalt öeldes võivad antioksüdandid teoreetiliselt pikendada eluiga, kui mTOR-i juhitud (kvaasiprogrammeeritud) vananemine pärsitakse ja me elas piisavalt kaua, et surra ROS-i põhjustatud vananemisjärgsesse sündroomi (räägin nüanssidest peatselt ilmuvas artiklis "ROS and aging revisited"). Tõepoolest, ROS tapab lõpuks kõik organismid. Kuid organismid surevad tavaliselt mTOR-i juhitud, vanusega seotud haigused (vananemine, nagu me seda teame) enne, kui ROS suudab neid tappa (vt arutelu [2]).Analoogiana mõelge enamikule Titanicu reisijatest Kas antioksüdantravi oleks neile eluea pikendamisel kasulik olnud? Parim viis selle rühma liikmete eluea pikendamiseks oleks olnud rohkemate päästepaatide kandmine. Alles pärast nende ohutut päästmist võis eeldada, et antioksüdandid pikendavad nende eluiga veelgi. Samamoodi võivad antioksüdandid alles pärast vananemise kvaasiprogrammist päästmist. avaldada potentsiaalset mõju.

Pole üllatav, et antioksüdandid ei pikendanud eluiga üheski kliinilises uuringus ja olid mõnede [122- 133] puhul kahjulikud. Nagu Ristow ütles, olid need "halvemad kui kasutud" [119]. Näiteks kahes väga suures randomiseeritud kontrollitud uuringus suurendasid antioksüdandid vähktõve, eriti kopsuvähi esinemissagedust suitsetajatel [131- 133]. Antioksüdandid suurendasid ka igasugust suremust. Tulemused olid nii häirivad, et kaks katset peatati kavandatust varem [131- 133]. Häiriv on ka avastus, et antioksüdandid kiirendavad vähi progresseerumist ja soodustavad metastaase [134- 136]. Kuid hoolimata nende kasutusest on antioksüdandid jätkuvalt mitme miljardi dollari äri. Neid müüakse laialdaselt looduslike toodetena toidulisanditena ja "antioksüdantide rikkas" toidus.

Teine näide on inimese kasvuhormoon (HGH), mida kasutatakse laialdaselt noorendamiseks ja pikaealisuse tagamiseks. Kuid tegelikult kiirendab see vananemist ja lühendab eluiga [137, 138]. Kasvuhormoon on vananemist soodustav hormoon, kuna see aktiveerib kaudselt mTOR-i [139]. Eelkõige põhineb kasvuhormooni puudutav hüpe ühel publikatsioonil [140], mis tõlgendas selle ägedaid mõjusid valesti [141].

Arvestades, et kõik varasemad vananemisvastased vahendid pole ootustele vastanud, pole üllatav, et ka rapamütsiini vananemisvastase toime avastamisele suhtutakse skeptiliselt. Kuid erinevalt HGH-st ei põhine rapamütsiini mõju ühel paberil, nagu HGH, ega ka metsikul oletusel, nagu ROS.

Rapamütsiin on tõestatud vananemisvastane ravim

Tõendid selle kohta, et rapamütsiin võib toimida vananemisvastase ravimina, on tuhandete teadlaste tulemus, kes töötavad sõltumatult üle kogu maailma, uurides mTOR-i ja selle inhibiitoreid erinevatel põhjustel erinevates organismides, alates pärmist kuni inimesteni. Uuringud mudelorganismidega, nagu pärm, ussid ja kärbsed, on paljastanud TOR-i signaaliraja komponendid [142- 145]. 2003. aastal ennustati[146], et kui rakutsükkel on blokeeritud, juhivad üleminekut vaikusest vananemisele (gerokonversioon) kasvu soodustavad vahendajad, nagu mTOR [147]. Piltlikult on gerokonversioon "väänatud" kasv, mis toimub siis, kui tegelik kasv on lõppenud [2], [147]. Rakukultuuris aktiveerub mTOR maksimaalselt ja serokonversioon kestab 3-6 päeva, samas kui inimkehas võib selleks kuluda aastakümneid. mTOR juhib gerokonversiooni, muutes rakud hüpertroofiliseks ja hüperfunktsiooniks (nt vananemisega seotud sekretoorne fenotüüp), mis lõpuks viib vanusega seotud patoloogiate väljakujunemiseni [2]. Kliinilised teadlased on iseseisvalt töötades uurinud rapamütsiini kasutamist peaaegu kõigi vanusega seotud haiguste, sealhulgas vähi, rasvumise, ateroskleroosi ja neurodegeneratsiooni ennetamiseks ja raviks. Kui ravim on näidustatud kõigi vanusega seotud haiguste korral, peab see olemaVananemisvastaneravimit, kuna see on suunatud vanusega seotud haiguste ühisele põhjustajale, st vananemisele (vt viiteid [2]). Seda seetõttu, et vananemine on kõigi vanusega seotud haiguste summa, mis piiravad eluiga [148- 150]. Kas rapamütsiin pärsib vananemist ja pikendab eluiga, ennetades haigusi või ennetab haigusi vananemist aeglustades? Tegelikult peegeldavad mõlemad sama protsessi.

2006. aastaks viitas ulatuslik töö mitmest sõltumatust valdkonnast rapamütsiinile kui vananemisvastasele ravimile [2]. Hüperfunktsiooni teooria kohaselt on vananemine arengu kasvuprogrammi tahtmatu (mitte programmeeritud, vaid kvaasiprogrammeeritud) jätk, mida osaliselt juhib mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Testitavad ennustused on sõnastatud [2, 153] ja kinnitatud arvukates sõltumatutes uuringutes (vt viiteid: [150, 154]).

Kahes tosinas uuringus, milles kasutati erinevaid hiirte tüvesid, pikendas rapamütsiin eluiga. Alustades Harrisoni jt põhjalikust uuringust. [155] ja sellele järgnesid peaaegu samaaegsed uuringud teiste poolt [33, 108],Vananemisvastanerapamütsiini toimeid on korduvalt kinnitatud (vt viiteid: [113, 150, 156, 157]). Oluline on see, et rapamütsiin ja everoliimus on näidustatud enamiku, kui mitte kõigi, vanusega seotud haiguste puhul, mis tulenevad vähi tooneurodegeneratsioonist [2, 158].

Tavalised ravimid vananemisvastaste ainetena

Mitmeid tavapäraseid vanusega seotud haiguste (nt hüpertensioon, südame isheemiatõbi, diabeet, vähk, eesnäärme suurenemine) raviks kasutatavaid ravimeid võib pidada mõnevõrraVananemisvastaneravimid [150, 154]. Esiteks pikendavad need ravimid samade mudelorganismide eluiga (vt viiteid: [159]). Näiteks pikendab metformiin eluiga mitte ainult hiirtel, vaid ka ussidel, kes ei põe inimese haigusi [160, 161]. AKE inhibiitorid pikendavad eluiga mitte ainult hüpertensiivsetel rottidel, vaid ka tervetel normotensiivsetel rottidel [162]. Kui need ravimid poleks tavalised inimeste haiguste ravimid, siis gerontoloogid nimetaksid neidVananemisvastaneagendid.

Teiseks hoiavad need ravimid ära või ravivad rohkem kui ühte haigust. Näiteks on metformiin näidustatud nii II tüüpi diabeedi kui ka eeldiabeedi, rasvumise, metaboolse sündroomi, vähi ja polütsüstiliste munasarjade sündroomi raviks [163- 168]. Aspiriin mitte ainult ei vähenda põletikku (vananemise tunnus), vaid vähendab ka südame-veresoonkonna haiguste, tromboosi ja vähi riski. Väikestes annustes aspiriin hoiab ära ühe kolmandiku kolorektaal-, mao- ja söögitoruvähist [169]. PDE5 inhibiitorid, nagu sildenafiil ja tadalafiil, mida kasutatakse laialdaselt erektsioonihäirete korral, on tõhusad ka healoomulise eesnäärme hüperplaasia (BPH) ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vastu inimestel ning pärsivad põletikust tingitud kolorektaalset vähki hiirtel [170]. Vananemine on kõigi nende vanusega seotud haiguste summa. Arvestades, et inimesed ja loomad surevad vanusega seotud haigustesse, saab eluiga pikendada mitme eelhaiguse ja haiguse ravimisega. Rapamütsiin ja need ravimid võivad üksteist täiendada vananemisvastases koostises, pikendades veelgi eluiga ja/või leevendades üksteise võimalikke kõrvaltoimeid [159]. Näiteks võib metformiin neutraliseerida rapamütsiini põhjustatud hüperglükeemiat [171].

Rapamütsiini mittevõtmine võib olla sama ohtlik kui suitsetamine

Kummalisel kombel on hirm tubaka suitsetamise ees vähem intensiivne kui hirm rapamütsiini ees. Kui suitsetamine lühendab nii tervist kui ka eluiga, siis rapamütsiin pikendab neid. Suitsetamine suurendab vähi ja teiste vanusega seotud haiguste esinemissagedust. Rapamütsiin hoiab ära vähktõve hiirtel ja inimestel. Tugev suitsetamine lühendab eeldatavat eluiga 6- 10 aasta võrra. Teisisõnu pikendab lihtsalt mittesuitsetamine eluiga 6- 10 aasta võrra. Keskealiste hiirte puhul piisas vaid 3-kuulisest ravist suurtes annustes rapamütsiini, et pikendada oodatavat eluiga kuni 60 protsenti [109]. Hilises eas võtmisel pikendab rapamütsiini eluiga 9- 14 protsenti [155], hoolimata sellest, et annus on suboptimaalne [111]. Võimalik, et see võrdub enam kui 7-aastase inimese elueaga. Võrdluseks, suitsetajad, kes loobuvad elust hilja (65-aastaselt), saavad 1.{14}}.7 aastat [172]. Nendes tingimustes võib öelda, et eakatel inimestel võib rapamütsiini mittevõtmine olla isegi "ohtlikum" kui suitsetamine. Lõpuks võib rapamütsiin olla eriti kasulik suitsetajatele ja endistele suitsetajatele. Kui tubakast pärit kantserogeenid põhjustavad hiirtel kopsuvähki, siis rapamütsiin vähendab tubakast põhjustatud kopsuvähi esinemissagedust 90 protsenti [28].

Dieet ja rapamütsiin

Kalorite piiramine (CR) ja vahelduv paastumine (IF) pikendavad erinevate liikide eluiga ja tervislikku eluiga. Siiski on CR-st vanemas eas alustades vähe kasu [73, 173- 178]. Paastumine pärsib mTOR-rada noortel, kuid mitte vanadel hiirtel [179, 180]. Seevastu rapamütsiin inhibeerib tugevalt mTORC1 igas vanuses. See pikendab eluiga, olenemata sellest, kas see algas hilises või varases eas [108, 155, 181], isegi kui seda kasutatakse ajutiselt [109]. Seega, kuigi CR on varases eas kasulikum, võib rapamütsiin olla näidustatud hilisemas elus. Lisaks võivad rapamütsiini ja CR kasulikud mõjud olla aditiivsed, kuna need avalduvad kattuvate, kuid erinevate mehhanismide kaudu [182- 186]. Vahelduva rapamütsiini ja CR-i (24-48 tundi pärast) võib võimaliku hüperglükeemia vältimiseks kombineerida. Füüsiline treening võib olla kõige kasulikum, alustades kohe pärast rapamütsiini kasutamist, et kasutada ära rapamütsiini poolt põhjustatud lipolüüsi lihaste kütusena. Krooniline rapamütsiinravi iseenesest ei kahjusta lihaste vastupidavust [187] ja isegi hoiab ära lihaste kadumise [188- 190].

Kas vananemise ennetamise alustamiseks on vaja uusi või ohutumaid rapalooge?

Hoolimata mõne hiiremudeli metaboolsetest kõrvalmõjudest, elavad rapamütsiiniga ravitud hiired kauem ja on tervemad. Inimesed võivad soovida elada kauem ja tervemalt, olenemata sellest, kas vahendeid peetakse ohtlikuks. Mõned põhiteadlased usuvad, et rapamütsiini ei saa selle metaboolsete mõjude tõttu rutiinselt kasutada inimeste vananemise raviks, ja nõuavad ohutumate analoogide väljatöötamist. Esiteks on rapamütsiin ja everoliimus FDA poolt heaks kiidetud ravimid, mis on inimestele ohutud. Alates 1999. aastast on rapamütsiini kasutanud miljonid patsiendid ilma ootamatute probleemideta. Võib arvata, et rapamütsiin/everoliimus on piisavalt ohutu väga haigetele, mitte tervetele inimestele.

Esiteks ei ilmnenud tervetel eakatel inimestel, keda raviti krooniliselt rapamütsiini või teiste mTOR-i inhibiitoritega, mingeid kõrvaltoimeid (nt hüperglükeemiat) [8, 9, 86]. Loogiliselt võib eeldada ohtlikumaid kõrvalmõjusid vähi- ja siirdamispatsientidel, kes on sageli raskesti eelravitud ja lõplikult haiged kui tervetel inimestel. Teiseks, eakate seas pole tõeliselt terveid inimesi; muidu oleksid nad "surematud", arvestades, et kõik inimesed surevad vanusega seotud haigustesse, mitte terve vananemise tõttu. Ja mida varem neid vananemisvastaste ravimitega ravitaks, seda kauem nad suhteliselt terved püsiksid.

Sellegipoolest on loomulikult oluline uute rapaloogide väljatöötamine, kuid mitte sellepärast, et praegused rapaloogid pole ohutud. See on oluline, kuna sellised uuringud aitavad meil mTOR-i ja vananemise kohta rohkem teada saada ning võivad viia ainete avastamiseni, mis on võimelised inhibeerima mTORC1 rapamütsiini suhtes mittetundlikke funktsioone. Need tulevased ravimid võivad potentsiaalselt täiendada praeguseid rapalooge, et pikendada eluiga. Samuti töötatakse välja rapamütsiini mitterapalogilised analoogid [191]. Praeguste rapaloogide piirang ei seisne mitte selles, et need on ohtlikud, vaid selles, et nende eluiga on piiratud. Eesmärk peaks olema uute ravimite väljatöötamine, mis pikendavad eluiga veelgi.

Rapamütsiin on looduslik seenevastane antibiootikum, mida toodavad Idasaare mullabakterid. Rapamütsiini patent on aegunud ja farmakoloogilised ettevõtted on välja töötanud teisi rapalooge, nagu everoliimus. (Ma kasutan terminit rapalogs, et hõlmata nii rapamütsiini, everoliimust kui ka muid analooge). Ekvipotentsetes annustes avaldavad rapamütsiin ja everoliimus peaaegu identseid terapeutilisi ja kõrvaltoimeid; kuigi everoliimus on rapamütsiiniga võrreldes nõrgem ja selle poolestusaeg organismis lühem.

Kõigil praegustel rapaloogidel on samad kõrvaltoimed nagu rapamütsiinil ja everoliimusel. Nende tegelikud kõrvalmõjud on mTORC{0}}sõltuvad. mTORC1 inhibeerimine vähendab rakkude proliferatsiooni ja funktsiooni, mis väljendub vererakkude arvu ja insuliini taseme langusena, eriti kui rapalooge manustatakse krooniliselt suurtes annustes. Võiksime välja töötada nõrgemad rapaloogid, millel ei oleks kõrvaltoimeid, kui neid kasutatakse rapamütsiiniga samas annuses. Aga miks mitte kasutada rapamütsiini väiksemat annust? (Ma räägin mujal sellest, kuidas ohutumad rapaloogid on tõenäoliselt nõrgemad rapaloogid.) Rapamütsiiniga samades annustes hiirtel ei oleks nõrgematel analoogidel kõrvaltoimeid ega ravitoimeid. Järelikult väheneks nende metaboolne toime ja ka nende terapeutiline toime. Kuid sama negatiivse tulemuse võib saavutada lihtsalt rapamütsiini annust vähendades. Hõbekuule oodates peame pikema eluea jaoks kasutama praegu saadaolevaid rapalooge, nagu rapamütsiin ja everoliimus. Kui "ohutumad" rapaloogid on kliiniliselt kättesaadavad, võime ka neid kasutada.

Aeg on nüüd käes, kui just pole liiga hilja

Ülekaalukad tõendid viitavad sellele, et rapamütsiin on universaalne vananemisvastane ravim – see tähendab, et see pikendab kõigi testitud mudelite eluiga pärmseentest imetajateni, pärsib rakkude vananemist ja lükkab edasi vananemisega seotud haiguste teket, mis on vananemise ilmingud [arutleb mina [148, 149, 158, 192]. Kuigi rapamütsiin võib mõningaid vananemise ilminguid tagasi pöörata [181, 193], on see vananemise aeglustamine tõhusam kui selle tagasipööramine. Seetõttu on rapamütsiin kõige tõhusam, kui seda manustatakse vanusega seotud haiguste haiguse-eelses või isegi haiguseelses staadiumis [150]. Näiteks Carosi et al. väitis, et mTOR inhibiitorid võivad olla kasulikud Alzheimeri tõve korral, kuid ainult kõige varasemates staadiumides [194, 195]. Lisaks on rapamütsiin ja everoliimus vähktõve ennetamisel tõhusamad kui selle ravimisel. Need võivad olla kasulikud ka osteoporoosi raviks, kuigi mitte luumurdu korral pärast osteoporoosi. Rapaloogid võivad aeglustada ateroskleroosi, hoides seeläbi ära müokardiinfarkti, kuid tõenäoliselt ei aita need infarkti tagasi pöörata. Teisisõnu pikendavad vananemisvastased ravimid tervist (joonis 3) ja on kõige tõhusamad enne, kui ilmsed haigused põhjustavad organkahjustusi ja funktsioonide kaotust.

Niisiis, kas on liiga hilja rapamütsiini võtta, kui vananemine jõuab ebatervislikku staadiumisse? Tegelikult pole veel hilja. Isegi kui üks või paar vanusega seotud haigust muudavad vananemise ebatervislikuks, on teised võimalikud haigused endiselt haiguseelses staadiumis ja vananemisvastased ravimid võivad nende arengut edasi lükata. Ja need võivad aeglustada olemasolevate ilmsete haiguste edasist progresseerumist.

Lisaks rapamütsiinile/everoliimusele vananemisvastane valem metformiin, aspiriin, AKE inhibiitorid, angiotensiini retseptori blokaatorid ja PDE5 inhibiitorid, millest igaüks võib ennetada või ravida rohkem kui üht vanusega seotud haigust [159]. Pange tähele, et mainin ainult kliiniliselt heakskiidetud ravimeid, kuna neid saab nüüd kasutada. Võib-olla saame hiljem kaaluda eluea edasist pikendamist pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] ja MEK inhibiitorite [200, 201], liitiumi väikeste annuste kasutamisega. [201, 202], aga ka järgmise põlvkonna rapaloogid.

Praegu puudub üksmeel vananemisvastase toime lühiajaliste markerite osas. Seetõttu peaksid rapamütsiini uuringud keskenduma pigem selle võimalikele kõrvalmõjudele kui vananemisvastasele toimele. Peame olema kindlad, et ravi on ohutu. Tulevikus tuleks ravi läbi viia elukestva I/II faasi uuringuna, suurendades rapamütsiini/everoliimuse annust kuni kõrvaltoimete ilmnemiseni üksikul patsiendil. Kohandatud optimaalne annus (vt joonis 2) tuleb määrata iga patsiendi jaoks individuaalselt ja see võib olla väga erinev.

Joonis 3. Standardse ja vananemisvastase ravimi mõju tervisele ja elueale. (A) Seos tervise ja eluea vahel. Vananemine on kõigi vanusega seotud haiguste, eelhaiguste ja eelhaiguste summa. Enne kui ilmselged vanusega seotud haigused ilmsiks tulevad, saabub näiliselt terve vananemise periood (nn terve vananemine). Alates täiskasvanueast arenevad eelhaigused eelhaiguste ja seejärel ilmsete haiguste suunas. Kui seda ei ravita tänapäevase standardse meditsiinipraktikaga, on haiguse staadium suhteliselt lühike. Alates (A) kuni (B) Tavalist meditsiinilist ravi alustatakse tavaliselt ilmsete haiguste diagnoosimisel. Tavameditsiin pikendab eluiga peamiselt haigustest põhjustatud surma ärahoidmisega, pikendades seega "ebatervislikku" elufaasi, eriti haiguste lõppstaadiume, mida iseloomustavad elundikahjustused, rike ja funktsioonide kadu. Tavaline ravim pikendab eluiga. Alates (B) kuni (C) Vananemisvastane meditsiin on kõige tõhusam eelhaiguste staadiumis ja haiguste algstaadiumis, mida iseloomustavad suurenenud funktsioonid enne tüsistuste ja elundikahjustuste tekkimist. Surmavate haiguste lõppstaadiumis ei pruugi vananemisvastane ravi olla kasulik. Seega pikendab vananemisvastane ravim nii tervist kui ka eluiga. Vananemisvastane ravim ja tavameditsiin on lisaaineks, kui vananemine muutub ebatervislikuks. Skeem on lihtsustatud, kuna tegelikkuses saavad vanusega seotud haigused alguse erinevas vanuses (presbüoopia vs sarkopeenia), progresseeruvad erineva tempoga (ateroskleroos vs vähk) ja enamik neist ei ole surmavad ning mõnda neist ravitakse hästi (katarakt). Seetõttu on tervisevahemik abstraktsioon.

Annuseid ja sagedust peavad piirama kõrvaltoimed: stomatiit/mukosiit, aneemia, trombopeenia, leukopeenia, tursed ja kopsupõletik. Ohutuse tagamiseks tuleks metformiiniga vältida või leevendada isegi kerget hüperglükeemiat. Ravi on ette nähtud eluaegseks, kui seda ei katkestata kõrvaltoimete tõttu.

Eneseravimist (isegi arstide endi poolt) tuleks vältida ja seda tuleks tungivalt vältida. Selle asemel vajame vananemisvastaseid kliinikuid, mis rakendavad kogu vananemisvastase retsepti, sealhulgas täiendavat madala süsivesikute sisaldusega dieeti ja elustiili muutusi. Rapamütsiini taset veres tuleb mõõta, kuna rapamütsiini kontsentratsioon veres on sama annust võtvatel inimestel väga erinev. Rapamütsiini annuseid tuleks kohandada: personaalne annustamine ja ajakava. Potentsiaalsetest patsientidest, kes kahjuks juba ise ravivad rapamütsiini, ei ole puudust, kuid nende ravimiseks napib meedikuid. Õnneks toimib USA-s juba prototüüpkliinik, mis näitab, et see on regulatiivsest seisukohast teostatav (vt Alan Greeni praktika, Little Neck, NY). Me ei saa oodata teistelt tulemusi, kui tahame ise kauem ja tervemalt elada. Nüüd on aeg.

Vastutusest loobumine

See artikkel on adresseeritud kliinilistele teadlastele ja arstidele. See on mõeldud ainult informatiivsel ja hariduslikul eesmärgil. Sellest teemast huvitatud arstid võivad autorile e-kirja saata aadressil

Blagosklonny@rapalogs.com

HUVIDE KONFLIKTID

Autor ei deklareeri huvide konflikti.