Kvertsetiini mõju kõhunäärmevähile: ülevaade selle terapeutilistest mõjudest

Lisateabe saamiseks võtke ühendust e-postigatina.xiang@wecistanche.com
Pankrease vähk(PC) on surmav pahaloomuline vähk ja selle suremus on kogu maailmas kasvanud. Selle vähi diagnoosimine on keeruline, kuna sellel ei esine sageli sümptomeid ja enamikul patsientidest esineb ravimatu kasvaja, mille elulemus pärast diagnoosimist on 5-aastat. Raviga seoses on tõstatatud ka palju muret, kuna enamik kasvajaid leitakse kaugelearenenud staadiumis. Praegu on PC kontrollimiseks kasutatud vähivastaste ühendite rikkaid toite. Selliste bioaktiivsete molekulide hulgas on flavonoidühendid näidanud suurepäraseid vähivastaseid võimeid, nagukvertsetiin, mida on kasutatud PC-ravi täiendava või alternatiivse ravimina inhibeerivate või stimuleerivate bioloogiliste mehhanismide abil, sealhulgas autofagia, apoptoos, rakkude kasvu vähendamine või inhibeerimine, EMT, oksüdatiivne stress ja tundlikkuse suurendamine kemoteraapia ainete suhtes. Teadvus, et sellel looduslikul tootel on kasulik mõju vähiravile, on suurendanud teadlaste huvi ulatuslikumate uuringute vastu, et kasutada taimseid ravimeid vähivastastel eesmärkidel. Lisaks on vähivastaste ravimite kallite kulude ja suure kõrvaltoimete tõttu üritatud kasutada kvertsetiini, aga ka muidflavonoididPC ennetamiseks ja raviks. Seotud uuringute põhjal on leitud, etkvertsetiinühendil on märkimisväärne mõju vähirakuliinidele ja loommudelitele. Seetõttu saab seda kasutada täiendava ravimina mitmesuguste vähivormide raviks, eritikõhunäärmevähk. Selle ülevaate eesmärk on arutada ravitoimeidkvertsetiinsihtides molekulaarset signaalirada ja tuvastades kasvu, rakkude proliferatsiooni, antioksüdatiivse stressi, EMT, apoptootiliste ja autofaagiliste tunnuste esilekutsumise.

1. Sissejuhatus

Pankrease vähk(PC) on üha sagedamini esinev seedetrakti vähk (GIT), mille ellujäämise määr on 5 aastat pärast diagnoosimist alla 5 protsendi ja umbes 50 protsenti kõigist patsientidest sureb 6 kuu jooksul pärast diagnoosimist. Ameerika Ühendriikides tehtud hinnangute kohaselt saab arvutist järgmise kahekümne kuni kolmekümne aasta jooksul teine ​​​​kõige levinum vähktõve põhjustatud surma põhjus. Siiski on lokaliseeritud ja arvestatavate kasvajatega patsientide prognoos endiselt halb – pärast operatsiooni on elulemus vaid 20 protsenti [1]. Lisaks on GLOBOCAN 2018 hinnangute kohaselt PC, mis põhjustab ligikaudu 459,000 uut juhtumit ja 432,{10}} surmajuhtumit, ülemaailmse vähisurmade hulgas seitsmendal kohal [2]. Euroopas eeldatakse, et PC ületab kiiresti rinnavähi kui kolorektaal- ja kopsuvähi järel kolmas vähisurma põhjus [3].

PC-d iseloomustatakse kui eksokriinse pankrease kasvajat ja duktaalset adenokartsinoomi; ent väike osa patsientidest esindab ka neuroendokriinseid kasvajaid. Tõepoolest, pankrease intraepiteliaalne neoplaasia või prekursorkahjustused on operatiivsed tegurid geneetiliste nihkete omandamisel, mis käivitavad märgatava pankrease duktaalse adenokartsinoomi (PDA) [4]. Kahjuks ei alga PC sümptomid vähi kaugelearenenud staadiumis ja on tavaliselt ebamäärased, sealhulgas iiveldus, oksendamine, tugev kõhuvalu ja kaalulangus. Lisaks näitasid varasemad uuringud, et 2. tüüpi diabeet, perekonna ajalugu, rasvumine ja tubaka tarbimine on peamised PC riskitegurid [1–5]. Seetõttu on uuringud suunatud arvutite ennetamisele. Paljud hiljutised uuringud on uurinud fütokemikaalide vähivastaseid omadusi ja on näidanud, et polüfenoolid,flavonoidid, ja flavoone saab kasutada mitmesuguste vähivormide vastu [6]. Flavonoidid on taimede sekundaarsed metaboliidid, millel on farmakoloogiline toime (tabel 1). Seetõttu on puuviljad või köögiviljad, nagu kakao ja kohv, väärtuslikud allikadflavonoidid[7, 8]. Keemilise struktuuri, oksüdatsiooniastme ja siduva ahela küllastumatuse alusel liigitatakse flavonoidid kuue põhiklassi: isoflavonoidid, flavonoidid, flavanoolid, flavanoonid, flavonoolid ja antotsüanidiinid [9].kvertsetiinja kaempferool on ühed kõige sagedamini leitud flavonoolid [10]. IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) nimetab kvertsetiini (C15H10O7) järgmiselt: 3,3,4,5,7- pentahüdroksüflavon ja 2-(3,4-dihüdroksüfenüül) -3,5,7-trihüdroksükromeen-4-üks [11]. See on dokumenteeritudkvertsetiinpakub seenevastast, antioksüdantset, tsütotoksilist, hepatoprotektiivset ja vähivastast toimet [12]. Täpsemalt võivad nii kvertsetiin kui ka selle derivaadid ennetada vähiga seotud haigusi, reguleerides raku signaaliülekande radu. Siiski on kvertsetiini põletikuvastased ja antioksüdantsed omadused peamised tegurid selle toimimisel rakutsükli inhibiitorina ning kvertsetiini apoptoosi esilekutsuval toimel on võtmeroll vähivastases võitluses [13, 14]. Tähelepanuväärne on see, et kvertsetiin on üldine fütokemikaal inimeste tavapärases toitumisprogrammis kogu maailmas, kuna seda võib laialdaselt leida igapäevastes toitudes, nagu tee, kohv, erinevad köögiviljad, pähklid ja puuviljad [15]. Kvertsetiin ja selle derivaadid avaldavad vähirakkude tsükli progresseerumist bioloogiliselt pärssivat toimet; seetõttu peetakse kvertsetiini metaboolseid teid taimede adaptiivse reaktsiooni oluliseks teguriks. Mitmed hiljutised uuringud on keskendunud puu- ja köögiviljade kvertsetiini sisaldusele selle raviotstarbel [16–19]. Lisaks, nagu mainisid Harwood et al. [20], kaubanduslikult kättesaadavkvertsetiinvõib tarbida suukaudselt annuses 1 g päevas, mis imendub kuni 60 protsenti ja piisavalt ohutu. Selles mõttes on selle ülevaate eesmärk arutada kvertsetiini vähivastaseid omadusi PC vastu, võttes arvesse selle madalat hinda võrreldes sünteetiliste ravimitega. Lisaks võetakse kokku ka kvertsetiini omaduste ja nende molekulaarsete mehhanismide viimased suundumused vähiravis. Seetõttu on erinevad uuringud analüüsinud tõenäolisi mehhanisme, mille kaudu kvertsetiin avaldab oma kasvajavastast toimet.kõhunäärmevähkrakud. Kuna meie otsingute põhjal pole sellel teemal ühtegi ülevaateartiklit, püüdsime arutada kvertsetiini terapeutilist toimetkõhunäärmevähkrakke esimest korda.

2. Pankrease vähk(PC)

Praegu on PC keskmise {{0}-aastase elulemuse määraga hinnanguliselt 2030. aastaks Ameerika Ühendriikides vähiga seotud surmajuhtumite teine ​​põhjus [21–23]. PC-sse haigestumise võimalus on mõlemal soost ligikaudu 1,5 protsenti [23], hoolimata sellest, et see esineb peamiselt eakatel, 70–80-aastastel, enamasti lokaliseerimata ja ravimatutel vormidel [21, 24]. PC jääb sageli tuvastamatuks, kuni see muutub metastaatiliseks kasvajaks [25]. Kuigi PC etioloogiat ei ole täielikult mõistetud, on teada, et riski suurendavad mitmed geneetilised ja keskkonnariskitegurid, sealhulgas suitsetamine, rasvumine, loomsete rasvade rikas toit, tsüstiline fibroos ja geneetiline eelsoodumus [26]. Vastavalt Huang jt. [27], on kõrgeim PC esinemissagedus ja suremus riikides, kus on väga kõrge inimarengu indeks või vanuse järgi standardiseeritud määrad (ASR) või riikides, kus on kõrgem alkoholi joomise, suitsetamise, hüpertensiooni, füüsilise tegevusetuse, rasvumise ja kõrge levimus. kolesterooli. Kõrgeim PC esinemissagedus oli Lääne-Euroopas (ASR, 8,3), Põhja-Ameerikas (ASR, 7,6) ning Kesk- ja Ida-Euroopas (ASR, 7,5). PC-sse haigestumise esinemissagedus on meeste ja naiste suhe 1,4: 1,0. Üksikasjalikum teave PC esinemissageduse ja suremuse kohta piirkonna ja soo alusel on esitatud põhiviites [27].

Varasem diagnoos oleks selle pahaloomulise kasvaja edukaks raviks väga kasulik, hoolimata sümptomite vähesest esinemisest üksikisikute seas. Seoses raviga on kirurgia, keemiaravi ja kiiritusravi kõige levinumad PC-ravi terapeutilised strateegiad. Tegelikult on tavaline ravikuur adjuvantravile järgnev operatsioon; lõpuks siiski korduvad 70-80 protsenti eemaldatud kasvajatest. Patsiendid, kellel on õigus kirurgilisele resektsioonile, moodustavad vaid peaaegu 10-15 protsenti kõigist kaugelearenenud PC-ga patsientidest. Kuna enamik patsiente diagnoositakse hilisemates staadiumides, jääb keemiaravi PC-ravi ainsaks ravivõimaluseks. 5-Fluorouratsiil (5-FU) ja gemtsitabiin (GMC), eraldi või kombinatsioonis kiiritusraviga, on PC-ravi standardne keemiaravi režiim, kuigi ravivastuse määr on tavaliselt alla 31 protsendi. GMC-l on 5-FU ees mõned eelised, näiteks võime leevendada enamikku haiguse sümptomeid ja tagasihoidlik ellujäämise eelis; kuid see ei suutnud keskmist elulemust oluliselt pikendada üle 6 kuu, nagu teised kemoterapeutilised ravimid [28, 29]. Seetõttu on praeguste standardteraapiate piiratud edu tõttu kiiresti vaja otsida uusi ja tõhusaid ravistrateegiaid ja -aineid.

3. Looduslikult esinevad fütokemikaalid vähivastaseks otstarbeks

Erinevad vaatlus- ja perspektiivuuringud on näidanud kaudset seost puu- ja köögiviljade tarbimise ja mõnede vähivormide vahel ning looduslike ühendite suurt potentsiaali muuta loomulikku kantserogeneesi [30–32]. Taimi, millel on isoleeritud, iseloomustatud ja identifitseeritud fütokemikaalidena mõned bioaktiivsed mittetoitainete ühendid, on üha enam uuritud nende võimet ravida erinevaid haigusi, eriti vähki [33–41]. Näib, et looduslikud tooted pakuvad endiselt parimaid võimalusi inimeste haiguste ravis tõhusate uudsete komponentide leidmiseks [42]. Lisaks parandab selliste teaduslike tehnoloogiate areng nagu genoomi kaevandamine, geenitehnoloogia ja nanoosakeste kasutamine kandjatena [43] uute ravimite avastamist vähiravis [44]. Sõna "fütokemikaal" viitab taimsetele (kreeka keeles füto) kemikaalidele. Paljud neist fütokemikaalidest võivad reguleerida laia valikut raku signaaliülekande radu, mis on seotud oksüdatiivse stressi, kasvu, proliferatsiooni, diferentseerumise ja surmaga [37, 45–48]. Näiteks avaldavad nad antioksüdantseid omadusi, mõjutades Nrf2-Keap1 rada, mille aktiveerimisel liigub Nrf2 ümber tuuma, seondub ARE-ga (antioksüdantide vastuse elemendid) või EpRE-dega (elektrofiilse vastuse elemendid) ja suurendab ATP ekspressiooni. sõltuvad ravimite väljavoolupumbad, detoksikatsiooniensüümid ja endogeensed antioksüdandid [49]. Need sündmused viivad lõpuks rakkude kaitseni ROS-i (reaktiivsete hapnikuliikide) eest [50, 51]. Fütokemikaalid võivad samuti pärssida kasvaja progresseerumist ja indutseerida apoptoosi preneoplastilistes või neoplastilistes rakkudes, mõjutades rakutsüklit, JAK-STAT, NF-KB ja tsütokroom C signaaliülekande radu [52, 53]. Üks fütokemikaalidest on gartsinool, polüisoprenüülitud bensofenoon, mis võib pärssida STAT-3 rada, pärssides ülesvoolu kinaase (c-Src, JAK1 ja JAK2) HNSCC rakkudes. Gartsinool pärsib ka NF-κB aktivatsiooni, pärssides TGF-i ja inhibeerib IKB kinaasi (IKK) aktivatsiooni HNSCC rakkudes [54]. Lisaks on Li et al. näitas, et gartsinool takistab inimese HNSCC ksenotransplantaadi kasvajate kasvu isastel tüümuseta nu/nu hiirtel [54]. Võib järeldada, et gartsinoolil on pea ja kaela kartsinoomi korral potentsiaalne kasvajavastane toime mitmete põletikueelsete kaskaadide pärssimise kaudu. Aktivaatorvalk 1 (AP-1) kui võtmetähtsusega transkriptsioonifaktor mitmete rakuliste protsesside kontrollimisel on seotud põletikuliste häirete ja vähiga. Mitmed looduslikud ühendid, nagu kempferiid, resveratrool, apigeniin, isorhamnetiin, tsitrifolinosiid A, viskoliin, kurkumiin jakvertsetiinvõib moduleerida AP{0}}seotud signaaliradu vähi ennetamiseks ja sekkumiseks [55].

Paljude vähivastase potentsiaaliga bioloogiliselt aktiivsete fütokemikaalide hulgas on need keemiliselt jagatud fenoolideks, karotenoidideks, fütosteroolideks, väävelorgaanilisteks ühenditeks ja lämmastikku sisaldavateks ühenditeks [56, 57]. Fenoolid on struktuurselt iseloomustatud ühe (fenoolhapped) või mitme (polüfenoolid) aromaatse tsükliga, millel on üks või mitu hüdroksüülrühma (OH) [58]. Fenoolsed ühendid võib jagada flavonoidideks ja mitteflavonoidideks [59]. Flavonoidid, sealhulgas glükosiidid, aglükoon ja metüülitud derivaadid, moodustavad poole fenoolsetest ühenditest [60]; flavonoidid on jaotatud flavoonideks, flavanoonideks, flavanonoolideks, flavanoolideks, flavonoolideks, isoflavoonideks, kalkoonideks ja antotsüanidiinideks [61, 62]. Mitteflavonoididel on ka mitu alarühma, mille hulka kuuluvad stilbeenid, fenoolhapped, lignaanid, kumariinid ja tanniinid [63] (joonis 1).

4. Flavonoidid ja vähivastane toime: põhirõhk kvertsetiinil

Polüfenoolsete flavonoidühendite klassi ja flavonoolide alamklassi kuuluv kvertsetiin on igapäevastes toitudes kõikjal, sealhulgas erinevates taimedes, köögiviljades, pähklites, seemnetes, puuviljades, tees ja punases veinis [64, 65]. Siiski uuritakse puuvilju ja taimi kui paljulubavaid kvertsetiini allikaid [17, 66–68]. Querce tina sisaldab flavonoididele iseloomulikku struktuuri (karkass C6-C3-C6), milles kaks benseenitsüklit on seotud 3-süsiniku heterotsüklilise pürooniga [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Kvertsetiinil on selles struktuuris kaks antioksüdantset farmakofoori, mis võimaldavad tal toimida vabade radikaalide püüdjana ja liituda üleminekumetalliioonidega [69]. Katehhooli ja OH-rühma ideaalne paigutus C3 juures, asend kvertsetiini struktuuris, suurendab ka selle vabade radikaalide püüdmisvõimet [69, 71]. Selle erinevate OH-rühmade asendamine annab kvertsetiinile erinevad biokeemilised ja farmakoloogilised funktsioonid [72]. Arvatakse, et kvertsetiini keskmine päevane tarbimine võib olla umbes 25 mg [20]. Kvertsetiini biosaadavus sõltub selle metaboolsest vormist toidus [73]. Kvertsetiini võib leida vaba või aglükooni oleku ja konjugeeritud vormidena, milles see interakteerub mitmete molekulidega, sealhulgas lipiidide, süsivesikute, alkoholide ja sulfaatrühmadega, moodustades selle derivaate, sealhulgas prenüülitud kvertsetiin, kvertsetiin eetrid, kvertsetiinglükosiid ja sulfaat [kvertsetiin 72]. Taimedes on kvertsetiini vorm kvertsetiini glükoosiküljed (kvertsetiin-glükoosi konjugaadid). Kvertsetiinglükosiidid läbivad hüdrolüüsi, moodustades pärast enterotsüütide apikaalses membraanis imendumist kvertsetiin-aglükooni. Seejärel metaboliseerivad enterotsüütilised transferaasid kvertsetiin-aglükooni glükuroniseeritud, sulfonüülitud ja metüülitud vormideks [73]. Maksa transpordil läbivad need kvertsetiini metaboliidid muud konjugatsiooniprotsessid, mille käigus tekivad Que-3- glükuroniidid ja kvertsetiin-3′-sulfaadid [73–75]. Kvertsetiini maksimaalne plasmakontsentratsioon varieerub vahemikus 3,5 kuni 5,0 μM pärast glükosiidide kujul imendumist. Kuid selle maksimaalne plasmakontsentratsioon on konjugeerimata kujul imendumisel alla 0, 33 μM, mis näitab vähem tõhusat imendumist [76].

Kvertsetiinil on inimeste tervisele palju kasu, sealhulgas vähivastane, antioksüdant, diabeedivastane, haavandivastane, põletikuvastane, viirusevastane, allergiavastane, hüpertensiooni- ja infektsioonivastane, kardioprotektiivne, gastroprotektiivne ja immuunmoduleeriv toime [69, 77]. Kuna kvertsetiin avaldab spetsiifilist mõju kasvajarakkudele, ilma et see mõjutaks normaalseid ja mittetransformeerunud rakke, on kvertsetiin paelunud paljusid teadlasi uurima selle potentsiaali adjuvandina oksüdatiivse stressi, proliferatsiooni ja metastaaside pärssimisel [78]. Mitmed uuringud näitasid kvertsetiini pärssivat toimet kõhunäärme-, kolorektaalsele, eesnäärme-, kopsu-, munasarja-, nina-neelu-, rinna- ja neeruvähile [79–85]. Mitmed hiljutised kliinilised uuringud on uurinud kvertsetiini mõju PC-le. Sellega seoses on Liu et al. [86] on uurinud kvertsetiini vähivastast toimet ja mehhaanilist toimet GMC-resistentsetes vähirakkudes. Selles uuringus uuriti rakuliine BxPC-3, PANC-1 ning HepG2 ja Huh-7. Proliferatsioonitestid näitasid, et kvertsetiinil oli tsütotoksiline toime GMC-resistentsetele rakuliinidele, sealhulgas HepG2 ja PANC-1, ning voolutsütomeetriline analüüs näitas nendele rakuliinidele märkimisväärset proapoptootilist toimet. GMC-ravi koos kvertsetiiniga suurendas vähivastast toimet võrreldes ainult GMC-ga ja kvertsetiin põhjustas S-faasi seiskumise resistentsetes rakuliinides. Hoca jt. [5] uuris kvertsetiini ja resveratrooli mõju CD133 pluss ja CD133− epiteeli-mesenhümaalsele üleminekule (EMT).kõhunäärmevähkrakud. CD133 pluss rakud saadi PANC-1 rakkudest MiniMACS-süsteemiga. CD133 pluss ja CD133- PANC-1 rakke töödeldi erineva kontsentratsiooniga resveratrooli ja kvertsetiiniga. Resveratrooli ja kvertsetiini vähivastaste ja metastaatiliste omaduste hindamiseks kasutati immunotsütokeemilisi teste, milles kasutati selliseid antikehi nagu TNF-, ACTA-2, N-kadheriin, IL-1 ja vimentiin. Tulemused näitasid, et CD133 pluss rakkude immunovärvimise intensiivsus oli tugevam kui CD{10}} rakkudel. ACTA-2, N-kadheriini ja IL-1 immunoreaktiivsus vähenes oluliselt, samas kui vimentiini ja TNF-i immunoreaktiivsus suurenes kvertsetiiniga töödeldud CD133 pluss rakkudes. Lisaks oli kvertsetiin metastaaside pärssimisel efektiivsem kui resveratrool. Guo et al. [87] on uurinud kvertsetiini terapeutilist potentsiaali PDA sonic hedgehog (SHH) signaalide suunamisel. Kvertsetiini mõju apoptoosile, migratsioonile ja invasioonilekõhunäärmevähkrakke (PCC) hinnati PDA ksenotransplantaadi hiiremudelites. Tulemuste kohaselt inhibeeris kvertsetiin PCC proliferatsiooni, vähendades c-Myc ekspressiooni, ja pärssis EMT-d, vähendades TGF- 1 taset, mis pärssis PCC migratsiooni ja invasiooni. Kvertsetiinravi vähendas SHH aktiivsuse vähendamise kaudu PDA kasvu ja metastaase karvutute hiirte mudelites. Lisaks aktiveeris SHH TGF- 1/Smad2/3 signaaliülekannet ja stimuleeris EMT-d, indutseerides Snail1 ja Zeb2 ekspressiooni, mis kutsus esile kvertsetiini poolt vahendatud PCC migratsiooni ja invasiooni pärssimise osalise pöördumise.

4.1. Molekulaarsed mehhanismid, mille aluseks on kvertsetiini vahendatud toime vähi korral

4.1.1. Mõju autofagiale ja apoptoosi esilekutsumisele. Vastavalt Pang jt. [88], kvertsetiin võib mõjutada CD36 ja vähendada PC suremust, hõlbustades rasvhapete omastamist, parandades rakkude adhesiooni, stimuleerides immuunvastust ja reguleerides trombospondiini -1. Lisaks näitasid varasemad suundumused, et kvertsetiinil on pro-apoptootiline toime Bcl-2 valgu supresseerimisel ja p53 geeni ülesreguleerimisel; kuid Bcl-2 transkriptsiooni pärssimine võib takistada kasvajate arengut [12]. Illustreerivas uuringus on Serri et al. [89] on uurinud kvertsetiini sisaldavate biolagunevate nanoosakeste (NP-de) GMC mõju PC rakuliinidele. Valmistatud hüaluroonhappega (HA) kaunistatud ning kvertsetiini ja GMC-ga koormatud NP-d näitasid arenenud tsütotoksilisust PANC-1 ja Mia-PaCa-2 rakuliinidel, võrreldes palja ravimiga ja HA-ga kaunistamata NPS-iga. pind. Tulemused näitasid, et HA-d paljastav NPS võib tugevdada Que põletikuvastast aktiivsust, mis viis interleukiini (IL) ekspressioonitaseme vähenemiseni rakuliinides ja esialgselt suurenenud lipopolüsahhariididega (LPS). Teises uuringus Lan jt. [90] näitas, et kvertsetiin kiirendab rakusurma ja inimese PC-rakkude kemosensitiivsust. Tulemused näitasid, et arenenud glükatsiooni lõpp-produktide (RAGE) retseptori vaigistamine RAGE-spetsiifilise siRNA poolt intensiivistas autofagiat ja apoptoosi läbi PI3K/AKT/mTOR telje pärssimise MIA Paca{19}} ja GMC-resistentsetes rakkudes (MIA Paca). -2 GMCR-rakud). Veelgi enam, kvertsetiin vähendas RAGE ekspressiooni ja soodustas apoptoosi, autofagiat ja kemosensitiivsust GMC suhtes MIA Paca-2 GMCR rakkudes, mis viitab sellele, et kvertsetiini lisamisega GMC-ga ravimisel on saavutatud veelgi tsütotoksilisust. Yu et al. [91] näitas, et kvertsetiin käivitas PATU-8988 ja PANC-1 rakkude inhibeeriva toime ning vähendas maatriksi metalloproteinaasi (MMP) vabanemist. Selles uuringus kasutasid nad STAT-3 ja IL-6 aktiveerimist, et uurida kvertsetiinravi mõju raku pahaloomulisele kasvajale. MMP sekretsioon ja epiteeli-mesenhümaalne üleminek (EMT) stimuleerisid STAT-3 signaalirada, samas kui kvertsetiin pööras ümber IL-6-indutseeritud EMT ja invasiooni. Peamiste järeldustena näitas see uuring, et kvertsetiin on tõhus vahend PC-ravis, kuna see blokeerib STAT-3 signaaliraja, mis viib EMT ja metastaaside pärssimiseni. Lisaks on Nwaeburu jt. [92] on uurinud kvertsetiini mõju miRNA ekspressioonile PC-rakkudes ja jõudnud järeldusele, et ravi kvertsetiiniga indutseeris miR- 200b-3p ekspressiooni AsPC1 rakuliinides, millel on ebaregulaarses rakuliinis ülioluline roll. PDA rakkude jagunemine sälku signaalimise reguleerimise teel (joonis 2).

4.1.2. Mõju proliferatsioonile ja rakkude kasvule. PC-rakkude proliferatsiooni pärssimine võib tähendada kvertsetiini vähivastase toime selget mehhanismi (tabel 2). Sel viisil on Pham et al. [93] uuris kvertsetiini mõju düsreguleeritud epigeneetilistele lugejatele, sealhulgas bromodomeeni ja ekstraterminaalse domeeni (BET) valkudele, PC in vitro ja ksenotransplantaadi mudelitele. Tulemuste kohaselt vähenes pärast ravi BET inhibiitorite ja kvertsetiiniga vähirakkude proliferatsioon ja sfääri moodustamise võime ning stimuleeriti apoptoosi. Lisaks vähendas kvertsetiin tuumavalku hnRNPA1, mis kontrollib mRNA translatsiooni ja antiapoptootiliste valkude eksporti in vivo, ning suurendas BET inhibiitori toimet rakkude proliferatsiooni ja kasvaja kasvu pärssimisel. Teises uuringus on Nwaeburu jt. [94] uuris kvertsetiini mõju PC-rakkude proliferatsioonile, aktiveerides Let-7c sihtgeenina Notch-inhibiitori Numbl. PDA-rakkude in vivo ksenotransplantatsioon ja pärast let{10}}c intravenoosset süstimist kutsus esile kasvaja massi märkimisväärse vähenemise viljastatud tibu munamudelis. Immunohistokeemiline analüüs näitas, et -7c reguleeris Numbl-i ja reserveeritud Notch- ja progresseerumismarkereid. Leiud näitavad, et Que-indutseeritud let{13}}c vähendab vähirakkude jagunemist ja kasvaja kasvu.

4.1.3. Mõju oksüdatiivse stressi korral. Redoks-homöostaas on raku funktsiooni jaoks väga oluline ja ROS-il on raku signaalimises oluline roll. Häire antioksüdantide süsteemis võib aga põhjustada liigset intratsellulaarset ROS-i taset, nagu hüdroksüvabad radikaalid ja H2O2 [95]. ROS-i liigne intratsellulaarne tase põhjustab paljude bioloogiliste makromolekulide, sealhulgas lipiidide, valkude ja geneetilise materjali oksüdatiivseid kahjustusi, põhjustades patoloogilisi seisundeid, nagu vähk, põletik, ateroskleroos, angiogenees ja vananemine [96–100]. Seetõttu on rakkude redoks-homöostaasi säilitamisel aitamine väga väärtuslik, mida saab tagada looduslike toitekomponentide, nagu Que, tarbimine.

Arvukate OH-rühmade ja konjugeeritud π-orbitaalidega, mis võimaldavad tal loovutada vesinikku või elektrone ja seega eemaldada superoksiidi aniooni (•O2−) ja H2O2. Kvertsetiini peetakse silmapaistvaks vabu radikaale püüdvaks antioksüdandiks [101]. Querce tina võib reaktsioonil •O2− tekitada poolkinooni radikaali ja H2O2, alandades samal ajal ka H2O2 taset peroksidaaside juuresolekul ja hoides rakke kaitstuna H2O2 kahjustuste eest [64]. Poolkinoon on üks potentsiaalselt kahjulikest reaktiivsetest oksüdatsiooniproduktidest ja viib Que-ga läbi teise oksüdatsioonireaktsiooni, mis toodab täiendavat kinooni (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ-d peetakse süüdlaseks lipiidide peroksüdatsiooni, aga ka valkude ja DNA kahjustuste eest, millel on suurem afiinsus reageerida lipiidide, valkude ja DNA-ga [64, 102]. Tioolide suhtes suure reaktsioonivõimega QQ võib valgutioole arüülida, kahjustades mitmeid elutähtsaid ensüüme; kuid see tekitab suhteliselt stabiilseid glutatiooni (GSH) oksüdeeritud adukte, sealhulgas 8-glutationüülkvertsetiini (8-GSQ), 6-glutationüülkvertsetiini (6-GSQ) ja 2 '-glutationüül-kvertsetiin (2'-GSQ), kui on olemas redutseeritud GSH [103, 104]; see reaktsioon on pöörduv ja glutationüül-kvertsetiini adukte saab pidevalt lahutada QQ-ks ja GSH-ks [105]. Järelikult moodustab oksüdeeritud kvertsetiin rakkudes kõrge GSH kontsentratsiooni tõttu GSH-ga reageerides GSQ, neutraliseerides QQ toksilisuse. Ometi reageerib oksüdeeritud kvertsetiin valgutioolidega, samas kui rakkudes eksisteerib madalam GSH kontsentratsioon, mis näitab kvertsetiini prooksüdeerivat toimet [105, 106]. Seetõttu määrab GSH kontsentratsioon rakkudes, kas kvertsetiini antioksüdantne toime võib olla ülimuslik selle prooksüdantse toime suhtes. Tõepoolest, kõrge GSH tase piirab kvertsetiini tsütotoksilisust ja võimaldab sellel näidata oma antioksüdantset aktiivsust, kuid mitte prooksüdantset aktiivsust [107]. Lisaks on näidatud, et kvertsetiin indutseerib GSH sünteesi [108, 109]. Lisaks avaldab kvertsetiin ka antioksüdantset toimet, aktiveerides tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktorit 2 (Nrf2) ja selle allavoolu sihtmärke, mis on rakkude redokshemostaasi säilitamiseks üliolulised [110, 111].

4.1.4. Mõju epiteeli-mesenhümaalseks üleminekul (EMT). Füsioloogilisel protsessil, epiteeli-mesenhümaalsel üleminekul (EMT), on imetajate embrüonaalse arengu ning rakkude ja kudede tasakaalu võtmefunktsioon; kuid sellel on oluline roll ka kasvaja tekkes ja kasvaja progresseerumises [112]. EMT ajal läbivad epiteelirakud mõningaid muutusi, sealhulgas raku polaarsuse kaotamine, rakkude vaheliste ühenduste ja kleepuvate ühenduste blokeerimine ning läbitungimis- ja migratsioonivõime saavutamine [113, 114]. EMT-d saab jälgida valgumarkerite, sealhulgas E- ja N-kadheriini, tigu ja vimentiini abil [114, 115]. Lisaks võeti hiljuti kasutusele EMT-ga lähedalt seotud MMP-d EMT-markeritena ja seda soodustava tegurina, pakkudes sobivat tingimust tuumori infiltratsiooniks ja metastaaside tekkeks, lagundades rakuvälist maatriksit (ECM) ja basaalmembraani (BM) kasvaja välispinna läheduses [116 , 117]. Kvertsetiini mõju EMT-le PC-rakkudes on uuritud mõne uuringuga. Ühes uuringus on näidatud, et kvertsetiinravi võib vähendada EMT ja MMP sekretsiooni PATU-8688 PC rakuliinis [91]. Kvertsetiin vähendas N-kadheriini, Slugi, Vimentin Zeb1, Twisti ja Snaili mRNA ja valgu ekspressioonitaset, mis näitab kvertsetiini potentsiaali EMT protsessi tagasi pöörata; see aga suurendas E-kadheriini ekspressiooni [91]. Kvertsetiin inhibeeris ka MMP2 ja MMP7 valgu ekspressiooni [91]. Lisaks on näidatud, et kvertsetiin avaldas STAT-3 signaaliraja pärssimise kaudu pärssivat mõju EMT-le, invasioonile ja metastaasidele PC-rakkudes [91]. Teine uuring näitas, et kvertsetiin represseeris EMT-d, pärssides SHH ja TGF- / Smad signaaliülekande radu, mis on seotud EMT edendamisega Zeb2 ja Snail1 ekspressioonide indutseerimise kaudu [87]. Kvertsetiin vähendas Vim (kodeerib vimentiini) ja Acta2 (kodeerib -SMA) geeniekspressiooni ning Cdh1 (kodeerib E-kadheriini) geeni ekspressiooni PANC-1 ja Patu8988 rakkudes; kvertsetiiniga töötlemisel vähenes I tüüpi kollageeni, N-kadheriini, -SMA ja vimentiini valgu tase; aga E-kadheriini valgu tase rakkudes tõusis [87]. Quer tsetiin vähendas TGF- 1 ja EMT-TF-ide (EMT-indutseerivate transkriptsioonifaktorite) Snail1 ja Zeb2 ekspressiooni [87]. EMT-TF-id (Snail1 ja Zeb2) on TGF- 1/Smad2/3 signaaliraja peamine allavoolu sihtmärk, mis pärsib E kadheriini ekspressiooni [118, 119]. Lisaks pärssis kvertsetiin ka Smad2 ja Smad3 tuuma translokatsiooni ja fosforüülimist [87]. On teatatud, et TGF- 1-ga aktiveerimisel ja heteromeersete komplekside moodustumisel Smad4-ga, Smad2 ja Smad3 translokeeruvad tuuma ja indutseerivad EMT-TF-ide ekspressiooni [120]. Samuti on näidatud, et kvertsetiin võib pärssida EMT-d PC tüvirakkudes, pärssides N-kadheriini ekspressiooni [5]. Kvertsetiin vähendas EMT-s osaleva valgu Twist2 ekspressiooni PC tüvirakkudes [121], mis viitab EMT inhibeerimisele kvertsetiini poolt [122].

4.1.5. Mõju keemiatundlikkusele. Parema efektiivsuse tõttu kombinatsioonis teiste toiduainetega on kvertsetiini uuritud kui paljutõotavat abiainet, mis suurendab paljude kemoterapeutikumide efektiivsust [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu ja Yen [90] näitasid, et kvertsetiin võib vähendada rakkude elujõulisust, soodustada autofagiat ja suurendada apoptoosi, pärssides arenenud glükatsiooni lõppproduktide (RAGE) retseptoreid GMC-resistentsetes PC-rakkudes, millel on suurem mõju. koos GMC-ga. Tulemused näitasid, et RAGE vaigistamine soodustas GMC-indutseeritud tsütotoksilisust MIA Paca-2 ja MIA Paca-2 GEMR rakkudes PI3K/AKT/mTOR telje kaudu [90]. RAGE vaigistamisel vähendas kvertsetiin RAGE ekspressiooni, mis viis rakutsükli seiskumiseni, apoptoosi, autofagiani ja soodustas GEM-i efektiivsust MIA Paca-2 GEMR-rakkudes [90], pakkudes välja, et kvertsetiin on ravimite kemoteraapia efektiivsuse tugevdaja. PC vastu. Teises uuringus soodustas kvertsetiin kasvaja nekroosifaktoriga seotud apoptoosi indutseeriva ligandi (TRAIL) poolt indutseeritud apoptoosi TRAIL-resistentsetes PC-rakkudes [124] ja vähendas raku FLICE-laadse inhibeeriva valgu (cFLIP) ekspressiooni, aktiveerides samal ajal c-Jun N. -terminaalne kinaas (JNK), mis põhjustab cFLIP-i proteasomaalset lagunemist ja muudab lõpuks PC-rakud vastuvõtlikumaks TRAIL-indutseeritud apoptoosi suhtes [124]. Samuti on teatatud, et kvertsetiin vähendas PC-rakuliinide, sealhulgas PANC-1, MiaPaCa- 2 ja BxPC-3 elujõulisust [125, 126]. Kui kvertsetiin on kombineeritud teiste kemoterapeutikumidega, nagu GMC või 5-FU, võib see sõltuvalt kasutatud rakuliinidest mõjutada keemiaravi efektiivsust, kas selleks, et pärssida vähirakkude proliferatsiooni või avaldada neile mingit mõju [125, 126]. Borska jt. [127] näitas, et kvertsetiin kutsus esile apoptoosi ja pärssis rakkude proliferatsiooni nii daunorubitsiinitundlikes EPP85-181P kui ka resistentsetes EPP85-181RDB PC rakuliinides. Kvertsetiinil oli sünergistlik toime daunorubitsiiniga nii tundlikes kui ka resistentsetes rakkudes [127]. Samuti näitasid nad, et kvertsetiinravi võib vähendada P-glükoproteiini ekspressiooni [128].

5. Järeldus

Toidu tarbimist koos raviainetega on peetud mitmete haiguste, sealhulgas vähi eduka ravi võtmeks. Teadlased on üha enam kaalunud traditsioonilisi ravimeetodeid, nagu looduslikud komponendid, lisaks muudele ravimeetoditele nende madalamate kulude ja kõrvalmõjude tõttu. Täpsemalt, kvertsetiin avaldab vähivastast toimet PC vähirakkudele, vahendades apoptoosi, kuid hiljutised uuringud on samuti näidanud, et kvertsetiin mõjutab vähi progresseerumise vähendamiseks erinevaid signaaliülekande teid. Kvertsetiin pärsib N-kadheriini, MMP{2}}, STAT-3 signaaliradade ekspressiooni ja potentsiaalselt pärsib EMT, invasiooni ja metastaase. Kvertsetiin suurendab gemtsitabiini kemosensitiivsustkõhunäärmevähkRAGE ekspressiooni inhibeeriva toime kaudu. Samal ajal on sellel laialdane juurdepääsetavus, tõhusus ja madal toksilisus võrreldes teiste uuritud ühenditega, mistõttu on see ahvatlev aine vähiravis. Hiljuti on kvertsetiin kasutusele võetud ja kasutatud kui paljutõotav ravim erinevate vähivormide ravis üksi või kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ainetega. Tulevased hästi kavandatud kliinilised uuringud on vajalikud, et aidata teadlastel hinnata kvertsetiini ohutust ja potentsiaali PC vastu.

Parina Asgharian, 1, 2 Abbas Pirpour Tazehkand, 3 Saiedeh Razi Soofiyani, 4, 5 Kamran Hosseini, 6, 7 Miquel Martorell , 8 Vahideh Tarhriz , 5 Hossein Ahangari , 9 Natália Cruz-Martins , 10, 11, 12 Javad Sharifi , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanjat, 16 Aralym Yessenbekova, 16 ja William C. Cho 17
1 Narkootikumide rakendusuuringute keskus, Tabrizi meditsiiniteaduste ülikool, Tabriz, Iraan
2 Farmakognoosia osakond, farmaatsiateaduskond, Tabrizi meditsiiniteaduste ülikool, Tabriz, Iraan
3 Biokeemia ja kliiniliste laborite osakond, arstiteaduskond, Tabrizi meditsiiniteaduste ülikool, Tabriz, Iraan
4 Sina haridus-, uurimis- ja ravikeskuse kliiniliste uuringute arendusüksus, Tabrizi meditsiiniteaduste ülikool, Tabriz, Iraan
5 Molekulaarmeditsiini uurimiskeskus, Biomeditsiini Instituut, Tabrizi Meditsiiniteaduste Ülikool, Tabriz, Iraan
6 Üliõpilaste uurimiskomisjon, Shirazi meditsiiniteaduste ülikool, Shiraz, Iraan
7 Molekulaarmeditsiini osakond, kõrgtehnoloogiliste teaduste ja tehnoloogiate teaduskond, Shirazi meditsiiniteaduste ülikool, Shiraz, Iraan
8 Toitumis- ja dieteetikaosakond, farmaatsiateaduskond ja tervisliku eluviisi keskus, Concepcióni ülikool, 4070386 Concepción, Tšiili
9 Toiduteaduse ja -tehnoloogia osakond, toitumis- ja toiduteaduse teaduskond, Tabrizi meditsiiniteaduste ülikool, Tabriz, Iraan
10 Biomeditsiini osakond, Arstiteaduskond, Porto Ülikool, Alameda Prof Hernâni Monteiro, Porto, Portugal 11 Terviseuuringute ja innovatsiooni instituut (i3S), Porto Ülikool, Porto, Portugal
12 Terviseteaduste ja -tehnoloogiate uurimis- ja täiendkoolituse instituut (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador
14 King Saudi ülikooli teaduskolledž keemiaosakond, PO Box 2455, Riyadh 11451, Saudi Araabia
15 Biomeditsiiniuuringute keskus, Al-Farabi Kasahstani riiklik ülikool, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almatõ, Kasahstan
16 Biofüüsika, biomeditsiini ja neuroteaduste osakond, Al-Farabi Kasahhi Riiklik Ülikool, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almatõ, Kasahstan
17 Kliinilise onkoloogia osakond, Queen Elizabethi haigla, Kowloon, Hongkong, Hiina

Kirjavahetus tuleks adresseerida Vahideh Tarhrizile; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com ja William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Saabunud 8. juulil 2021; Muudetud 9. septembril 2021; Vastu võetud 16. oktoobril 2021; Avaldatud 3. novembril 2021
Akadeemiline toimetaja: Felipe L. de Oliveira
Autoriõigus © 2021 Parina Asgharian et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel, et originaalteosele viidatakse õigesti.

Andmete kättesaadavus

Selle uuringu tulemuste toetuseks kasutatud andmed on nõudmisel saadaval vastavalt autorilt.

Huvide konfliktid

Autorid ei deklareeri konkureerivaid huve.

Autorite kaastööd

Parina Asgharian ja Abbas Pirpour Tazehkand panustasid sellesse töösse võrdselt.

Tänuavaldused

Autorid tunnustavad Tabrizi meditsiiniteaduste ülikooli molekulaarmeditsiini uurimiskeskust, biomeditsiini instituuti ja Sina haridus-, uurimis- ja ravikeskuse kliiniliste uuringute arendusüksust Tabrizi meditsiiniteaduste ülikoolis, Tabrizis, Iraanis. Seda tööd toetas ja rahastas Tabrizi meditsiiniteaduste ülikool, Tabriz, Iraan (grandi number: 68344).

Viited

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle ja RT Shroffff, "Pancreatic cancer", The Lancet, vol. 395, nr. 10242, lk 2008–2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre ja A. Jemal, "Globaalne vähistatistika 2018: GLOBOCANi hinnangud esinemissageduse ja suremuse kohta kogu maailmas 36 vähi puhul 185 riigis", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 68, nr. 6, lk 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller ja A. Jemal, "Cancer statistika, 2016", CA: Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, nr. 1, lk 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real ja C. Luchini, "Kaasaegsete pankrease adenokartsinoomide ja IPMN-ide geneetiline seostus seab kahtluse alla kliinilise juhtimise praegused vaated", Gut, vol. 67, nr. 9, lk 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan ja HS Vatansever, "Resveratrooli ja kvertsetiini mõju pankreasevähi tüvirakkude epiteeli-mesenhümaalsele üleminekule", Nutrition and Cancer, vol. 72, nr. 7, lk 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour jt, "Kvertsetiin ja vähk: uued ülevaated selle terapeutilistest mõjudest munasarjavähirakkudele", Cell & Bioscience, vol. 10, lk 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk jt, "Flavonoidide biosünteesirajad taimedes: mitmekülgsed metaboolse tehnika eesmärgid", Biotechnology Advances, vol. 38, lk. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa ja A. Santino, "Vaadates flavonoidide bioloogilist mitmekesisust aiakultuurides: värviline kaevandus, millel on toitumisalased eelised", Plants, vol. 7, nr. 4, lk. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto jt, "Polüfenoolid: kokkuvõtlik ülevaade keemiast, esinemisest ja inimeste tervisest", Phytotherapy Research, vol. 33, nr. 9, lk 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas ja J. Bernatoniene, "Flavonoids as anticancer agents", Nutrients, vol. 12, nr. 2, lk. 457, 2020.
[11] WM Dabeek ja MV Marra, "Dietary kvertsetiin ja kaempferool: biosaadavus ja potentsiaalne kardiovaskulaarne bioaktiivsus inimestel", Nutrients, vol. 11, nr. 10, lk. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark ja S. Jafarnejad, "Kvertsetiin kui vähivastane aine: keskenduge söögitoruvähile", Journal of Food Biochemistry, vol. 44, nr. 9, artikkel e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote jt, "Kvertsetiini terapeutiline potentsiaal: uued arusaamad ja perspektiivid inimeste tervisele", ACS Omega, vol. 5, ei. 20, lk 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh jt, "Kvertsetiin kui uudne lümfoomi ravimeetod", Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2021, 15 lk, 2021.
[15] R. Shafabakhsh ja Z. Asemi, "Kvertsetiin: looduslik ühend munasarjavähi raviks", Journal of ovaaria research, vol. 12, nr. 1, lk 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha ja HK Sharma, "Fütokeemiline sõelumine, üldfenoolisisalduse, flavonoidide üldsisalduse määramine ning rutiini ja kvertsetiini kvantitatiivne hindamine RP-HPLC abil Capparis decidua viljades ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9, lk 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang jt, "Funktsionaalsete komponentide terapeutiline roll inimeste krooniliste haiguste ennetamisel", tõenditel põhinev täiendav ja alternatiivne meditsiin, vol. 2017, 13 lk, 2017.
[18] M. Górecki ja E. Hallmann, "Kohvi antioksüdantide sisaldus ja selle in vitro aktiivsus selle tootmismeetodi ning röstimis- ja pruulimisaja mõjuna", Antioxidants, vol. 9, nr. 4, lk. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika jt, "Effects of pre-heating and drying methods on Pyridoxine, Phenolic compounds, Ginkgolic acids and antioxidant cap of Ginkgo biloba nuts", Journal of Food Science, vol. 86, ei. 9, lk 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams ja T. Lines, "Kvertsetiini ohutusega seotud andmete kriitiline ülevaade ja tõendite puudumine {{ 2}}in vivo_ toksilisus, sealhulgas genotoksiliste/kantserogeensete omaduste puudumine, Food and Chemical Toxicology, vol. 45, nr. 11, lk 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos ja KC Conlon, "Kõhunäärmevähk", Surgery (Oxford), kd. 34, nr. 6, lk 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman ja A. Jemal, "Rinnavähi statistika, 2017, rassiline erinevus suremuses osariigi järgi", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, nr. 6, lk 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman ja LM Matrisian, "Vähktõve esinemissageduse ja surmade prognoosimine aastani 2030: kilpnäärme-, maksa- ja kõhunäärmevähi ootamatu koormus Ameerika Ühendriikides" Cancer Research, vol. 74, nr. 11, lk 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Kõhunäärmevähk", New England Journal of Medicine, kd. 362, nr. 17, lk 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Kõhunäärmevähi epidemioloogia ja koormus", La Presse Médicale, vol. 48, nr. 3, lk e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath et al., "Selektiivsed fütokemikaalid, mis on suunatud pankrease tähtrakkudele kui uutele antifibrootidele kroonilise pankreatiidi ja pankreasevähi korral", Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, ei. 3, lk 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai et al., "Kõhunäärmevähi ülemaailmne koormus, riskifaktorid ja suundumused", Gastroenterology, vol. 160, nr. 3, lk 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh ja J. Neoptolemos, "Pankrease vähi keemiaravi", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, kd. 18, nr. 11-12, lk 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy ja SK Srivastava, "Pancreas cancer chemoprevention by phytochemicals", Cancer Letters, vol. 334, nr. 1, lk 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Vähktõve ennetamine – dieedi potentsiaal moduleerida molekulaarset signaalimist", Trends in Molecular Medicine, vol. 9, nr. 1, lk 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen jt, "Flavonoid intake and risk of chronic disease", The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, nr. 3, lk 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei jt, "Gamma-orütsanooli sondi ja intraperitoneaalse manustamise võrdlev uuring neeruisheemia/reperfusioonist põhjustatud vigastuse leevendamiseks/nõrgendamiseks rotiloomade mudelis", iraanlane. Journal of Basic Medical Sciences, vol. 24, lk. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson ja DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Puu- ja köögiviljade kasulikkus tervisele tuleneb fütokemikaalide lisaainetest ja sünergilistest kombinatsioonidest", The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, nr. 3, lk 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Plant-derived anticancer agents", Biochemical Pharmacology, vol. 53, nr. 2, lk 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung ja P. Anand, "Vürtsist pärinevate fütokemikaalide potentsiaal vähi ennetamiseks", Planta Medica, vol. 74, nr. 13, lk 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals", Nature Reviews Cancer, vol. 3, ei. 10, lk 768–780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha ja G. Schwartsmann, "Vähivastaste ravimite avastamine ja arendamine Brasiilias: sihipärane taimede kogumine kui ratsionaalne strateegia vähivastaste kandidaatühendite hankimiseks", The Onkoloog, vol. 5, ei. 3, lk 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun jt, "Kurkumiiniga laetud tahkete lipiidide nanoosakeste intratsellulaarne omastamine omab NF-κB signaaliraja kaudu paremat põletikuvastast toimet kui kurkumiinil", Journal of Biomedical Nanotechnology, vol. 11, nr. 3, lk 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli jt, "Kurkumiin: looduslik toode diabeedi ja selle tüsistuste jaoks", Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15, nr. 23, lk 2445–2455, 2015.