Püroptoos: neeruhaiguste uus piir, 2. osa

4.4. Põletikuline neeruhaigus. Luupusnefriit (LN) on süsteemse erütematoosluupuse (SLE) tavaline tüsistus. Kliiniliselt võib LN-i tüsistusi esineda ligikaudu 50 protsendil patsientidest. LN-i patogenees on peamiselt seotud põletikuliste rakkude infiltratsiooniga, vere hüübimisfaktori aktiveerumisega ja põletikuliste vahendajate vabanemisega, mis on põhjustatud immuunkomplekside ladestumisest glomerulitesse. Neerude interstitsiaalse haiguse ja vaskulaarse haigusega patsientidel on tavaliselt palju raskem neerukahjustus ja halb prognoos.

Varem oli põletikulinevahendaja IL-18 olieeldatakse, et see mängib LN-is olulist rolli. NLRP3-ASC-kaspaas{1}} signaalirada on mänginud otsustavat rolliSLE neerukahjustuse korral [79, 80]. P2X7 roll selleson tõestatud, et mittekanooniline püroptoosi radaseotud kaspaasi aktiveerimisega-1. 2013. aastal Zhaoet al. [81] leidsid, et P2X7/NLRP3/casläbima-1 signaaliraja tõhusalttäiustatud LN. A2017. aastal tehtud üksikasjalik uuring kinnitaset põletikulinekeha NLRP3 aktiveeriti patsientidel jaLN-ga hiirtel, mis põhjustab Sertoli raku vigastusi ja raskeidalbuminuuria [82]. Need tulemused viitavad olulisuselekohtaNLRP3 põletikulinekeha LN-s. Piperine leitiLN-i leevendamiseks SLE hiiremudeli inhibeerimisega jainimese lähiotsa neerutorukeste epiteelirakkude püroptoos,mis viitab püroptoosi võimalikule rollile progresseerumiselLN-st [83]. LN esinemise ja progresseerumise ajalseos NLRP3 ja püroptoosi vahel ei oleselge. Kas NLRP3 lõikab SGDMD, on spetsiifilinealamsamuti tuleb uurida püroptoosi strateegiat.

IgA nefropaatia (IgAN) on kõige sagedamini esinev primaarja glomerulaarhaigus, mis tähendab peamiselt IgA või IgAladestumine glomerulite mesangiaalsesse piirkonda ja onmillega kaasneb teiste IgA-de olemasolu või puudumine. see onhinnanguliselt 20 protsenti–40 protsenti IgAN-iga patsientidest areneblõppstaadiumis neeruhaigused 20 aasta pärast [84]. Seetõttu anpatogeneesi ja progresseeruvate tegurite uurimineIgA neeruhaiguse kohta võib anda olulist teavethaiguste raviks.

1997. aastal läbi viidud uuring teatas, et osalesidpõletikulinekeskmine IL-1 progresseerumiselIgAN, mis viitab põletiku olulisele rollilesisseIgAN [85]. Hiljuti teatati, et väljendNLRP3 oli märkimisväärseltsuurenenud neerutuubulite arvIgAN-iga patsientidest [86, 87].

4.5. muud.Praegu on esinemine ja progresseeruminepaljud neeruhaigused on seotud püroptoosiga. Kuid,kuna seda pole hästi uuritud, pole see kinnitust leidnud. Caltsiumoksalaadi (CaOx) nefropaatiat põhjustab peamiseltCaOx liigne kogunemine neerudesse, lõpuksmis viib lõppstaadiumis neeruhaiguseni. Leiti, etCaOx kristallid võivad initsieerida IL-i-1 -sõltuv kaasasündinudimmuunsust, aktiveerides signaali NLRP3/ASC/kaspaas-1neeru mononukleaarsete fagotsüütide rada, põhjustadeshiire neerutuubulite vigastus ja progresseerumise soodustamineCaOx nefropaatia [88, 89]. Samamoodi NLRP3 kiirendiglomerulaarskleroos CaOx nefropaatia hiirelmudel ja viis progresseeruva neerufunktsiooni puudulikkusenivahendab põletikkureaktsioon [90]. Vahepeal onOn tõestatud, et pikalt kodeeriv RNA LINC00339 indutseerib neerusidtubulaarse epiteelirakkude püroptoos CaOx-ga patsientidelnefropaatiat, aktiveerides NLRP3 miR-22-3p [91] kaudu.Varajases staadiumis võivad tekkida mitmed komplikatsioonidneeru siirdamine. Lisaks on näidatud, etneerusiirdamine võib põhjustada neerupõletikku ja kaugeleulatuv maksakahjustus rottidel. Markerid, mis on seotudpüroptoos suurenes märkimisväärselt, kuid korrelatsioonneerusiirdamisest tulenevad tüsistused japüroptoos vajab täiendavat uurimist [92]. PatofüsioloogilineHIV ja HIV-ga seotud neerude mehhanismidhaigus ja osakeste põhjustatud neerukahjustustihedalt seotud püroptoosiga [93, 94]. Needleiudvõibanda teoreetilise põhjenduse uute ravimeetodite avastamisekssihtmärgid ja füsiopatoloogilised muutusedmitmesugused neeruhaigused.

5. Püroptoosi võimalikud ravimidNeeruhaigused

Püroptoosi käsitlevate uuringute raamesvaldkonnaslapsestmitmed haigused on keskendunud valkudele, mis on seotudpüroptoosi signaalirada, st NLRP3, kaspaas-1,ja GSDMD inhibiitor või aktivaator (tabel 2). Quercetina, kurkumiin ja allopurinool avaldasid kõik hüperurikeemiavastast toimetja antihüperlipideemilisi funktsioone ning vähendadapõletiku vabaneminetegurid, inhibeerides aktivatpõletikkukeha NLRP3 neerurakkudes, seegaDKD progresseerumise edasilükkamine [95, 96]. Seegi leitiet CP-456,773, konkreetneNLRP3 inhibiitor, võib viivitadahiire neerude progresseeruminefibroosselle varase staadiumi tõttuinhibeeriv toime[97]. Hiljutine uuring näitas, et artemisiniin, põletikuvastane aineravim, võiks leevendada rottiinterstitsiaalne neerutuubulfibroosNLRP3 allareguleerimisega[98]. Kolm põletikuvastast reaktiivineeruhaigusedOn leitud, et see pärsib otseselt NLRP3 aktivatsiooni.Epigallokatehhiin-3-gallaat (EGCG) ja Bay11-7082 võivadleevendavad suuresti nefropa luupuse patoloogilisi muutusisinu, ja icariin, aflflHiina taimsete ravimite avonoid,Herba epimedium, tõhusalttalub põletikkureaktsioonrottidel IgAN-iga [99–101]. Lisaks mõned ravimidinhibeerivad kaudselt NLRP3 aktiveerimist. Mdivi-1,dünaamikaga seotud valk 1 (DRP1), leevendas sümptomeidAKI hiirtel, kaitstes mitokondriaalset funktsiooni ja inhiNLRP3 aktiveerimise hammustamine [102]. Lisaks piperiin oluliseltinhibeeris NLRP3 põletikulise aktivatsioonikeha ja vähendas põletikueelsete ainete vabanemisttsütokines ja hiire neerutuubulite püroptoosi sihtimisegaAMPK LN-i arengu pärssimiseks [83]. Zhen-wutang on tuntud Hiina taimsete ravimite valem, mispärsib NLRP3 aktivatsiooni ja aeglustab vähenemistneerufunktsiooni IgAN rottidel, suurendades sekretsioonineerude eksosoomidest [103].

Kaspaas-1 on püroptoosi raja oluline lüli; eton, kaspaasi{0}} inhibiitor pärsib ka esinemist japüroptoosi progresseerumine. Tulemused näitasid, et allareguleeriminekohta -hüdroksübutüraat ja põletikueelse toime väljendustsütokiinid võivad leevendada AKI patoloogilisi vigastusihiirtel, pärssides püroptoosi [104]. Mizoribiin võiks kapärsib põletikkureaktsioon neerude neerudesfibroosrotid, inhibeerides kaspaasi{0}} ja leevendades sümptomeidhüpertensioonist [105].

Konkreetsekspüroptoosi substraat, GSDMD on võtisihtmärk neeru püroptoosi reguleerimiseks. See oli leitudet naatriumbutüraat leevendas glomeruude püroptoosilar vaskulaarsed endoteelirakud DKD hiirtel, pakkudes auus sihtmärk DKD ravis [69]. Viimased uuringudteatasid, et Catalpol ja Geniposide võivad leevendadaDKD hiirte sümptomeid, pärssides püroptoosiga seotudvalgud, nagu GSDMD ja GSDMD-N. Muidugi,neeruhaiguste raviks on palju potentsiaalseid ravimeidpüroptoosi vastu seistes [107, 108]. Riboflaviinpeetaksepõletikuvastane ainevitamiin oma antioksüdantide tõttutegevust. Riboflflleiti, et avin lükkab edasi püroptoosi jaIL-i vabastamine-1 ja IL{0}}, pärssides nende aktiveerimistAIM2 ja muud põletikud. Praegu on uuringud, mis käsitlevadAIM2 inhibiitorid ja püroptoos on piiratudvähk. Kas AIM2 inhibiitorid võivad inhibeerides toimidapüroptoos nõuab täiendavat uurimist. Seega rohkemselle teema uurimine on väga soovitatav [108]. Üldiseltpraegustel uuringutel on oma piirangud ja nõudedtäiendavat kinnitust.

6. Väljavaated ja kokkuvõte

Kokkuvõttes reguleerib püroptoosi peamiselt kaspaas-1- avahendatud kanooniline rada ja kaspaas-4/5/11-medimittekanooniline rada. Tekkimine ja progresseerumineneeruhaigustest on rohkem või vähem seotud püroptoosiga japõletikulinekeha NLRP3 on kõige paremini uuritud. Seeülevaade uurib olulisustpüroptoosi patogeneesisäge neerukahjustus, diabeetiline neer, renaalnefibroos, ja põletikulineneeruhaigus. Püroptoosi roll kui aSamuti on peamine eesmärk neeruhaiguste ravisesile tõstetud. Siiski on veel palju probleemekäsitletakse uurimistöös.

Praegu on püroptoosi uurimine alles lapsekingades;vastuseta küsimusi on palju. Näiteks,kuigi kaspaasvalgu perekond mängib selles üliolulist rollipüroptoos, olenemata kanoonilisest ja mittekanoonilisestradadel, on nad ka keskmist reguleerivad peamised valgudja apoptoosi hilises staadiumis. Seal, millal on suhepüroptoosi ja apoptoosi vahel? Kas püroptoos on iseseisevrakusurma või kaasnevad sellega muud viisidrakusurmast? sisseflammatsioon on peamine püropi vahendav protsesstoosis ja oksüdatiivne stress on sageli täheldatav põletikutegurreaktsioonid. Kas oksüdatiivne stress võib olla otseselt vahendatudpüroptoos? Püroptoosi uuringud on keskendunud peamiseltkahel markervalgul, GSDMD ja GSDME. Paljud uuringudon kaldunud paljastama nende kahe pro NT-klemmidteins ja uuriti oligomeeri vallandatud püroptoosi.Siiski ei ole üheski uuringus kunagi teatatud tasuta NT terminali vahendatudpüroptoos. Sellised küsimused vajavad veel tõestamistpaljude uuringute järgi.

Püroptoos on tegelikult kahe teraga mõõk. Kui pyroptoos esineb neerukudede normaalsetes rakkudes, see tähendab Sertolirakud ja neerutorukeste epiteelirakud, millest paljud on seotud neerudegatekivad haigused. Enamik uuringuid on seotud püroptoosigaja neeruhaigused on sellele aspektile keskendunud. Vahepealmõõdukas püroptoos on oluline immuunvastuskeha, mis mängib infektsioonidele vastupanuvõimes väga olulist rollija endogeensed riskitegurid. Näiteks kas eemaldaminevigastatud rakud võifibroblastidneerukudedes püropto kaudusis leevendada neerudega seotud haiguste taset? Vähe uuringuidon selle probleemiga kunagi tegelenud. Seetõttu on edasine uuriminekinnitamiseks vajaliksee oletus.

Praeguseks on leitud, et paljud ravimid toimivadreguleerides püroptoosi rada. Siiski on uuringudkeskendunud suurestivaldkonnasvähiravist. Uurimusja ravimite väljatöötamine neeruhaiguste ravikshaigused jätkuvad. Tulevikus ravimid tõrvapüroptoosi saamine mõne muu haiguse raviks võib ollatestitud neerudega seotud haiguste suhtes ja uudsed ravimidneerudega seotud haiguste ravi saab kavandada niisihtmärk püroptoos. See annab palju parema suunaneerudega seotud ravimite väljatöötamisekshaigused.

Lühendid

EESMÄRK2: melanoomi puudumine 2

AKI: äge neerukahjustus

AMPK:Adenosiin 5′-monofosfaat- (AMP-)aktiveeritud proteiinkinaas

ASC: Apoptoosiga seotud täpitaoline valkmis sisaldab KAARTI

ATP: adenosiintrifosfaat

kast: tsinksõrmdomeeni

CaOx: kaltsiumoksalaat

KAART: Kaspaasi aktiveerimise ja värbamise domeen

CC:Poolitatud domeen

CHOP: C/EBP homoloogne valk

CKD: krooniline neeruhaigus

DAMP: kahjustustega seotud molekulaarmustrid

DN:Diabeetiline nefropaatia

DNA: desoksüribonukleiinhape

DRP1: dünaamikaga seotud valk 1

EGCG: epigallokatehhiin{0}}gallaat

ESRD: lõppstaadiumis neeruhaigus

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: inimese immuunpuudulikkusviirus

HMGB1: suure liikuvusega rühmakasti 1 valk

IgAN: IgA nefropaatia

IL-1 : interleukiin-1  

IL-18: interleukiin-18

IRI:Isheemia-reperfusioonikahjustus

LN:Lupus nefriit

lncRNA-d: pikk mittekodeerimine

RNA-dLPS:Lipopolüsahhariid

LRR-id: Leutsiinirikkad kordused

LT:Siberi katku surmav toksiin

MALAT1: metastaasidega seotud kopsu adenokartsinoomärakiri 1

miR: mikroRNA

MLKL: segaliini kinaasi domeenitaoline valk

NAIP: NLR-i perekond, apoptoosi inhibeeriv valk

NCCD: rakusurma nomenklatuurikomitee

NEAT1: lncRNA-Neat 1