Melatoniini ja selle metaboliitide kaitsev roll naha vananemisel

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Nahk, mis on inimkeha suurim organ, puutub kokku keskkonnaga ja kannatab nii sisemiste kui ka väliste vananemistegurite all. Naha vananemisprotsessi iseloomustavad mitmed kliinilised tunnused, nagu kortsud, elastsuse kaotus ja kareda tekstuuriga välimus. Selle keeruka protsessiga kaasnevad fenotüübilised ja funktsionaalsed muutused naha- ja immuunrakkudes, samuti struktuursed ja funktsionaalsed häired ekstratsellulaarse maatriksi komponentides, nagu kollageen ja elastiin. Kuna naha tervist peetakse üheks peamiseks teguriks, mis esindab inimeste üldist "heaolu" ja "tervise" tajumist, on hiljuti välja töötatud mitmeid vananemisvastaseid strateegiaid. Seega, kuigi naha vananemisega seotud põhimehhanismid on teada, tuleks kaaluda uute ainete kasutuselevõttu dermatoloogilises ravis. Siin kirjeldame melatoniini ja selle metaboliite kui potentsiaalseid "vananemise neutraliseerijaid". Melatoniin, evolutsiooniliselt iidne hormonaalsete omadustega serotoniini derivaat, on käbinäärme peamine neuroendokriinne sekretoorprodukt. See reguleerib ööpäevarütmilisust ning avaldab ka antioksüdatiivset, põletikuvastast, immunomoduleerivat ja kasvajavastast toimet. Selle ülevaate eesmärk on võtta kokku naha vananemisega seotud muutused, nende muutusteni viivate molekulaarsete mehhanismide uurimise edusammud ning melatoniini ja selle metaboliitide poolt kontrollitud melatoninergilise antioksüdatiivse süsteemi mõju, mis on suunatud naha vananemise ennetamisele või tagasipööramisele.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Märksõnad:melatoniin; AFMK; naha vananemine; fotovananemine; UV-kiirgus; oksüdatiivne stress; vananemisvastased omadused

1. Sissejuhatus

Nahk on kõige keerulisem ja multifunktsionaalsem isereguleeruv organ. Keskkonnaga silmitsi seistes kaitseb nahabarjäär keha väliste stressitegurite eest ning on oluline naha ja üldise keha homöostaasi jaoks [1-4]. Lisaks on nahk koos hüpodermise (nahaaluse rasvaga) nii paljude hormoonide ja neuromodulaatorite allikas ja sihtmärk [5-15l, mis muudab selle iseseisvaks ja täielikult toimivaks perifeerseks endokriinseks organiks [5,16]. Naha olulised mehhanismid homöostaasi säilitamisel ja kogu keha kaitsmisel hõlmavad oksüdatiivse stressi mehhanismide ja ööpäevarütmi reguleerimist [17]. Nahal on oma perifeerne ööpäevane mehhanism, mis töötab kas koos keskse ööpäevase kellaga või autonoomselt |18]. Nagu teisedki elundid, järgib nahk bioaktiivsete molekulide ja rasu tootmisel rütmilisust ning hüdratsiooni, pinna pH, naha temperatuuri, kapillaaride verevoolu jne perioodilisust [19-21]. Oksüdatiivse stressi vastu võitlemiseks toodab nahk mitmeid kaitsvaid molekule, sealhulgas melatoniini, D-vitamiini ja melaniini [22-27]. Kahjuks väheneb naha endogeenne antioksüdantide võime vanuse ja oksüdatiivsete kahjustuste kuhjumisega vananemise käigus, muutes vananenud naha vastuvõtlikumaks keskkonnamõjude, eriti ultraviolettkiirguse (UV) kiirguse, õhusaasteainete ja patogeenide suhtes.

Cistanche on vananemisvastane toime

Bioloogiline vananemine on loomulik nähtus, millega kaasneb organismi funktsionaalsete võimete, füsioloogilise terviklikkuse ja morfoloogiliste tunnuste järkjärguline kadu. Naha kronbioloogiline toimimine mõjutab selle vananemist. Vananemisprotsessi aluseks olevate mehhanismide hulka kuuluvad oksüdatiivne stress, mitokondriaalne düsfunktsioon, ööpäevarütmide häired, põletik, proteostaas, telomeeride hõõrdumine, genoomne ebastabiilsus, epigeneetilised muutused ja kudede paranemisvõime vähenemine [28, 29]. Tsirkadiaankellad on füsioloogiliste ja neuroendokriinsete funktsioonide rütmilise aktiivsuse kaudu inimeste tervisele eluliselt olulised. Vananemist seostatakse ööpäevase rütmi languse ja ööpäevase geeniekspressiooni nõrgenemisega [30], mis võib suurendada oksüdatiivset stressi reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) suurenenud tekke ja akumuleerumise kaudu[31]. Melatoniin ja D-vitamiin võivad reguleerida naha redoksseisundit ja ööpäevarütmi [17,32].

Indoolne hormoon melatoniin, mida vabastab käbinääre, korraldab ööpäevaseid rütme ja une soodustamist [33,34]. On ka ekstraspinaalseid kudesid, nagu inimese nahk, kus see sünteesitakse [22, 35] ja töötab kohapeal multifunktsionaalse molekulina.mis on cistancheNaha melatoniini tootmine järgib samuti rütmilisust, kõrgeim naha melatoniini tase on õhtuti [36]. Nahas toodetud melatoniin avaldab kaitset välisteguritest põhjustatud nahakahjustuste eest [37]. Melatoniin ja selle metaboliidid, sealhulgas indoolderivaadid nagu 6-hüdroksümelatoniin ja 2-hüdroksümelatoniin ning kinureensed metaboliidid, nagu AFMK ja AMK, võivad piirata oksüdatiivset stressi mürgiste radikaalide eemaldamise ja nende tekke pärssimise kaudu, eriti mitokondriaalne tase [22,23,35,38-42]. Lisaks on melatoniinil tugevad antioksüdantsed omadused tänu oma võimele stimuleerida antioksüdantsete ensüümide tootmist [43]. Lisaks võib melatoniin leevendada ka keskkonnategurite põhjustatud DNA kahjustusi [40] ning sellel on põletikuvastane[44] ja apoptootiline toime [45,46]. See melatoniini ja selle metaboliitide pleiotroopne reguleeriv toime nahale muudab need võimsateks vananemisvastasteks molekulideks. Kuna perifeerse melatoniini süntees vananedes väheneb, saab endogeenset naha melatoniini tootmist võimendada melatoniini paiksel manustamisel, mida peetakse tõhusaks fotoprotektiivseks aineks [37A7] ja väga paljulubavaks vananemisvastaseks strateegiaks [48].

2. Naha vananemine

2.1. Naha vananemise loomulik protsess

Naha vananemine on loomulik ja geneetiliselt määratud protsess koos progresseeruvate morfoloogiliste ja funktsionaalsete muutustega, mida mõjutab kogu inimese kokkupuude nii keskkonna kui ka sisemiste teguritega inimese eluea jooksul [49]. Füsioloogiline küpsemisprotsess põhjustab enamiku vananemisega seotud fenotüüpilisi muutusi, mida täheldatakse kõikides nahapiirkondades, sealhulgas peente kortsude teke, vähenenud elastsusega atroofia ja silmatorkav kuivus, millega sageli kaasneb sügelus. Siiski on need erinevates anatoomilistes piirkondades ja erinevates rahvustes erinevad [50, 51].

Naha kronoloogilist (füsioloogilist) vananemist põhjustab peamiselt tasakaalustamata endokriinne ööpäevane rütm, millega kaasneb hormonaalne langus ja geeniekspressiooni muutused koos vanusega [51-54]. Vananemine mõjutab proopiomelanokortiini (POMC) ja POMC-st pärinevaid peptiide, eriti melanokortiini retseptori 1 (MC1R) ja MC2R agoniste, mõjutades nende rolli üldises naha vananemisprotsessis [55]. MC1R geeni ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP-d) on märkimisväärselt seotud näo tajutava vanusega [56]. Oletatavad funktsionaalselt olulised SNP-d võivad mõjutada ka teisi pigmentatsiooniga seotud geene (nt IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Need nahavärvi geenides tuvastatud geneetilised variatsioonid aitavad melaniini tootmisest sõltumatute radade kaudu vananemise ajal näole pigmenteerunud laike [58].Vananemisvastane cistancheHiljuti kinnitati IRF4, MC1R ja SLC45A2 variantide seos naha kortsumisega rohkemates etnilistes rühmades [59]. Sama uuring, milles kasutati segatud mandri esivanemate kohorti ladina-ameeriklasi, teatas geneetilistest variatsioonidest kahes uues kandidaatgeenis VAV3 ja SLC30A1, mis on seotud vastavalt näonaha kortsude ja mutide arvuga [59]. Epigeneetilised mehhanismid on seotud ka homöostaasi otsese reguleerimisega ja vananenud naha regenereerimisega [60].

Vananemisprotsess hõlmab keratinotsüütide, fibroblastide ja melanotsüütide liigset vananemist aja jooksul, kusjuures kogunemine aitab kaasa naha regeneratiivse potentsiaali vähenemisele ja naha vananemisele (joonis 1)[61-64]. Vananevad naharakud on metaboolselt aktiivsed ja eritavad erinevaid põletikueelseid tsütokiine, kemokiine, proteaase ja kasvufaktoreid seisundis, mida tuntakse vananemisega seotud sekretoorse fenotüübina (SASP)[65]. See SASP-i seisund mängib rolli füsioloogiliselt vananenud naha funktsionaalses languses [66, 67].cistanche benefíciosVanuse suurenedes toimub ka immuunsüsteemi vananemine, mis võib põhjustada immuunvastuse düsregulatsiooni ning naha immunoloogilise kaitse ja kohanemisvõime võimalikku halvenemist [68-70]. Tõepoolest, peamised rakulised häired nahas, mis põhjustavad vananemist, on põletik ja oksüdatiivne stress.

Kronoloogilises vananemises toodetakse ROS-i rakkude oksüdatiivse metabolismi kaudu, kus mõjutab mitokondriaalne düsfunktsioon. Kogunev tõendusmaterjal toetab tugevat seost mitokondriaalse kvaliteedi ja funktsiooni languse ning vananemisprotsessi vahel [71,72]. Mitokondrid läbivad ka vananemist, mida iseloomustab märkimisväärne ROS-i tekke suurenemine, oksüdatiivse võime ja antioksüdantide kaitse vähenemine ning oksüdatiivse fosforüülimise ja adenosiintrifosfaadi (ATP) tootmise vähenemine. See vanusega seotud mitokondrite kahjustatud funktsioon suurendab veelgi mitokondrite vahendatud apoptoosi, mis aitab kaasa apoptootiliste rakkude protsendi suurenemisele [73]. ROS-i oluline sihtmärk on mtDNA, mille kahjustused ja funktsiooni langus põhjustavad ROS-i tootmist veelgi [74, 75].

2.2. Keskkonnast põhjustatud naha vananemine

Füsioloogilist vananemist mõjutavad keskkonnastressid, mis võivad põhjustada naha enneaegset vananemist. Kõige olulisemad välistegurid on ultraviolettkiirgus (UV)[76-78] ja ümbritsevad saasteained [79-82]. Naha pikaajaline kokkupuude nende keskkonnamõjudega stimuleerib ROS-i ja reaktiivsete lämmastikuliikide (RNS) tootmist ning tekitab oksüdatiivset stressi [83, 84]. Lisaks aitavad need kaasa naha enneaegsele vananemisele, mida näitavad sügavate kortsude moodustumine, lõtvumine ja pigmentatsioon, mis mõjutavad peamiselt avatud piirkondi, nagu näo, kaela, pea ja käte nahk [85,86]. Krooniline kokkupuude võib põhjustada ka epidermise barjääri funktsiooni halvenemist [87] ja muutusi naha mikrobioomis [88], mis toob kaasa märkimisväärse haigestumuse [70, 89].

UVR on kõige laialdasemalt tunnustatud kahjulik keskkonnategur, mis mõjutab naha bioloogiat ja soodustab fotokahjustusi. Päikesekahjustuse superpositsioon füsioloogilises vananemisprotsessis põhjustab kroonilist põletikku, halvenenud regenereerimisvõimet ja fotovananemist, mis on korrelatsioonis suurenenud vähiriskiga J76,90-92]. On näidatud, et nii ultraviolettkiirguse (UV)A(315-400 nm) kui ka UVB ({3}} nm) lainepikkused soodustavad fotovananemist kas tasakaalustamata ROS/RNS-i tootmise või otsese DNA kahjustuse tõttu [84,91] . Tõepoolest, UVA-l peetakse naha vananemisprotsessis olulist rolli. UVA moodustab enam kui 80 protsenti kogu päevasest UV-kiirgusest ja tungib 5-10 korda sügavamale retikulaarsesse dermisse, kahjustades oluliselt rakuvälist maatriksit (ECM) võrreldes UVB-ga [91]. See UVA-efekt põhineb maatriksi metalloproteinaaside (MMP), eriti kollagenolüütilise ensüümi MMP-1 transkriptsiooni suurenemisel naha fibroblastides, põhjustades massilist kollageeni lagunemist ja prokollageeni inhibeerimist. Tasakaalu kaotus MMP-de olulise koespetsiifilise inhibiitori (TIMP1) ja MMP{12}} vahel võib kaasa aidata kortsude tekkele [93]. Seega toimib MMP{14}} fotovananemise olulise regulaatorina [94]. Lisaks stimuleerib UVA kokkupuude elastaasi ja hüaluronidaasi aktiivsust ning pärsib hüaluronaani sünteesi, muutes seeläbi proteoglükaanide ja glükoosaminoglükaanide koostist pärisnahas [84,95]. Krooniline UVR (peamiselt UVA kokkupuude) on kaudselt seotud ka fotovananemise ja fotovähiga ROS-i ja RNS-i liigse tekke tõttu, mis võib häirida nii tuuma- kui ka mitokondriaalset DNA-d [96,97].

UVB võib tungida ainult läbi epidermise, kuid on bioloogiliselt aktiivsem [76,98]. DNA ja RNA poolt neeldunud UVB-kiirgus indutseerib keratinotsüütides otseselt tsüklobutaanpürimidiini dimeeride (CPD) ja muude fotoproduktide moodustumist [99]. Lisaks võivad DNA fotokahjustused vallandada erinevaid tüüpilisi päikesesignatuuri mutatsioone spetsiifilistes geenides, sealhulgas kasvaja supressorgeenis p53 [100, 101]. P53 valgu indutseeritud UVR-i akumuleerumine tuumas omakorda aktiveerib rakutsükli peatamise eest vastutavate geenide transkriptsiooni, võimaldades DNA paranemist. P53 akumuleerumine põhjustab ka parandamata DNA kahjustusega rakkude apoptoosi indutseerimist [102].

Naha kokkupuude keskkonna õhusaasteainetega ja nende negatiivne mõju tekitab üha suuremat muret [103]. Nende pikaajaline kokkupuude võib muuta naha homöostaasi ja seda on seostatud naha vananemise ja muude nahapatoloogiatega [49, 79, 81]. Lisaks võivad õhusaasteained, püsivad orgaanilised saasteained ja raskmetallid käituda nagu sisesekretsioonisüsteemi kahjustavad kemikaalid (EDC)[104]. Nahaga kokkupuutuv sudu ja tahkete osakeste (PM) osoon on võimeline stimuleerima ROS-i tootmist ja tekitab oksüdatiivset stressi, mis põhjustab enneaegse vananemise tüüpilisi fenotüüpseid tunnuseid, sealhulgas pigmendilaigud ja sügavad nasolaabiaalsed voldid [105, 106]. Lisaks ülipeened osakesed (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Üldiselt on keskkonnast põhjustatud naha enneaegne vananemine peamiselt tingitud oksüdatiivsetest sündmustest.Cistanche ekstrakti kiirgusvastane toimeMitokondrid võivad tekitada umbes 90 protsenti rakusisesest ROS-ist ja seega peetakse neid vabade radikaalide tootmise peamiseks allikaks [109, 110]. Lisaks mitokondriaalsele ROS-ile on teine ​​oluline vabade radikaalide allikas nikotiinamiidadeniin-dinukleotiidfosfaat (NADPH) oksüdaasisüsteem, millel on samuti võtmeroll oksüdatiivse stressi vallandamisel. Oksüdatiivse stressi tõttu soodustab kõrge reaktiivsete vabade radikaalide tase lipiidide peroksüdatsiooni, valkude oksüdatsiooni, genoomse ja mitokondriaalse DNA (mtDNA) kahjustusi ning naha ensümaatilisi ja mitteensümaatilisi antioksüdantide kaitsesüsteeme [111-114]. ROS/RNS-i akumuleerumine häirib rakkude signaaliülekande radasid, muudab tsütokiinide vabanemist ja põhjustab põletikku. Tõepoolest, ROS-i ületootmine aktiveerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaase (MAPK-d) ja transkriptsioonifaktoreid, nagu tuumafaktor-kB (NF-KB) ja tuumafaktori erütroid-2-sarnane (Nrf2) ja c-Jun-N. -terminaalne kinaas (INK)[115-117]. Redoks-tundliku aktivaatorvalgu-1(AP-1) ja NF-kB tase on leitud olevat kõrgenenud mõne tunni jooksul pärast kokkupuudet väikeses annuses UVB-ga. Nii NF-kB kui ka AP-1 aitavad kaasa kortsude tekkele ja põletikule ning mängivad olulist rolli naha vananemise kiirendamisel. AP-1 ülesreguleerimine pärsib transformeeriva kasvufaktori (TGF-) retseptoreid, mis veelgi blokeerib prokollageeni sünteesi [118]. Lisaks stimuleerib aktiveeritud AP-1 kollageeni lagunemist MMP-de poolt ja käivitab põletikulise vastuse peamise aktivaatori NF-kB. NF-kB rajad on seotud kudede homöostaasi ja vananemise reguleerimisega [119, 120]. ROS-i käivitatud NF-kB aktiveerimine suurendab põletikueelsete tsütokiinide (IL-1, IL-6 ja TNF-) ja MMP-de sisaldust ning vähendab TGF- ja kollageenitüübi isünteesi[119]. Lisaks leiti mitokondriaalse DNA (mtDNA) kahandavatel hiirtel NF-kB ekspressiooni paranemist, mis kinnitab, et NF-kB signaaliülekanne on otsustav mehhanism, mis aitab kaasa naha ja karvanääpsude patoloogiatele [114]. Päikese poolt põhjustatud põletikku seostatakse ka vananemist supressorhormooni klotho puudulikkusega [121].cistanche herbaKlotho on transmembraanne valk ja selle funktsiooni vahendab tõenäoliselt teemaksutaoline retseptor 4 (TLR4)/NF-kB telje signaalirada [122]. Lisaks võib klotho takistada NF-KB translokatsiooni, mis põhjustab põletikueelse NF-kB raja pärssimist.

Endogeenne Nrf2 on oluline naha kaitsmiseks oksüdatiivsete solvangute eest ja redoks-tasakaalu reguleerimiseks naha vananemise ajal [116, 123]. UVA jõuab oma pikema lainepikkuse tõttu naha fibroblastideni in vivo, kus see stimuleerib Nrf{3}}vahendatud antioksüdantse geeni ekspressiooni. Erinevalt UVA-st ei aktiveeri UVB naharakkudes Nrf2 või näib olevat isegi pärssiv toime [124,125]. Kuid D-vitamiin, derivaadid ja UVB toime tooted võivad aktiveerida Nrf2 signaaliülekande [125]. Seega mängivad Nrf2 ja selle allavoolu signaalimine fotokaitses üliolulist rolli [117, 126].

Hiljuti on mõned Sirtuiinid (SSRI-d) pälvinud tähelepanu tänu nende epigeneetilisele võimele deatsetüleerida histooni ja mittehistooni sihtmärke, moduleerides oksüdatiivse stressi vastuse ja apoptoosiga seotud geenide ekspressiooni [127]. Leiti, et SIRT1 ja SIRT6 ekspressioon on vananenud inimese fibroblastides oluliselt vähenenud [128]. Lisaks vähendab UVB-kiirgus SIRT1 ekspressiooni[129]. Lisaks põhjustab SIRT1 allareguleerimine MMP-de ja NF-KB aktiivsuse suurenemist. Seega on SIRT1 aktiveerimisel kasulik mõju nii kronoloogilisele kui ka enneaegsele naha vananemisele [127].

See artikkel on välja võetud artiklist Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms