Mitokondriaalse dünaamilise käitumise ennustamine geneetiliselt määratletud neurodegeneratiivsete haiguste korral, 2. osa

3. Mitokondriaalne düsdünaamilisus geneetilistes neuroloogilistes haigustes

Kontseptuaalselt on lihtne mõista, kuidas mitokondriaalne dünaamiline düsfunktsioon võib avalduda neurodegeneratiivse haigusena.

Neurodegeneratiivsed haigused on teatud tüüpi haigused, mis arenevad järk-järgult koos vanusega ja levinumad on Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi jne. Need haigused mõjutavad oluliselt patsientide füüsilist ja vaimset tervist ning tekitavad suuri raskusi ka patsiendi tervisele. perekonnad ja ühiskond.

Uuringud on näidanud, et neurodegeneratiivsed haigused on tihedalt seotud mäluga. Inimesed, kellel on neurodegeneratiivsed haigused, nagu Alzheimeri tõbi, kogevad sageli selliseid sümptomeid nagu mälukaotus ja kognitiivne langus, mis võib oluliselt mõjutada nende elukvaliteeti ja töövõimet.

Siiski ei saa me arvata, et need haigused on lootusetud neurodegeneratiivsete haiguste mõju tõttu mälule. Tegelikult saab korraliku ravi ja taastusravi abil parandada patsientide mälu ja kognitiivseid võimeid. Samas on olemas ka mõned meetmed haiguste ennetamiseks, näiteks tervislike eluviiside säilitamine, korraliku füüsilise koormuse tegemine ja aktiivne suhtlemine teistega.

Üldiselt, kuigi neurodegeneratiivsed haigused võivad avaldada suurt mõju inimeste füüsilisele ja vaimsele tervisele, peaksime alati säilitama positiivse hoiaku, aitama patsientidel ja nende peredel ühiselt haigusega toime tulla, parandama nende elukvaliteeti ega laskma neil kaotada enesekindlust. raskusi ja astuda julgelt tulevikule vastu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Elektriliselt ergastavatel neuronitel on kõrged metaboolsed nõuded membraani elektrokeemiliste potentsiaalide säilitamiseks ning neurotransmitterite sünaptilise vabanemise ja tagasihaarde juhtimiseks.

Tõepoolest, neuroloogilisel süsteemil on kõigist organsüsteemidest üks kõrgemaid ainevahetuse kiirusi; Inimese ajud moodustavad vaid ~2% kogu kehamassist, kuid tarbivad ~20% koguhapnikust (mitokondriaalse hingamise ATP tootmise marker) [35,36].

Seetõttu võivad kõik geneetilised või keskkonnasündmused, mis ohustavad mitokondriaalset sobivust, neuroloogilist süsteemi negatiivselt mõjutada.

Lisaks kõrgetele metaboolsetele vajadustele on neuronitel ainulaadne struktuurne omadus, mis muudab nad mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes erakordselt haavatavaks: neuronid on pikad. Kuue jala pikkuse inimese lülisamba nimmepiirkonnast pärinevad istmikunärvi motoorsed ja sensoorsed neuronid võivad ulatuda ~ kolm jalga enne, kui nad lõpevad jalgades.

Mitokondritest pärinev ATP on vajalik kogu neuronis ja kuna ATP laguneb hüdrolüüsi teel kiiresti spontaanselt, peavad selle vastavalt füsioloogilistele vajadustele tootma lokaalselt elavad mitokondrid. Neuronaalsete protsesside pikkus kujutab endast tohutut füüsilist takistust tõhusale mitokondriaalsele kohaletoimetamisele.

Sel põhjusel on neuronid (eriti üla- ja alajäsemeid innerveerivad pikad perifeersed närvid) vastuvõtlikud mitokondriaalset transporti vähendavate tegurite põhjustatud kahjustustele [37–39].

Mitokondriaalne düsmotiilsus on tavaline leid inimese geneetiliste neurodegeneratiivsete haiguste, eriti perifeersete neuropaatiate puhul (vt allpool). Nende sündroomide kõige levinum mitokondriaalne ebanormaalsus on mitokondriaalne morfoloogiline lühenemine või killustatus.

Enamikus tingimustes on mitokondriaalse dünaamika aluseks olev kõrvalekalle suurenenud DRP{0}}vahendatud mitokondriaalne lõhustumine [40–43]. MFN-vahendatud mitokondriaalse sulandumise kahjustust tunnustatakse aga üha enam täheldatud mitokondriaalse killustumise kaasneva või alternatiivse mehhanismina [44–47].

See on oluline erinevus, kuna suurenenud mitokondriaalne lõhustumine ei pruugi tingimata esile kutsuda mitokondriaalset düsfunktsiooni, samas kui mitokondrite sulandumise pärssimine katkestab komplementatsiooni vahendatud mitokondrite paranemise ja põhjustab hingamis-/metaboolse düsfunktsiooni (vt ülalpool) [21,22]. Pealegi kahjustab mitokondriaalne hingamishäire mõlemat. takistab ATP tootmist ja kuna oksüdatiivse fosforüülimise lahtiühendamine ATP sünteesist tekitab neuro- ja mitotoksilisi reaktiivseid hapniku liike (ROS).

Seega võib mitokondriaalne düsdünaamilisus käivitada mitokondriaalse degeneratsiooni nõiaringi, mille käigus üksikute mitokondrite võime esmane kahjustus läbida fusiooni vahendatud paranemine kutsub esile organellide kiirenenud vananemise, mis avaldub osaliselt mürgise ROS-i suurenenud tootmises, mis kahjustab veelgi indeksorganelle ja võib kahjustada teisi. nende mitokondriaalse kollektiivi liikmed, kellel on sarnane dünaamiline kahjustus.

Mitokondriaalsed kahjustused põhjustavad rohkem mitokondriaalseid kahjustusi (joonis 3).

Kui seda edasisuunamistsüklit ei katkestata, võib mitokondriaalne degeneratsioon levida üle kogu neuroni, jättes selle ilma sünaptiliseks ülekandeks ja neuronite parandamiseks vajalikust ATP-st ning puutudes kokku ROS-iga, mis lagundab tuuma DNA-d ja kahjustab olulisi valke [48].

Kuna mitokondriaalne düsmotiilsus ja degeneratsioon kipuvad olema kõige raskemad distaalselt, on lõplikuks tagajärjeks neuronite suremine [49, 50] või, kui mitokondriaalne kahjustus on ühtlasem, apoptootiline neuroni surm [51, 52].

See paradigma võib selgitada, miks sellised geneetiliselt ja etioloogiliselt mitmekesised neurodegeneratiivsed haigused nagu amüotroofne lateraalskleroos, Huntingtoni tõbi ja Charcot-MarieToothi ​​tõbi jagavad ühiseid mitokondriaalse degeneratsiooni ja neuronite kadumise fenotüüpe.

Charcot-Marie-Toothi ​​haigus tüüp 2A (CMT2A) on ainus neurodegeneratiivne sündroom, mille on üheselt põhjustanud mitokondriaalne dünaamiline düsfunktsioon. See aeglaselt progresseeruv pediaatriline perifeerne neuropaatia on seotud ~ 100 erineva funktsioonikaotusega geeni MFN2 mutatsiooniga, mis kodeerib ühte kahest välise mitokondriaalse membraani mitofusiinivalgust [50,53].

Kliiniliselt väljendub autosoomne domineeriv CMT2A tavaliselt väikelastel kõndimisraskustes ja liikumisraskustes; Haruldasel autosomaalsel retsessiivsel CMT2A-l on sarnane esitlus [54].

Haigus progresseerub lapsepõlves ja noorukieas, kulmineerudes distaalsete üla- ja alajäsemete neurogeense lihasatroofia invaliidistumisega, mis nõuab kõige sagedamini liikumiseks ratastooli ning sekundaarsete skeletihäirete vältimiseks käte ja jalgade lahasid [55, 56].

Selle aluseks olev neuropatoloogia on progresseeruv-euronaalne "tagasisurma", mida kirjeldatakse kui pikkade perifeersete motoorsete ja sensoorsete närvide distaalsetest sünapsidest tingitud retrograadset degeneratsiooni. Enamikul juhtudel peatub taandareng umbes põlve ja küünarnuki juures, tekitades iseloomuliku distaalse neurogeense lihasatroofia, mis säästab proksimaalseid jäsemeid.

Inimese CMT2 (otse ümberprogrammeeritud) aksonite mitokondrid Inimese CMT2A MFN2 mutante ekspresseerivate hiirte aneuronid või neuronid näitavad fragmenteerumist, depolarisatsiooni (hajutatud ∆Ψm) ja tõsist hüpomotiilsust [57].

CMT2A neuronaalse sooma mitokondrid on ebanormaalselt agregeerunud, moodustades iseloomulikud "klombid" [58] ja mitokondrid võivad kaduda CMT2A neuronaalsetest neuromuskulaarsetest ristmikest [57, 58].

Mitokondriaalne fragmentatsioon CMT2A-s on MFN2 mutantide poolt domineeriva mitokondriaalse sulandumise pärssimise otsene mõju, samas kui sisemembraani ∆Ψm kadumine on tõenäoliselt fusiooni poolt vahendatud mitokondriaalse paranemise sekundaarne mõju (vt supra).

CMT2A mitokondriaalse düsmotiilsuse täpne mehhanism on ebaselge, kuigi on tõendeid selle kohta, et MFN2 seondub tavaliselt mitokondriaalse Mirotiga ja võib seetõttu moduleerida, mis seob mitokondrid Miltoni/Traki transpordiaparaadiga [59].

Endogeensete normaalsete MFN1 ja MFN2 (mis näivad funktsionaalselt kattuvat mitokondriaalse sulandumise ja liikuvuse osas) farmakoloogiline aktiveerimine võib parandada CMT2A MFN2 mutantide tekitatud mitokondriaalseid kõrvalekaldeid neuronites [25] ja pöörata tagasi neuromuskulaarse degeneratsiooni CMT2A hiirtel [57].

Mitokondriaalse morfoloogia ja mitofusiini ekspressiooni/funktsiooni kõrvalekalded on võrdselt silmatorkavad amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) [38, 60] ja Huntingtoni tõve [41, 61] korral, kuigi nende haiguste peamised geneetilised põhjused ei ole mitokondriaalsete geenide mutatsioonid.

ALS on etioloogiliselt mitmekesine ülemine ja alumine motoorne neuroneuropaatia. Tuvastatava geneetilise põhjusega perekondlik ALS esineb ühel juhul 10-st [62] ning tüüpiline on mitokondriaalne fragmentatsioon ja kahjustatud mitokondriaalne transport [38, 60, 63, 64]. Seevastu Huntingtoni tõbi (HD) on kesknärvisüsteemi kognitiivne ja motoorne häire, mis on põhjustatud huntingtiini (HTT) geeni CAG korduste arvu suurenemisest [65].

Mitokondriaalne killustumine ja depolariseerumine on selle seisundi iseloomulikud tunnused [41], kuigi pole selge, kas mitokondriaalsed kõrvalekalded on peamised soodustavad tegurid, mis provotseerivad neuronite surma või peegeldavad kaasnevat kahjustust, mis on muude primaarsete kõrvalekallete tagajärg [66].

Sisemise mitokondriaalse membraani sulandvalgu mutatsioonid, optiline atroofia 1 (OPA1), põhjustavad ligikaudu pooltel juhtudest domineerivat optilist atroofiat (DOA), mõjutades peamiselt võrkkesta ganglionrakke [67–69].

Mitokondriaalse lõhustumise ülemäärast sulandumist võrkkesta ganglionrakkude aksonites OPA1 mutantsete hiirte ja patsientide fibroblastide puhul näitab prototüüpiline mitokondriaalne fragmentatsioon [70–72].

Dünamiinitaolise valgu 1 mutatsioonid, mis on mitokondriaalse lõhustumise keskne efektor, on samuti seotud DOA-ga.

Vastupidiselt mitokondriaalset sulandumist katkestavatele OPA1 mutatsioonidele tekitavad DNM1L mutatsioonid suhteliselt liigset mitokondriaalset sulandumist võrreldes lõhustumisega piklike/torukujuliste mitokondritest pärit patsientide fibroblastidega [20].

Seega tundub neuronite tervise seisukohalt kriitiline tasakaal mitokondriaalse sulandumise ja lõhustumise vahel, mitte kummagi protsessi absoluutse aktiivsuse vahel.

For more information:1950477648nn@gmail.com