Polüfenoolid, mis on suunatud MAPK vahendatud oksüdatiivsele stressile ja põletikule reumatoidartriidi korral

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Reumatoidartriit (RA) on krooniline, süsteemne, valdavalt sümmeetriline autoimmuunhaigus, mis põhjustab liigesepõletikku, kõhre degeneratsiooni ja luu erosiooni, mille tulemuseks on deformatsioon ja füüsilise funktsiooni kaotus. Kuigi RA ravi on pidevalt paranenud, ei ole patofüsioloogiline mehhanism täielikult välja selgitatud ja ravivõimalused on endiselt piiratud. Puuduste tõttu tavapäraste RA-ravide efektiivsuses või ohutusprofiilides on kaalutud alternatiivseid ravivõimalusi. Seetõttu võivad polüfenoolühendeid sisaldavad looduslikud ekstraktid saada oma antioksüdantsete, põletikuvastaste ja apoptootiliste omaduste tõttu paljulubavateks abiaineteks RA globaalsel juhtimisel. Polüfenoolid võivad reguleerida intratsellulaarseid signaaliradu RA korral ja tekitada erinevaid immuunvastuseid mõne võtmeteguri (nt MAPK, interleukiinid (IL-id 1 ja 6), tuumori nekroosifaktor (TNF), aktiveeritud retseptori kerge k-ahela promootor (NF-) kaudu. KB) ja c-Jun N-terminaalsed kinaasid (JNK)). Lühidalt on käsitletud Tol-sarnase retseptori (TLR) sõltuva mitogeeni aktiveeriva proteiinkinaasi (MAPK) signaaliraja kriitilist funktsiooni RA patogeensete omaduste vahendamisel. Oksüdatiivne stress võib vallandada transkriptsioonifaktorite muutuse, mis viib mõne põletikulise protsessiga seotud geeni erineva ekspressioonini. Selle ülevaate eesmärk on anda põhjalik perspektiiv polüfenoolide efektiivsuse kohta RA leevendamisel, pärssides signaaliülekande radu, soovitades nende kasutamise kinnitamiseks tulevasi uurimisperspektiive.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Märksõnad:reumatoidartriit; TLR/MAPK; flavonoidid;stilbeenid; interleukiin; TNF; oksüdatiivne

1. Sissejuhatus

Reumatoidartriit (RA) on pikaajaline autoimmuunne ja põletikuline haigus, mis mõjutab peamiselt sünoviaalliigeseid, mis põhjustab RA progresseerumisel luu- ja kõhrekahjustusi]1]. Paljudel RA-ga patsientidel on tuvastatud antikehi (nagu tsitrullineeritud valguvastased antikehad (ACPA) ja reumatoidfaktor (RF)). See vähendab patsientide funktsionaalset võimekust, suurendades samal ajal suremuse ja haigestumuse suhet [2]. Naised on rohkem mõjutatud kui mehed. Domineerimise määr on 1 protsent maailma elanikkonnast. 2015. aasta seisuga mõjutab RA hinnanguliselt umbes 24,5 miljonit inimest. See arv hõlmab 0,5–1 protsenti arenenud maailma täiskasvanutest, igal aastal lisandub 5–50 patsienti 100,{14}} patsiendi kohta [3,4]. Haiguse etioloogia ja patogenees on siiani teadmata. Paljude tegurite koostoimed, sealhulgas pärilikud ja looduslikud aspektid, põhjustavad immuunvastuse ebaõiget reguleerimist ja põletikulist protsessi, mis kahjustab sünoviaalmembraani. RA aluseks olevate patofüsioloogiliste mehhanismide täieliku mõistmise puudumisel on pakutud mitmeid selgitusi. On näidatud, et immunoloogilised häired tekivad mitu aastat enne märkide ja sümptomite ilmnemist, mida nimetatakse RA-eelseks faasiks [5].

Peamiste geneetiliste tegurite (valgu türosiinfosfataasi mitteretseptori tüüp 22, interleukiini-6 retseptor, tuumori nekroosifaktori retseptoriga seotud faktor-1, signaalimuundur ja transkriptsiooni 4 aktivaator, peptidüülarginiini deiminaas 4, vahelised koostoimed, CC kemokiini ligand 21, DNA metüülimise muutused, Fc gamma retseptor, peamised histo-ühilduvuskompleksi piirkonnad, mis kodeerivad inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) valke) ja keskkonnategurid (õhusaaste, töötolm, suitsetamine, soolestiku mikrobiota, tasakaalustamata toitumine jne) võivad põhjustada modifitseeritud eneseantigeenid protsessiga, mida nimetatakse tsitrullinatsiooniks [6]. Veelgi enam, immuunsüsteem ei suuda enam tsitrullineeritud valke isestruktuuridena ära tunda. Antigeeni esitlevaid rakke stimuleeritakse tekitama immuunvastust ja kandma modifitseeritud eneseantigeene lümfisõlmedesse. Sellel tasemel toimub T-rakkude aktiveerimine, mis viib B-rakkude aktiveerimiseni kostimulatsiooni teel. Pärast mõningaid hüpermutatsiooni ja klassivahetuse rekombinatsiooni protsesse hakkavad B-rakud prolifereeruma ja diferentseeruma plasmarakkudeks, mis genereerivad autoantikehi (RF, ACPA jne), sõltuvalt raku prekursoritest[5]. RF ja ACPA on valgud, mida toodab immuunsüsteem, mis on kaotanud võime eristada ise- ja mitteomastruktuure, nii et sel juhul võivad koed ja elundid saada kogemata sihtmärkideks [7].

RA sümptomite aktiveerumine on ebatäielikult välja selgitatud, kuid immunoloogilised protsessid võivad toimuda nii sünooviumis kui ka sünoviaalvedelikus. Üks sünooviumi kõige paremini kirjeldatud mehhanisme on tsütokiinide (I-1, IL-6, TNF-) vabanemine makrofaagidest ja plasmarakkudest, mis võib viia osteoklastide aktiivsuse ja maatriksi tootmise stimuleerimiseni. metalloproteinaas (MMP), protsessid, mis võivad põhjustada luu erosiooni ja kõhrekahjustusi. Lisaks vastutavad sünoviaalvedelikus olevad neutrofiilid ja immuunkompleksid kõhre ja luude hävimise eest MMP, komplemendisüsteemi ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) toimel [5,8]. ROS-i peeti selles protsessis peamiseks osalejaks [9].

Kõige tavalisem elussüsteemide toodetud radikaali tüüp on ROS. Superoksiidradikaal (O2), peroksüülradikaal (ROO), hüdroksüülradikaal (HO,) ja hüdroksüülradikaal (OH) on hapnikust pärinevad radikaalid, aga ka mittevabad radikaalid, nagu vesinikperoksiid (H2O2) ja singlett hapnik (O2). Kolm kõige olulisemat reaktiivset lämmastikuliiki (RNS) on lämmastikoksiid (NO), lämmastikdioksiid (NO2) ja peroksünitrit (OONO)[10]. Aatomeid ja elemente, millel on üks või mitu paaritu elektroni kõige kaugemas orbitaalkihis, nimetatakse vabadeks radikaalideks [11].

Cistanche võib parandada immuunsust

Need on ebakindlad, väga reageerivad ja kestavad piiratud aja. Vabad radikaalid võivad töökindluse saavutamiseks haarata elektrone erinevatest segudest; reaktsioonina kaotavad määratud aatomid oma elektronid ja muutuvad vabadeks radikaalideks, põhjustades ahelreaktsiooni. ROS-id on olulised rakkude redokstingimustega sammu pidamiseks ja rakkude liputamise, eraldamise, laienemise, arengu, hävimise, tsütoskeleti kontrolli ja fagotsütoosiga tegelemiseks. Sellegipoolest, kui ROS-i fikseerimised ületavad tahke taseme, võivad need kahjustada rakusegmente, nagu rasvhapped ja fosfolipiidid rakumembraanis (aminohapete ja nukleiinhapete ahelad). Kui konkreetne seisund põhjustab oksüdeerijate ja antioksüdantide ebaühtlust, eelistades oksüdante, on redoksliputamine häiritud, tuues kaasa nii muutusi kui ka subatomilisi kahjustusi. Seda rakulist seisundit, mida nimetatakse oksüdatiivseks stressiks, võib põhjustada oksüdantide üleküllus, antioksüdantide puudus või nende kahe kombinatsioon [12].

Antioksüdandid takistavad vabade radikaalide kahjulikku mõju. Antioksüdandid on mis tahes molekulid, mis on võimelised püüdma vabu radikaale või takistama oksüdatsiooni interaktsiooni rakkudes [13]. Superoksiiddismutaas (SOD), katalaas (CAT) ja glutatiooniga (GSH) seotud ühendid osalevad vähi supresseerivate reaktsioonide, glutatioonperoksüdaasi (GPx), glutatioonreduktaasi (GR) ja tioredoksiini reduktaasi (GSH) ensümaatilises haigustõrjes. TR). Rakkude mitteensümaatiliste antioksüdantsete reaktsioonide kõige põhilisem kaitsevahend on karoteen, mida on vaja ka haiguse raviks, või ennetavad mineraalid (vask, ferritiin, tsink, mangaan ja seleen), samuti L-glutamüültsüsteinüülglütsiin |14 ].

Üks häiretest, mis põhjustavad RA oksüdatiivset stressi. Patsientide täisveres ja monotsüütides indutseeritud rakkude ROS-i jõujaama viiekordne laienemine, võrreldes tervete kontrollidega, näitab, et oksüdatiivne rõhk on haiguse patogeenne element. Kuna vabad radikaalid mängivad olulist rolli sekundaarsete sõnumitoojatena stimulatsioonis ja immunoloogilises rakuvastuses, on nad kaudselt seotud liigeste hävitamisega [15]. Äärmiselt kõrge oksüdatiivse stressiga kokku puutunud T-rakud muutuvad resistentseks erinevate signaalide suhtes, sealhulgas nende signaalide suhtes, mis kontrollivad arengut ja suremust, mis võib aidata säilitada tasakaalustamata immuunvastust. Samal ajal mõjutavad vabad radikaalid otseselt liigesekõhre, suunates selle proteoglükaani ning vähendades ja pärssides selle sünteesi [16].

RA korral on teatatud hüaluroonhappe söövitavate ja lipoperoksüdatsiooni tagajärgede oksüdatiivsest kahjust, madala paksusega lipoproteiinide oksüdatsioonist ja valgu oksüdeerijatest põhjustatud karbonüüli laienemisest ning DNA kahjustustest. ROS-i poolt käivitatud genotoksilisi sündmusi on lisaks seostatud p53 transformatsiooniga RA-le tuletatud fibroblastilaadsetes sünovotsüütides [17I. Lisaks on oletatud, et RA puhul on kahjustatud raku tugevdamise süsteemid, kui need on ensümaatilised. Vähendatud GR ja SOD liikumine, samuti madal GSH tokoferoolide, beetakaroteeni ja retinooli tase olid kõik omavahel seotud [18].

Arvatakse, et RA liigeste suurenenud liigesesisese rõhu tegur on püsiva oksüdatiivse rõhu põhjus RA sünoviaalmembraanis, kuna see suurendab ROS-i teket rakkude oksüdatiivses fosforüülimises ja loob pidevad hüpoksia/reoksügeenimise tsüklid. Hüpoksia on RA liigestes esinev nähtus, mis on tingitud põletikureaktsiooni kiirest rakkude paljunemisest; igal juhul, võttes arvesse kirjanduse andmeid, tekib hüpoksia enne ärritust, peamiselt loomade artriidi mudelis [19]. See sümptomite seeria ilmneb inimese haiguste puhul, nagu "riskimudeli" kohaselt on sünovotsüüt kahjustatud rakk [20]. Fagotsüütiliste rakkude poolt põhjustatud oksüdatiivse purske ajal võib oksüdatiivne stress samuti suureneda. Suitsetamine, narkootikumid ja UV-kiirgus võivad haigust mõjutada. Oksüdatiivse stressi ja RA vahelise seose uurimiseks on kasutatud erinevaid oksüdeerivaid või vähktõve ennetavaid aineid. Biomarkerite näited on rasvhapped, fosfolipiidid, aminohapete ahelad, genoomse muutuse ja oksüdatsiooni markerid, samuti ensüümi toime etapid, vähi ennetavad ained ja vabade radikaalide otsesed prognoosid [21].

Polüfenoolid on looduslikud ekstraktid, mida leidub peamiselt teatud taimeosades (puuviljad, juured, lehed), millest tuntud on õunad, marjad, tsitrusviljad, brokkoli, kakao, tee ja kohv. Nendel taimsetel ühenditel on mitmesugused bioloogilised toimed [22], kusjuures nende ühendite keemiline struktuur viitab ilmselgelt nende aktiivsusele/toimele nii in vitro kui ka in vivo [23]. Lisaks on nende looduslike polüfenoolsete ühendite bioloogilise aktiivsuse hindamisel näidatud kasulikku mõju vanusega seotud häirete, nahakahjustuste, infektsioonide, pahaloomuliste kasvajate ja südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravil, kuid nende võimalik kasutamine RA ravis on tingitud nende antioksüdantsest ja põletikuvastasest toimest. Polüfenoolide antioksüdantset aktiivsust on põhjalikult uuritud, sealhulgas vabade radikaalide eemaldamist, hüdroperoksiidi tootmise vähenemist ja lipiidide oksüdatsiooni pärssimist [24].

Randomiseeritud ristuuringus hinnati roheliste teede antioksüdantset võimet erinevatel polüfenoolide kontsentratsioonidel ning see näitas lineaarset korrelatsiooni rohelise tee antioksüdantide sisalduse ja plasma antioksüdantse võime vahel [25].

Tehnoloogia ja meditsiini areng on võimaldanud paremini mõista erinevate polüfenoolide koostoimeid põletikulise reaktsiooni radadega. Polüfenoolidel on põletikuvastased omadused tänu mitmele mehhanismile, näiteks: ● tsüklooksügenaasi-2 aktiivsuse reguleerimine;

Eikosanoide genereerivate ensüümide (fosfolipaas A2 ja tsüklooksügenaas) pärssimine;

● NO vabanemise pärssimine;

● tsütokiinide reguleerimine;

● NF-kB inhibeerimine;

● MAPK raja reguleerimine [24].

Polüfenoolid on põhiliselt jagatud nelja tuntud kategooriasse: fenoolhapped, flavonoidid, stilbeenid ja lignaanid.

Käesoleva uuringu eesmärk oli hinnata flavonoidide, fenoolhapete, stilbeenide ja teiste fenoolsete ühendite looduslikke ekstrakte, mida on uuritud nende põletikuvastaste ja antioksüdantsete omaduste tõttu RA vastu. Oksüdatiivne stress ja põletik sünoviaalsetes liigesekudedes on seotud selle haiguse progresseerumise ja raskusastmega, mida on näidanud ka osteoartriidi (OA) loommudelid. Käesolev kirjandus näitab, et polüfenoolidel (nagu kvertsetiin, rutiin, moriin jne) on moduleeriv toime põletikuga seotud rakkudele, mis näitab nende potentsiaalset kasutamist RA ravi juhtimise optimeerimisel.

2. Reumatoidartriidi patogenees

Arvukad uuringud on näidanud ROS-i rolli haiguse põletiku progresseerumisel pikaajaliste artropaatiatega nagu RA9. Selle tulemusena võib nende radade keerukate vastastikuste seoste paremate teadmiste saamine aidata välja töötada uusi RA-ravi ja ravimeid.

RA toodab ROS-i kahe peamise mehhanismi kaudu: aktiivsed polümorfonukleaarsed rakud (PMN) ja rakunekroos põletikulises liigeses. Lipiidide peroksüdatsioon toimub siis, kui neid reaktiivseid liike ei eemaldata. Polüküllastumata ja küllastumata rasvad oksüdeeriti lipiidide peroksüdatsiooni käigus, et kujundada lipiidperoksüülide revolutsionäärid, mis siis sel hetkel viis polüküllastumata ja küllastumata rasvade täiendava oksüdeerumiseni, mis võib kahjustada rakumembraani. On näidatud, et lipoperoksüdatsiooniproduktid põhjustavad RA sünoviaalvedelikes ja kudedes oksüdatiivseid kahjustusi. RA-ga patsientide plasmas avastati muljetavaldavalt suuremad kogused superoksiidi anioonide revolutsionäärid ja HO laiendatud SOD aktiivsus määrab tõenäoliselt superoksiidi anioonide pöördelised plasmas vesinikperoksiidi tootmiseks. Lisaks ei leitud H2O2 CAT või glutatiooni detoksifitseerimist [26]. Suurenenud vere lipiidide peroksüdatsioon inimestel võis olla saavutatud sellega, et vesinikperoksiid muudeti raua toimel hüdroksüülrühmaks transferriini taseme languse tõttu. Normaalsetes tingimustes moduleerib lämmastikoksiid (NO) T-rakkude aktiivsust, samas kui ülemäärane NO teke võib hõlmata T-lümfotsüütide talitlushäireid [27, 28]. Plasma NO tasemed RA-ga patsientidel olid oluliselt erinevad võrreldes uuringus osalenud kontrollidega. Nagu NO puhul, on ka GSH-ga kindel negatiivne seos, mis võiks eeldatavasti kompenseerida rakusiseste mitteensümaatiliste antioksüdatiivsete tsüklite mõju, kuna need reageerivad kasvavale NO2 tekkele [29].

Mõned RA-patsientide uuringud on avastanud endogeense sünteesi suurenemise märke, mis viitavad sellele, et NO ületootmine võib võtta osa haiguse patogeneesist. NO peamine koht RA korral on põletikuline liiges [21]. Mitmed teadlased leidsid seose seerumi nitritisisalduse ja RA haiguse või radiograafilise kahjustuse vahel, teised aga mitte. RA-ga inimestel tõsteti esile seos haiguse toime ja oksüdatiivse stressi esinemise vahel [30]. Erinevad analüütikud ei ole leidnud märkimisväärset seost haiguse toime ja oksüdatiivse rõhu esinemise vahel RA patsientidel. Orgaanilise süsteemi kaitsmiseks oksüdatiivsete kahjustuste eest on tekkinud palju kaitsemehhanisme. Seos erütrotsüütide SOD ja RA vahel ei ole täielikult teada [21].

3. Polüfenoolid ja reumatoidartriit

Polüfenoolid toimivad RA liikumise aeglustamiseks kolmel viisil: põletikuline, oksüdatiivne ja apoptootiline rada. Polüfenoolid mõjutavad põhiliselt põletikusüsteemi läbi MAPK raja ja NFATC1 kvaliteedi juhiste osteoblastides. MAPK, IL-id 1 ja 6, TNF-, NF-kB, JNK, rakuväline signaaliga suunatud kinaas (ERK1/2), aktivaatorvalk-1(AP-1) ja COX-2 esindavad osa nende protsessidega seotud olulistest osakestest [31].

3.1. Fenoolhapped

Iseloomulikud fenoolhapped on hüdroksübensoe- ja hüdroksükaneelhapped. Fenoolhapped moodustavad peaaegu 33 protsenti meie toidus leiduvatest polüfenoolsetest ainetest ja neid võib leida täiesti looduslikest taimsetest ainetest; neid leidub aga ohtralt mürgistes loodustoodetes. Tavalised fenoolhapped sisaldavad kohvi söövitavat, gallilist söövitavat ja söövitavat. Fenoolhapetel on RA suhtes agressiivne toime. Kui näriliste monotsüüdid ja makrofaagirakud puutuvad 24 tunni jooksul kokku ferulilise söövitava ainega, mis avastati teraviljas ja köögiviljades, looduslikes toodetes ja pähklites, mõjutavad need aktiveeritud T-raku C1 (NFATc1), c-Fos aatomiomadusi. , NF-kB, tartraadile ohutu söövitav fosfataas, võrgumaatriksi metalloproteinaasid (MMP)-9 ja katepsiinid [32]. Artriitiliste rottide maksa- ja põrnarakkudes olid N-feruloüülserotoniin (Nf-5HT), looduslik polüfenool, mis pärineb Leuzea carthamoides'ist, inhibeeriti C-reaktiivseid valke (CRP), 12/15-lipoksügenaase (LOX). ), TNF-, empiiriline NO süntaas (iNOS) ja IL-1. Uuringus kasutati 3 mg/kg Nf-5HT-d ja see kestis 28 päeva [33]. Gardenia jiasminoides'e klorogeenhape inhibeeris p38, ekstratsellulaarsete signaalidega suunatud kinaasi (ERK) ja fosforüülimist ning algatas mRNA omaduste (NFATcl) T-rakkude saagise. Samamoodi toetati 4 päeva jooksul, kui luuüdi makrofaagidele (BMM-idele) anti kümme, kakskümmend viis või viiskümmend g/mM CGA-d, lipopolüsahhariidide poolt indutseeritud (LPS) luu lagunemist in vivo [34].

TNF-x, IL-1 ja IL-6 on põletikueelsed tsütokiinid, mis on seotud RA immuunvastuse kontrolliga ning on seotud põletikuliste protsesside ja osteoklastide aktiivsuse stimuleerimisega. Mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasidel (MAPK) on keskset rolli nende põletikueelsete tsütokiinide tootmise reguleerimisel, mis põhjustab liigesepõletikku ja hävimist [35]. Tänu nende osalemisele erinevates patofüsioloogilistes mehhanismides on neist saanud potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid RA ravis. TNF-x (etanertsept, infliksimab, golimumab, adalimumab, tsertolisumab pegool), IL-1 (anakinra, kanakinumab, gevokizumab) ja IL-6 inhibiitorid (totsilizumab, sarilumab, elotuzumab) on bioloogilised ravimid, mis on saadaval aadressil RA ravi ravimiturg. Lisaks on p38 MAPK paljulubav sihtmärk paljudele terapeutilistele ainetele, mis on testimise teises faasis [36].

Tuumafaktorite kappa-B-ligandi (RANKL) ja trombiini retseptorit aktiveerivate peptiidide (TRAP) retseptorite aktivaator toetab põletikulisi tsütokiine IL-1b, IL-6, IL-17, ja iNOS(COX-2), mis stimuleerib ühendite ja NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos ja NF-KB-p65 sünteesi ning NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Mõne fenoolhappe keemilised struktuurid on toodud joonisel 1.

3.2. Stilbenes

Stilbeenid, 1,2-difenüületüleen, jagunevad kahte tüüpi: trans-isomeerid on (E)-stilbeenid, cis-isomeerid aga (Z)-stilbeenid [38]. Stilbeen on polüfenool, millel on põletikuvastased, rakkude ellujäämist soodustavad ja antioksüdantsed omadused. Ülaltoodud 400 looduslikust stilbeenist on kõige tähelepanuväärsem resveratrool (RSV). RSV on hiljuti tuvastatud kui uus võimalik ravivõimalus põletiku mahasurumiseks kollageenist põhjustatud artriidi hiiremudelis. Lisaks on nendest tulemustest lähtudes välja töötatud kliinilised uuringud, et näidata RSV kasulikku mõju RA patsientidele.

Randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring, milles osales 100 RA patsienti, on näidanud, et RSV lisamine adjuvandina tavapärastele reumavastastele ravimitele (leflunomiid, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, metotreksaat) parandab märkimisväärselt kliiniliste (28 liigeseloendite) ja biokeemiliste valgu markerite (C-reaktiivsete valgu markerite) väärtusi. , TNF-, erütrotsüütide settimise kiirus, IL-6), samuti haiguse aktiivsuse skoor [39]. RSV võimalik toimemehhanism seisneb MAPK signaaliradade pärssimises, vähendades ROS-i akumulatsiooni, ning leevendades hüpoksiast indutseeritava faktori 1 (HIF-1) ​​vahendatud angiogeneesi [40].

Fibroblastilaadsed sünovotsüüdid (FLS) on sünoviumis paiknevad spetsiaalsed rakud. RA kontekstis aktiveeritakse FLS-id ja võivad toota MMP-d, kuid võivad stimuleerida ka RANKL-i ekspressiooni, põhjustades luude erosiooni ja kõhre hävimist. FLS-ide oluline roll RA patogeneesis ja nende koostoimed teiste rakkudega viitab sellele, et need rakutüübid võivad olla RA-ravi uudseks sihtmärgiks [41].

Glükolüütilised inhibiitorid mitte ainult ei vähenda agressiivset FLS-i fenotüüpi, vaid hoiavad ära ka koe- ja kõhrekahjustused mitmes artriidi mudelis. Aine pärssis Beclin one, LC3A/B ja mangaani allutatud superoksiidi dismutaasi (MnSOD) ning soodustas MtROS-ide teket reaktiivsete amüloidide (AA) FLS-ides, mida manustati annustes viis, viisteist ja nelikümmend viis mg/kg RSV-d. üle kahe nädala [42].

Pärast annus 50 g 24 tunni jooksul. Katses, milles kasutati resveratrooli annustes 6,25, 12,5, 25 ja 50 μM inimese sünoviaalmembraanil, avaldas resveratrooli IL-1, MMP-3, p-Akt ja PI3K moduleerimise kaudu sama mõju. -Akt [39]. Kirjanduse andmed näitavad, et viidi läbi kolm kuud kestnud randomiseeritud kontrollitud kliiniline katse, milles viiekümnele patsiendile manustati 1 g RSV kapsleid. Selle uuringu kohaselt oli RSV-ravil märkimisväärne terapeutiline kasu RA korral [39]. Paistes 28-liigese arv (SJC-28), õrnade 28-liigese arv (TJC-28), CRP, erütrotsüütide settimise kiirus (ESR), karboksüülimata osteokaltsiin (UCOC), MMP -3, TNF, IL-6 ja DAS28-ESR (ESR-iga reumatoidartriidi haiguste aktiivsuse skoor{32}}) tase on samuti vähenenud [44].

Veelgi enam, annuses 20 mg/kg leevendas RSV RA näidustusi, vähendades immunoglobuliine G (lgG1, IgG2a). I-17 ja interferooni (IFN) väljavool vähenes pärast roti dreneerivate lümfisõlmede (DLN) rakkude ja Th-rakkude töötlemist 40 M RSV-ga 3 päeva jooksul. 30 M või 50 M infusioonid 3 päeva jooksul lämmatasid TH-17 ja IL-17 sarnases rakuliinis. 1,2-difenüülmetaani ja resveratrooli keemilised struktuurid on toodud joonisel 2.

3.3. Flavonoidid

Flavonoidid on teatud tüüpi polüfenool, mis koosneb kahest fenüültsüklist, mis on organiseeritud 15-süsinikstruktuurideks. Tõenäoliselt on kõige tähelepanuväärsemad flavonoidid kvertsetiin ja epigallokatehhiin-3-gallaat (EGCG), sees leiduv flavonoid. Kvertsetiini ja epigallokatehhiin-3-gallaadi struktuurid on kujutatud joonisel 3.

Nendel looduslikel ühenditel on põletikuvastased omadused ja nad on koliinesteraasi suhtes vaenulikud ning seetõttu kasutatakse neid mitmesuguste häirete raviks. Näiteks flavonoidide rikast dieeti on seostatud väiksema südame-veresoonkonna haiguste riskiga [45]. Tsitrusviljade flavonoidid võivad mõjutada lipiidide metabolismi ja neid saab kasutada ainevahetushäirete raviks. Flavonoidide põletikuvastaseid omadusi kasutatakse RA tunnuste leevendamiseks [46]. Kui kollageenist põhjustatud artriidi (CIA) rotimudelile manustati kolm korda nädalas 3 mg 0,3 ml glükosüülhesperidiini kohta 31 päeva jooksul, ilmnes RA-vastane toime tuumori nekroosifaktori allareguleerimise kaudu. TNF)[47,48]. EGCG-l, võimsal Camellia sinensis'e ühendil, oli 12-tunnisel manustamisel RA-vastased omadused inimese reumatoidartriidi liigesevalu süvendavate sünoviaalsete fibroblastide (RASF) korral, vähendades epiteeli neutrofiilide käivitamise peptiidi (ENA) -78, reguleeritud Aktiveerimine, normaalsed T-rakud ekspresseeritud ja eeldatavasti sekreteeritud (RANTES) ja kasvureguleeritud onkogeeni (GRO)-IL-1-impulsseeritud MMP-2 [49]. Inimese RA sünoviaalsetes fibroblastides (RASF) inhibeerisid EGCG annused 125 250 ja 500 nM 24 tunni jooksul MAPK, MMP-1, MMP-3, p-ekstratsellulaarselt reguleeritud kinaaside (ERK)1/2 sünteesi, p-JNK, p-p38 ja AP-1 (RASF) [50].

Kui CIA rotte raviti kolme nädala jooksul annusega 10 mg iga kg kehakaalu kohta, siis IL-6, TNF ja interferoon (IFN) piirati, samas kui II tüüpi kollageeni (CII) vastased IgG1 antikehad aktiveeriti [51]. Müeloperoksidaasi piiramine EGCG-ga annuses 10 mg/kg viie päeva jooksul paljastas RA kasuteguri pristaanist põhjustatud artriidi (PIA), müeloperoksidaasi (MPO)[52], CTR, karboanhüdraasi II, katepsiinide K, alfa- ja beeta puhul. -integriinid ja NF-ATcl reageerisid negatiivselt inimese osteoklastidel ja hiirtel pärast 15-päevast ravi 20 ja 50 M juures [53].

3.4. Muud ühendid

Erinevaid polüfenoole uuriti sarnaselt nende vastuoluliste omaduste tõttu RA vastu. Ekstra neitsioliiviõli (EVOO) polüfenool, mis ekstraheeriti ekstra neitsiõlist, inhibeeris RA-d kollageenist põhjustatud artriidiga (CIA) hiirtel. EVOOpolüfenoolid

indutseeriti ligikaudu 2 nädala jooksul TNF-, IL-1, IL-6, pEG2 allareguleerimisega. P38, INK ja P65[54,55]. Teine strateegia CA biosaadavuse suurendamiseks on CM-i virnastatud N-de (CM-N) tootmine. Samuti kasutasid nad katseteks valmistumiseks kolme erinevat uurimisrühma ja ühte võrdlusrühma. Sellegipoolest ei ole RA-efektide CM-N antagonisti subatomaarset komponenti uuritud [56]. Teises uuringus uuriti, kuidas emodiin mõjutab apoptootilist rada, keskendudes B-raku lümfoomi valgu 2 (Bcl-2) X(Bax) ebakorrapärasusele ning kaspaasi 3 ja kaspaas 9 initsiatsioonile [57].

Polüfenoolid mängivad juhtivat rolli RA sümptomite vähendamisel. Kuid oksüdatiivseid ja apoptootilisi süsteeme uuringus tavaliselt ei käsitleta. Polüfenoolide RA-vastaseid omadusi on peamiselt uuritud seoses põletikuliste radadega. Mõned uuringud keskendusid polüfenoolide antioksüdatiivsele ja apoptootilisele toimele, mis vähendavad RA sümptomeid, kuid neid oli vähe. Eeldatakse, et rohkem uuritakse polüfenoolide antioksüdatiivse ja apoptootilise toime aatomisüsteeme RA patogeensetes radades [58]. 4. Taimsed polüfenoolid, mis on suunatud oksüdatiivsele stressile ja põletikule

Polüfenoolid on taimede, sealhulgas orgaaniliste toodete, lehtede ja koore poolt välja töötatud metaboliidid. Polüfenoole leidub rohkesti paljudes tavalistes looduslikes toodetes (viinamarjad, kirsid, õunad, granaatõunad ja apelsinid)[59], vürtsides ja maitseainetes. Nendel ainetel on põletikuvastane ja antioksüdantne toime, aga ka ennetav toime. Polüfenoolide antioksüdantsed omadused sõltuvad võimest eemaldada ROS-i molekule, suruda alla prooksüdantsete geenide ekspressiooni liigenduses ja edendada antioksüdantsete geenide, nagu SOD-d ja katalaasid, avaldumist [60,61].

Neil on ka põletikuvastased omadused, mis sõltuvad nende võimest inhibeerida põletikueelseid signaaliradasid, sealhulgas (MAPK), AP-1 ja NF-kB. Erinevad katsed on näidanud, et polüfenoolsed kemikaalid, mis on enamasti tuntud oma antioksüdantsete ja põletikuvastaste omaduste poolest, võivad aidata vältida OA-d [61-63]. In vitro ja in vivo OA mudeleid on uuritud paljusid polüfenoole, sealhulgas granaatõunaekstrakte, butlini, rohelise tee polüfenooli, EGCG-d, resveratrooli, wogoniini, kvertsetiini, harpagosiidi, kurkumiini, moriini jne. Hiljuti näidati, et buteiin, kalkoon Butea monosperma õite rikkalik kontsentraat, nagu ka lisanditeta buteiin, omas märkimisväärseid vähki ennetavaid omadusi ja pärssis IL-kuue ja metalloproteaaside teket kondrotsüütides, laiendades autofagiat aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) / mTOR signaaliraja kaudu [62]. Buteiin aktiveerib AMPK-d, laiendades AMPKThr172 fosforüülimist, ja takistab mTOR-i liikumist, vähendades MTORSer-2448 [63] fosforüülimist.

Lisaks leiti, et Scutellaria baicalensis ekstrakti konsolideerimine puhaste wogoniinidega piirab IL-6, COX-2, iNOS ja IL-1 poolt põhjustatud metalloproteaaside väljavoolu, samuti PGE2 ja NO areng. Inimese olulistes kondrotsüütides aitavad wogoniinid liikuda Nrf2-l, mis on antioksüdantsete kaitsevalkude ekspertkontroll, kuna HO1 loomine pakub kaitset IL-1-indutseeritud oksüdatiivse stressi eest [64]. Harpagosiid, iridoid, represseeritud IL-1, indutseeris MMP-13 ja suure hulga põletikueelsete tsütokiinide ja kemokiinide, sealhulgas IL-6, moodustumise olulistes inimese OA kondrotsüütides. cFos/AP-1 signaalirada, mis oli vaba c-Jun ja NF-kB radadest [65]. Harpagosiid, kombineerituna glükoosamiinvesinikkloriidi, kondroitiinsulfaadi, metüülsulfonüülmetaani ja bromelaiini ekstraktidega, pärssis formaliinist indutseeritud roti OA mudelis IL-1 ja TNF-a tootmist ]66).

Kurkumiin, fenüülpropanoid ja kurkumi põhielement, on meeldiva maitsega ning põletikuvastaste omadustega, mida on illustreeritud. Kurkumiin ja resveratrool on ühed kuulsamad ühendid, mis on tuntud oma põletikuvastaste ja raviomaduste poolest, millel on ka erinevad signaalmolekulide sihtmärgid, mis toimivad raku tasemel, mis toetab OA ja RA patogeneesi. TNF- on OA ja RA peamine regulaator ning seda efekti säilitab NF-kB aktiveerimine. Kuigi on teada, et TNF- on peamine võimas NF-kB aktivaator [67-69]. Kurkumiini kondroprotektiivset liikumist on näidatud erinevates in vitro ja in vivo uuringutes, milles on kasutatud kondrotsüüte, kõhreeksplantaate ja erinevaid loommudeleid [70-72]. Kurkumiini ja tetrahüdrokurkumiini suukaudne manustamine vähendas IL-1, IL-six ja metalloproteaasi tootmist katselise OA roti ja hiire mudelites, leevendades samal ajal valu ja kõhre degeneratsiooni [71]. Ensümaatiliselt muudetud kurkumiin vähendas põletikku ja aeglustas OA kulgu eesmise ristatisideme transektsiooni (ACLT) poolt indutseeritud OA korral küülikute mudelil [73]. Feruliinhappel (FA)[74], kurkumiini derivaadil, mida leidub erinevate taimede, sealhulgas kaera-, riisi- ning apelsini- ja õunaseemnete rakujagajates, on põletikuvastased ja antioksüdantsed omadused ning see pärsib TNF-i ja IL-i. {16}} väljend H2O2-ga kokkupuutel[75]. On näidatud, et resveratrool leevendab haiguslikke omadusi [76].

Resveratrooli (trans{0}},4',5-trihüdroksüstilbeeni) leidub peamiselt viinamarjade koores ja veinis, maapähklites, pistaatsiapähklites, mustikates, mooruspuumarjades, kakaos ja šokolaadis, sojas jne. iNOS ja NO väljendus Artesunate attenuates (ACLT) puhul vähenes OA jänkude arv intraartikulaarse resveratrooli infusiooniga [77]. Eksperimentaalse OA-ga närilistel vähendas resveratrool IL-1, TNF- ja IL6 ekspressiooni. Resveratrool surus alla NF-kB ja AP1 signaaliülekanderadasid [78], mis vähendas AGE-st põhjustatud iNOS, COX-2 ja MMP-13 teket kondrotsüütides [79]. Resveratrool aktiveeris SIRT1 kondrotsüütides, surus alla NF-kB initsiatsiooni ja vähendas IL-1-aktiveeritud iNOS-i teket inimese kondrotsüütides [80]. Oliiviõlis on palju polüfenoole ja seda tarbitakse regulaarselt Vahemere dieedi raames [81,82]. Mõnes in vitro ja in vivo uuringus on näidatud, et oliiviõli parandab liigeste heaolu ja võimekust. Oliiviõlis sisalduv polüfenoolhüdroksütürosool aktiveerib autofagia ja peatab kondrotsüütide suremuse [83]. ACLT-st põhjustatud OA näriliste mudelis oli neitsioliiviõlirikka toitumisrežiimi suukaudsel manustamisel leevendav mõju, vähenenud IL-6 artikulatsioon. , ja laiendatud lubritsiini liigend [84,85]. Käesolev uuring ja muud uuringud toetavad oliiviõlirikka dieedi kasutamist kui elujõulist võimalust liigeste tervena hoidmiseks [83-85].

Lisaks ülalpool käsitletud taimedest ekstraheeritud ühenditele on näidatud, et mõned täiendavad polüfenoolid vähendavad kondrotsüütides oksüdatiivset rõhku ja süvenemist, nagu ka OA patogeneesis. Imperatoriin (Apiaceae ja Rutaceae perekonna taimedes leiduv sekundaarne metaboliit) piiras iNOS-i liigendamist ja NO vanust, piirates ERK1/2-AP1(cFos/cJun) rada[86l; uurimistulemuste kohaselt kinnitub see iNOS-ile ja pärsib selle toimet [87].

Genisteiin, isoflavoon, vähendas in vitro uuringus COX-2, iNOS ja NO teket kondrotsüütides pärast kokkupuudet LPS-i ja IL-1-ga. Mononaatriumjodoatsetaadi (MIA) indutseeritud OA korral rottidel vähendas Java tee (Orthsiphonstamineus) vesiekstrakt põletikku ja OA tõsidust kõhreeksplantaatides [88, 89].

Kõrge hüdroksütürosooli ja protsüanidiinide (HT/PCy) sisaldusega oliivi- ja viinamarjaseemneekstraktid pärssisid iNOS-i, COX-2 ja metalloproteaaside tootmist kondrotsüütides, mis käivitati IL-1-ga ning avaldasid traumajärgsetes OA mudelites kondroprotektiivset toimet hiirtel ja küülikutel [90]. In vivo uuringud näitasid, et oleuropeiiniga rikastatud dieet vähendas tõhusalt sünoviaalpõletikku ja PGE2 taset veres spontaanse OA merisea mudelis. Inimese kondrotsüütides vähendas klorogeenhapperavi PGE2 ja NO sünteesi ning inhibeeris IL-1 poolt toodetud iNOS ja COX-2 ekspressiooni [91].

Seetõttu leiti, et polüfenoolid eemaldavad ROS-i, aktiveerivad kondrotsüütide antioksüdantide kaitsesüsteemi ja blokeerivad põletikueelseid signaaliradu, mis vähendas põletikku. Tulevased uuringud peaksid keskenduma polüfenoolkemikaalide terapeutilise taseme viimisele kahjustatud liigestesse, mis on OA ravi põhiline piirang. See parandaks ravimite efektiivsust ning liigeste tervist ja funktsiooni. Kokkuvõtteks võib öelda, et hiljutiste uuringute kohaselt võivad polüfenoolsed ühendid areneda tõhusateks OA raviks.

See artikkel on välja võetud ajakirjast Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules