Polüfenoolid, mis on suunatud MAPK vahendatud oksüdatiivsele stressile ja põletikule reumatoidartriidi korral, 2. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

4.1. Polüfenooli antioksüdantide omadused

Äärmuslik ROS-i teke võib põhjustada koekahjustusi, mis võivad vallandada põletikulise reaktsiooni. Polüfenooli keemilised struktuurid mõjutavad nende rakkude antioksüdantset toimet[92]. Hüdroksüülkimpude arv mõjutab põhimõtteliselt erinevaid raku antioksüdantide süsteeme, sealhulgas revolutsioonilist otsingut ja metalliosakeste kelaatimise võimet [93]. Polüfenooli antioksüdantne liikumine on seotud selle võimega otsida laiaulatuslikku ROS-i. ROS-i segu pärssimine, represseerides nende tekkega seotud ühendeid, otsides ROS-i, reguleerides üles või tagades raku antioksüdantide kaitsmed, on üldiselt komponendid, mis osalevad polüfenoolide aktiivsuses vähi ennetamisel [94].

Polüfenoolid võivad pärssida ROS-i tekkega seotud ühendite sünergistlikku toimet.Polüfenoolideest kaitstaoksüdatiivnekahjustada, tekitades vesinikperoksiidi (H2O2), mis aitab säilitada immuunvastuseid, näiteks rakkude kasvu [95]. Vähendades vesinikkuperoksidaasja toodab reageerivaid hüdroksüülradikaale, on näidatud, et ROS moodustab vabu metalliosakesi. Tänu oma võimele kelaatida metalliosakesi (raud, vask jne) ja vabu radikaale, võivad madalama redokspotentsiaaliga polüfenoolid termodünaamiliselt vähendada erakordselt oksüdeerivaid vabu revolutsionäärisid.kvertsetiinnt omab rauda kelaativaid ja rauda tasakaalustavaid toimeid [96].

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

4.2. Polüfenoolid ja nende koostoime vabade radikaalidega

Polüfenoolid võivad reageerida mittepolaarsete aatomitega plasmamembraani hüdrofoobses sisemises pesas, põhjustades muutusi lipiidide ja valkude oksüdatsioonitempos. Mõned lavaši hüdrofoobses keskuses leiduvad flavonoidid võivad aidata oksüdeerijaid eemal hoida ning kaitsta kihi püstisust ja mahtuvust. Neid tsükleid võib arvesse võtta ka polüfenoolide oluliste aktiivsussüsteemide, näiteks rakkude kinnitumise ja signaaliülekande mõistmisel [97].

Polüfenoolide seos lämmastikoksiidi süntaaside (NOS) liikumisega võib kontrollida NO tootmist. Näidati, et mõned flavonoidid, näiteks kvertsetiin, stilbeenid ja luteoliin, summutavad ksantiinoksüdaasi (XO), vabade radikaalide põhigeneraatori, toimet. Flavonoidid võivad samuti ennetada nende vabade radikaalide teket neutrofiilide poolt ja nende rakkude aktiveerimist 1-antitrüpsiini toimel, nagu nad vähendavad peroksidaasi liikumist [98].

4.3. Oksüdatsioonis sisalduv ensüümi inhibeerimine

Erinevad polüfenoolid juhivad arahhidoonensüümide toimet (nttsüklooksügenaas (COX), lipoksügenaas (LOX) ja NOS), luues prostaglandiinid, leukotrieenid ja NO, mis toimivad enamasti sõnumikandjatena ja süvenevad ning vähenevad, kui need kemikaalid on takistatud põletikulise arahhidoonilise söövitava raja kaudu [99].

Bakterite endotoksiinid ja põletikulised tsütokiinid võivad elavdada makrofaage, ajendades laienema iNOS-i liigendust ja NO vanust, samuti oksüdatiivset kahju. Polüfenoolid võivad vähendada oksüdatiivset kahju, piirates (LPS) algatatud iNOS-i kvaliteetset liigendust ja sellega seotud liikumist rafineeritud makrofaagides [100].

COX ja LOX on ensümaatilised tsüklid, mis toodavad metaboliite, mis võivad suurendada kudede oksüdatiivseid vigastusi. Mõned polüfenoolid võivad pärssida COX ja LOX toimet. Metaboliidid, eriti need, mis tekivad XO käigus, võivad süvendada kudede oksüdatiivset kahjustust [101]. Isheemia ajal võib ksantiindehüdrogenaasi (XDH) liikumine muutuda XO toimeks, mis põhjustab ROS-i arengut. On tõestatud, et polüfenoolid vähendavad XO toimet, vähendades oksüdatiivset kahju [102].

5. Põletikuvastased polüfenoolid

5.1. Polüfenoolidel on moduleeriv toime põletikuga seotud rakkudele

Toidu polüfenoolid on adjuvandid, mis võivad parandada RA globaalset juhtimist oma immunomoduleeriva ja põletikuvastase toime tõttu. Teaduslikud tõendid näitavad, et polüfenoolid häirivad dendriitrakkude metaboolset aktiivsust, interakteeruvad makrofaagidega, soodustavad B- ja T-rakkude proliferatsiooni ning pärsivad 1. tüüpi abistajaid (Th1), Th2, Th9 ja Th17 rakke. Lisaks on need tõhusad nii adaptiivses kui ka kaasasündinud süsteemis, kaasates stimuleerivat ja inhibeerivat toimet, sõltuvalt interaktsioonist immuunsüsteemi komponentidega [103].

RSV võib muuta inimese dendriitrakkude diferentseerumist monotsüütidest. Seda väidet toetab uuring, mille eesmärk oli hinnata polüfenoolide reguleerivat toimet [104]. EGCG-l on ka immunosupressiivne toime tänu selle allareguleerimise mehhanismidele, mis toimivad CD11c, CD80, CD83 ja peamise histokompatibilitsuskompleksi (MHC) klassi I puhul, mis on vajalikud antigeeni esitlemiseks dendriitrakkude poolt [105]. Lisaks on polüfenoolide inhibeerivat toimet demonstreeritud ka prekliinilises uuringus, milles kasutati hiiremudelit, et fisetiin (50 mg/kg) pärssis migratsiooni ja võimaldas dendriitrakkudel stimuleerida [106].

Makrofaagid liigitatakse nende polarisatsiooni alusel kahte rühma: põletikulised M1 ja immunosupressiivsed M2 fenotüübid. Kakao polüfenoolse bioaktiivse molekuli ekstrakti (kofeiin, kiinhape, krüsofanoolheksosiid, vanilliinhappe derivaat, katehhiin-3-O-glükosiid, teobromiin, kaneelhappe derivaat, protsüanidiin B dimeer, klo-vamiid) mõju makrofaagide polarisatsioonile Seda on hinnatud eksperimentaalses uuringus ja on teatatud fenotüübilisest üleminekust M1-lt alternatiivsele M2-olekule [107].

Cistanche võib parandada immuunsust

Looduslikel tapjarakkudel (NK) on tugev tsütolüütiline aktiivsus ja oluline roll immunoloogilistes protsessides. Perforiin ja gransüüm B on tsütoplasmaatiliste graanulitega seotud valgud, mida sekreteerivad aktiveeritud NK-rakud, mis põhjustavad sihtrakkudes apoptoosi ja nekroosi. Rohelise tee katehhiini metaboliitidel on immunomoduleeriv toime, kuna need soodustavad NK-rakkude tsütotoksilisust nende aktiivsuse suurenemise kaudu [103].

Adaptiivse immuunsüsteemi põhikomponendid on B- ja T-rakud ning meditsiinilised andmed viitavad polüfenoolide osalemisele nende rakkude moduleerimisel. In vitro läbi viidud eksperimentaalne uuring on teatanud, et katehhiinid võivad pärssida immunoglobuliini E (lgE) B-rakkude tootmist, ilma et neid seostataks raku nekroosi ja apoptoosiga [108]. Lisaks on polüfenoolide immunoregulatoorsed toimed määratud ka teises eksperimentaalses uuringus, mis on näidanud nende potentsiaali pärssida mitogeeni poolt indutseeritud T-rakkude proliferatsiooni ja polüklonaalsete immunoglobuliinide tootmist B-rakkude poolt, sõltuvalt manustatud annusest [109].

Treg-rakud on teatud tüüpi T-rakud, millel on oluline roll autoimmuunsuse protsesside moduleerimisel. Prekliinilises uuringus saadud meditsiinilised tõendid näitasid, et EGCG võib pärast Tregi aktiveerimist ja tsütotoksiliste T-rakkude funktsiooni pärssimist stimuleerida Foxp3 ekspressiooni [110]. Lisaks on prekliinilistes uuringutes teatatud, et RSV vähendab Th17 rakkude hulka ja proantotsüanidiinid moduleerivad Th17/Treg suhet [103].

Intensiivse ja pideva süvenemise loommudelites näidati, et polüfenoolidel, nagu kvertsetiin, rutiin, moriin, hesperetiin ja hesperidiin, on leevendavad omadused [96. Rutiin on abiks pidevate provotseerivate haiguste, nagu liigesevalu korral, samas kui flavanoonid on lisaks elujõulised ksüleenist põhjustatud neurogeense ärrituse korral. On näidatud, et kvertsetiin vähendab karrageeniga käivitatud käpa turset. Daidziin, glütseriin, genisteiin ja nende glükosiidid võivad reguleerida LPS-i infusiooniga tekkivat intensiivset reaktsiooni [111].

Polüfenoolid võivad mõjutada provokatiivseid ensümaatilisi ja signaalisüsteeme, näiteks türosiine ja seriin-treoniini proteiinkinaasi. Arvatakse, et järgmised katalüsaatorid mängivad rolli rakkude aktiveerimises, immuunsüsteemi mikroorganismide paljunemises, B-lümfotsüütide aktiveerimises [112] ja teistes või tsütokiinide genereerimises aktiveeritud monotsüütide poolt. Genisteiini on eristatud kui türosiin-valguspetsiifilist inhibiitorkinaasi [113, 114]. T-rakkude suurendamisele järgneb spetsiifiliste valkude türosiini fosforüülimine; see viimane aine võib olla osa rahustava toime eest. Lisaks mõjutavad polüfenoolid põletikuliste rakkude sekretoorseid tsükleid. Luteoliin, kaempferool, apigeniin ja kvertsetiin on osutunud neutrofiilide poolt tarnitavate kemikaalide – glükuronidaasi ja lüsosüümi – tõhusaks inhibiitoriks. Veelgi enam, need polüfenoolid vähendavad oluliselt arahhidoonilist söövitavat kohaletoimetamist rakukihtidest [115].

Prekliiniliste uuringute tulemused on paljulubavad, kuid tulemuste ekstrapoleerimiseks RA patsientidele on vaja täiendavaid uuringuid.

5.2.Polüfenoolide põletikuvastase toime mehhanism

Polüfenoolidel võib olla põletikuvastane toime, eriti tänu radikaalide eemaldamisele, rakkude liikumise juhistele põletikulistes rakkudes ja toime reguleerimiseks arahhidoonse söövitava ainega seedehäiretele, arginiini seedimisele (fosfolipaas A2, COX) (NOS) ja teiste põlvkondade põletikuliste aatomite moduleerimisele. Põletikueelsete provotseerivate katalüsaatorite, nagu COX-2, LOX ja INOS, takistamine takistab NF-kB ja aktiveerib valku -1 (AP-1), käivitades II staadiumi vähi ennetusaine. detoksifitseeritud kemikaalid ja initsiaatorid (MAPK), proteiinkinaas-C ja tuumafaktoriga erütroid 2- seotud subatomaalsed komponendid polüfenoolide vähendamiseks [113]. Kindel tõend pärineb tavalisest fütokeemilisest analüüsist, mis näitas erinevate põletikuliste vahendajate, näiteks arahhidoonsete söövitavate ainete, erinevate peptiidide, ergastavate aminosöövitavate tsütokiinide ja hapete reguleerimist, määrates metaboliite. Samamoodi salvestavad teatud komponendid, kemikaalid ja segud (AP-1, NF-fraktsioon ja protokolli säilitamine) muudes treeningsõnumites (cGMP, cAMP, proteiinkinaasid ja kaltsium) (iNOS, COX{13). }}), neuropeptiidid, proteaasid ja tsütokiinid (IL-1, TNF-) on süvenemise interaktsioonis teadaolevalt fokaalsed [116]. Eksperimentaalne uuring, milles hinnati granaatõuna koore polüfenoolseid ühendeid, on teatanud, et TNF-, IL-1, IL-6 põletikueelsed tsütokiinid, NO ja PGE2 põletikulised vahendajad leiti nende toime tõttu madalamal tasemel. punikalagiini (PA) ja ellagiinhappe (EA) iNOS-i ja COX{22}} ekspressiooni [117l. Lisaks on teatatud, et PA ja EA pärsivad ka LPS-i poolt indutseeritud ROS-i tootmist ja pärsivad TLR4, valku, millel on oluline roll põletikus [103].

Polüfenoolide põletikuvastased mehhanismid võivad mõjutada RA ravi ja põhinevad interaktsioonidel erinevate signaaliradadega, tekitades erinevaid immuunvastuseid järgmiselt:

Kurkumiin pärsib NF-kB, vähendab IL-1 ja stimuleerib IL-6 ja veresoonte en-.

endoteeli kasvufaktor (VEGF) reumatoidartriidi fibroblastitaoliste sünovotsüütide (RA-FLS) poolt;

Kurkumiin stimuleerib RA-FLS poolt IL-6 ja VEGF-i ning indutseerib RA-FLS apoptoosi; · RSV inhibeerib Th-17, B-rakke ja MAPK signaalirada ning vähendab IL-6 ja IL-1;

● EGCG pärsib NF-kB ja MAPK ning pärsib osteoklastide diferentseerumist;

Ekstra neitsioliiviõli polüfenooliekstrakt (oleokantaal, oleoresiin, ligstrosiidaglükoon

monoaldehüüd) vähendab TNF-, IL-1, IL-6 põletikueelseid tsütokiine, COX-1 ja NF-kB translokatsiooni [53];

Kvertsetiin muudab fosfatidüülinositooli 3-kinaasi/proteiinkinaasi B signaaliülekande rada ning vähendab IL-1 ja IL-6 [103].

Meditsiinilised andmed näitavad, et polüfenoolid võivad aidata RA patsientidel parandada nende elukvaliteeti.

6. Polüfenoolide rollid MAPK rajas reumatoidartriidi korral

Polüfenoolid on taimede sekundaarsed metaboliidid, mis võivad vabastada signaaliülekandekaskaadi, mis võib olla neutraalne või kahjustada rakkude ellujäämist. Toll-like-receptor (TLR) on mustrituvastusretseptorite (PRR) klass, mis mängib kaasasündinud immuunvastustes olulist rolli. TLR-i aktiveerimine käivitab mitu erinevat rada. Peamised signaalvalgud on mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid (MAPK-d), mis on RA arengu võtmeteed. Füsioloogiliselt normaalses seisundis on MAPK ahelad olulised signaalirajad, mis mängivad rolli mitmesugustes protsessides rakkude proliferatsiooni, ellujäämise ja tervete rakkude diferentseerumise kontrollimisel. Sellegipoolest vahendab TLR-sõltuv MAPK raja aktiveerimine põletikueelset tsütokiini ekspressiooni makrofaagides ja RA sünoviaalsetes fibroblastides (SF), mis soodustab liigesekahjustusi ja püsivat põletikku. MAPK-d on seriini/treoniini proteiinkinaasid, mis on äärmiselt konserveerunud [118, 119].

Ekstratsellulaarsed stiimulid, nagu tsütokiinid, TLR-id, neurotransmitterid ja oksüdatiivne stress, aktiveerivad neid peamiselt. Nad stimuleerivad vastavaid retseptoreid, mis seejärel edastavad rakusisese signaali kolme primaarse MAPK kaskaadi kaudu tuuma. Inimestel

kolm primaarset kinaasi ahelat on ekstratsellulaarne signaaliga reguleeritud kinaas (ERK) 1/2, C-jun N-terminaalne kinaas (JNK) ja p38 MAPK [120]. Arvatakse, et rakusisesed kinaasid (nagu MAPKK, MEK või MKK, aga ka MAPK) käivitavad MAPK-de (ERK1/2, INK ja p38 MAPK) allavoolu aktiveerimise, fosforüülides seriini, treoniini või türosiini jääke vastavas valgus. [121-123]. Dünaamilised MAPK-d (ERK1/2, JNK ja p38 MAPK) fosforüülivad õiged salvestusomadused ja liiguvad tuumadesse, kus need mõjutavad kvaliteetset geeniekspressiooni [124].

On täheldatud, et MAPK signaalirada on dünaamiline ja seotud RA patofüsioloogiaga. RASF-ides on fosforüülitud p38 MAPK kõrgem määr. Lisaks on RASF-ides ja RA patsientide makrofaagides leitud täiustatud ERK ja JNKsignaling osakeste ekspressiooni [125].

Varasemad uuringud on avastanud, et TLR-sõltuva MAPK signaaliraja aktiveerimine põhjustab RASF-ides transformeeriva kasvufaktori beeta (TGF-), VEGF-i, HIF-1 ja MMP-de, põhjustades RASF-i paljunemist ja sünoviaalhüperplaasiat. MAPK signaalirada RA-s loob väite, mis on soodne sütitava ülekande, arenduskomponentide ja MMP-de vahel, stimuleerides RASF-e ja sünoviaalseid makrofaage tuliste tsütokiinide, nagu TNF-, IL-1 ja IL{ toel. {7}}. RA puhul uuritakse P38 MAPK raja mõju püsivale süvenemisele ja põletikueelsete tsütokiinide tekkele [126]. Uuringute kohaselt arvatakse, et paljud RA põletikueelsed tsütokiinid on vahendatud p38 MAPKraja kaudu. Paljudes RA haiguse mudelites on näidatud, et p38 MAPK spetsiifiline inhibeerimine vähendab liigeste halvenemist ja TNF-i vabanemist. Praeguseks on tuvastatud neli p38 isovormi. RA korral mängib p38 isovorm võtmerolli põletikuliste tsütokiinide tekitamisel sünoviaalsete makrofaagide poolt. Jenkins on veel üks oluline MAPK signaalimolekul, mis on seotud MMP-de loomisega RASF-ides ja sünoviaalsetes makrofaagides. Ja vastupidi, JNK inhibiitorite uuringus leiti, et JNK-ga sekkutud AP-1, kollagenaasi-3 ja MMP liigenduse piiramine kaitses närilisi luude nõrgenemise eest adjuvandist indutseeritud sideme rotimudelis. Kaasa arvatud, on mainitud ka teiste ülesvoolu MAP-kinaasi kinaaside (MAPKK-de), nagu MEKK-2, MKK-4 ja MKK-7, põhitööd RA patogeneesis [127].

Epigallokatehhiin{0}}gallaat, magnolool ja muud polüfenoolide põletikuvastased omadused RA vastu MAPK raja kaudu

Bioaktiivsed ühendid on tuvastatud kui peamised vahendajad RA patogeneesis ja need võivad viia tulevase ravieesmärgini. Mitmed uuringud on näidanud, et JNK, põletikulise artriidi liigeste halvenemise oluline tegur, on laialdaselt tunnustatud [128].

RA puhul on tuvastatud rohkem bioaktiivseid aineid nende efektiivsuse tõttu haiguse raskuse vähendamisel, peamiselt TLR/MAPK signaalisüsteemi reguleerimise kaudu. Hiljuti on avaldatud palju uuringuid, mis näitavad, et bioaktiivsed ained võivad mängida funktsiooni TLR-vahendatud MAPK signaaliradadel. LPS-indutseeritud RAW 264.7 rakkudes leiti, et bioaktiivsed ained, nagu tanshinoon IIA ja alter naramiid, inhibeerivad NF-kB, MAPK ja TLR-4 MYD88- vahendatud radu [129 130].

Lisaks on uuringuid, mis näitasid, et artriidivastased looduslikest püranokalkoonist pärinevad ühendid vähendasid LPS-i indutseeritud NF-kB, TLR-4, JNK ja ERK ekspressiooni kollageenist põhjustatud artriidi (CIA) roti mudelis131l, nagu näitavad in vivo katsed. On näidatud, et rohelise tee polüfenool EGCG vähendab IL-12 tootmist ning leevendab RA ja mõningaid muid põletikulisi haigusi, pärssides ERK ja p38 MAPK aktivatsiooni. RA sünoviaalsete fibroblastide puhul vähendas EGCG-ravi kõigi kolme peamise MAPK-klassi, sealhulgas ERK, p38 MAPK ja JNK TNF-indutseeritud fosforüülimist. On näidatud, et kurkumiin, kurkumi peamine toimeaine, pärsib ERK1/2 ja p38, aktiveerides samal ajal NK, c-Fos ja NFATc-1 RA patsientide perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC), mis vähendab oluliselt põletikueelsed tsütokiinid [132].

Lisaks on in vitro uuringud näidanud, et RA patsientidel fosforüülitakse vähem MAPK signaalmolekule, mis pärsib osteoporoosi ja luude lagunemist [133]. Lisaks näitasid nad, et floretiin võib blokeerida NF-kB ja MAPK radu, piirates potentsiaalselt T-rakkude aktivatsiooni ja makrofaagide vahendatud põletikutsükleid. On leitud, et granaatõunast pärineva polüfenooli, eriti punikalagiini (PA) ja ellaaghappe (EA) artriidivastane toime vähendab kõhre lagunemist, inhibeerides IL-1--indutseeritud p38-MAPK aktivatsiooni inimese osteoartriidi kondrotsüütides [134].

Hiljuti on näidatud, et puhas polüsahhariid ESP-B4, mis on Ephedra sinica happeliste polüsahhariidide põhikomponent, avaldab immunosupressiivset toimet RA-le. Eosinofiilide stimulatsiooni promootor (ESP)-leukotrieen B4 inhibeeris TLR-4 signaaliradasid ja fosforüülitud MAPK-sid, mis olid põhjustatud LPS-i stimuleerimisest in vitro ja in vivo katsetes, vähendades põletikuliste tsütokiinide ja vahendajate tootmist [135].

Magnoloolil, looduslikult esineval fenoolmolekulil, on RA patsientidel põletikuvastased omadused, kuna see pärsib lipopolüsahhariidi retseptorite LPS-indutseeritud TLR-4 ekspressiooni, TLR-4-vahendatud MAPK signaaliülekannet ja põletikueelsed tsütokiinid [136]. Triptervgium wilfordii konksufaktori (TwHF) vahendatud miR-146regulatsiooni ja TwHF-is leiduva bioaktiivse molekuli täpne mehhanism on aga veel avastamata. Selles kontekstis rõhutatakse bioaktiivsete ainete tähtsust mikroRNA-de kontrollimisel RA korral [137, 138]. Selle tulemusena on sihipärane mikroRNA tasakaalustamine tulevaste bioaktiivsete ravimite kaudu elujõuline tehnika TLR/MAPK signaaliülekandes ja RA vähendamises [139].

Joonisel 4 on kujutatud arvukate bioaktiivsete ainete osalemist TLR-sõltuvas MAPK signaaliülekandekaskaadis RA-s.

Joonis 4. Arvukate bioaktiivsete ainete osalemine TLR-sõltuvas MAPK signaaliülekandekaskaadis RA korral. TLR-retseptor tõmbab (MD)88 ja aktiveeruvad teised sellega seotud adaptervalgud (ERK1/2, JINK, P38). MyD88-sõltuv süsteem kontrollib põletikueelsete tsütokiinide ja teiste immuunsüsteemiga seotud geenide ekspressiooni, edastades signaali MAPK raja kaudu, mis omakorda viib transkriptsioonifaktori AP-1 aktiveerimiseni RA korral. ERK: rakuväline reguleeritud kinaas; IRF: interferooni reguleeriv transkriptsioonifaktor; Minu D88: müeloidse diferentseerumise esmane reaktsioon 88; TLR-id; Teemaksutaolised retseptorid; LPS-id: lipopolüsahhariidi retseptor; MAPK: mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas; JINK: Jun N-terminaalsed kinaasid; NF-kB: aktiveeritud B-rakkude tuumafaktor kappa-kerge ahela võimendaja; miR: mikroRNA; AP1: aktivaatorvalk l; p38: MAPK.

7.p53 Geenmutatsioon oksüdeerivate ainete kaudu RA korral

Arvatakse, et RA püsiv põletik põhjustab piisavalt tõsiseid DNA kahjustusi, et määrata kindlaks p53 muutused ja erinevad transformatsioonid rakutsüklis ja kasvu pärssivad omadused [140]. Kindlasti on RA sünoviaalkoega patsientidel purunenud DNA näitaja oluliselt kõrgem kui kontrollidel [141]. Lisaks võivad kõrged p53 artikulatsiooni transformatsioonid aidata selgitada FLS-i ja reumatoidse sünoviaalkoes täheldatud ebapiisavaid apoptoosi muutusi agregaadis [142].

Rafineeritud FLS-i ja RA sünoviaalkoe cDNA-d (komplementaarne DNA) analüüsiti RNA asukohaga, et määrata p53 osa RA-s; Leiti p53 transformatsioonid RA-s. Pärast subklooni ja järgnevaid seeriauuringuid näidati umbes 40 protsenti p53 cDNA-st. Mutatsioone sisaldavad kloonid eraldatakse reumatoidsünoviumist [141].

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 protsenti juhtudest on saadaval. Hiljuti kinnitati p53 transformatsioonide olemasolu pikamaa erosiooniga patsientide seisundis ja FIS-i kultuuris, kuigi tulemused on erinevad. Uus aruanne on näidanud p53 FLS muutusi Ameerika RA patsientide sünooviumis [144].

P53 transformatsioonid võivad samuti aidata kaasa tsütokiinide ja metalloproteinaaside üleproduktsioonile reumatoidsünoviumis. Mutantne p53 valk ei suuda pärssida interleukiin 6 ja metalloproteinaas 1, mis kodeerivad p53 valgu endise ligipääsetavuse omadusi. Lisaks võib NO saagis edasi areneda. TNF-i ja insuliinitaoliste faktorite nekrotiseerimine võib mõjutada p53 väljanägemist, arengufaktorit, mis võib mängida rolli p53 ala- ja ülesreguleerimisel [145, 146]. Tabelis 1 on kokku võetud RA-d inhibeerivad polüfenoolid.

8. Tulevikusuunad ja järeldused

Tsütokiinide vabanemine, angiogenees, osteoklastide aktiivsus ja oksüdatiivne stress põhjustavad põletikulisi protsesse sünoviaalses liigesekoes ning on kõik seotud RA progresseerumise ja raskusastmega, mistõttu on need ideaalsed sihtmärgid terapeutilise parandamise uuringutes [3,4,43,45 ,48]. Käesolevas ülevaates käsitletud kirjandus näitab, et polüfenoolsetel ühenditel (nagu EGCG, buteiin, wogoniinid, resveratrool, kurkumiinid jne) on väga tõhusad põletikuvastased omadused, olles ühtlasi ka vähi ennetavad ained.

Haigust modifitseerivad reumavastased ravimid ja kirurgilised protseduurid ei ole suutnud RA tekkimist ja tulemust täielikult kontrollida, mistõttu on ülioluline vajadus töötada välja inno-yativye ja ohutud ühendid alternatiivina selle haiguse praegusele ravile. Polüfenoolühenditel on palju võimalusi saada prioriteetseks valikuks oksüdatiivsete kahjustuste kontrolli all hoidmiseks. Arvukate loom- ja rakumudelitega läbi viidud uuringute tulemused on näidanud polüfenoolide potentsiaalset efektiivsust adjuvantravina RA ülemaailmses ravis. Siiski on läbi viidud vaid mõned kliinilised uuringud, milles osales väike arv patsiente, et teha kindlaks tulemuste ekstrapoleerimise võimalus inimestele, mistõttu on vaja täiendavaid uuringuid, et hinnata nende efektiivsust ja ohutusprofiile [148].

Põletikuvastased toidulisandid ja fenoolühendite rikastest toitudest koosnevad dieedid võivad olla viis, kuidas rõhutada ennetamist ravi asemel. Eksogeensed antioksüdandid on üha olulisemad RA-le omaste oksüdatiivsete kahjustuste ohjamisel. Lisaks võivad polüfenoolide kohta läbi viidud meditsiiniliste uuringute tulemused olla lähtepunktiks soodsa ohutus- ja efektiivsusprofiiliga kemopreventiivsete ühendite väljatöötamisel [149].

Polüfenoolide imendumine on piiratud ja allaneelatud polüfenoolsed ühendid metaboliseeritakse intensiivselt II faasi reaktsioonide käigus. Farmaatsiaarendus peaks edaspidi keskenduma ka kõrgema biosaadavusega derivaatide sünteesile [150].

9. Järeldused

Selles ülevaates esitati ülevaade polüfenoolsete ühendite mõjust MAPK rajale RA korral. Viimastel aastatel on üha enam hakatud tunnustama polüfenoolide tähtsust RA leevendamisel nende antioksüdatiivse ja põletikuvastase toime tõttu, mistõttu need on muutunud. paljutõotavad vahendid RA adjuvantravi jaoks, kuna avastatakse RA uusi patofüsioloogilisi mehhanisme.

Polüfenoolid leevendavad RA sümptomeid, moduleerides paljusid RA-ga seotud molekule, sealhulgas MAPK, IL-id 1 ja 6, TNF-, NF-kB, JNK, ERK1/2, AP-one ja COX-2. Polüfenooli RA-vastast efektiivsust on peamiselt uuritud selle mõju osas põletikulistele radadele. Polüfenoolide antioksüdatiivse, põletikuvastase ja apoptootilise toime mehhaaniline selgitus, mis kontrollib ka RA patogeenseid süsteeme, vajab rohkem uurimist. Prekliiniliste andmete põhjal võib läbi viia kliinilisi uuringuid. Kombineeritud miRNA-de spetsiifiline vahetus, mis on seotud TLR / MAPK jõustamise negatiivse reguleerimisega paljudes kudedes või rakutüüpides, võib olla tõhus terapeutiline meetod RA tulevaseks raviks. MiRNA uuringute põhjal on lähiajal oodata uute potentsiaalsete biomarkerite ja uuenduslike diagnostikameetodite väljatöötamist. Arvatakse, et ebasoodsates olukordades polüfenoole vajavate süsteemide parem mõistmine ja kirjeldamine aitaks meditsiiniliselt selgitada olukordi, kus polüfenoolide tarbimine on kasulik. Lisaks võivad sellised uuringud aidata luua uusi põletikuvastaseid ravimeid. Need polüfenoolid on ROS-i eemaldamiseks välja tõrjutud; Lisaks käivitavad nad kondrotsüütides antioksüdantide piiramise süsteemi ja pärsivad põletikku, takistades toetavaid põletikueelseid signaaliradu.

Hoolimata polüfenoolide antioksüdantsetest, põletikuvastastest ja immunomoduleerivatest omadustest, puuduvad RA patsientidele toitumissoovitused. Polüfenoolseid ühendeid on palju ja nende keemilised struktuurid mõjutavad nende bioloogilist aktiivsust, sealhulgas spetsiifilisi koostoimeid valguretseptoritega. Seetõttu on oluline teha erinevatest ekstraktidest saadud polüfenoolide kvalitatiivseid ja kvantitatiivseid analüüse.

See artikkel on välja võetud ajakirjast Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules