2. osa: immuunvastus SARS-CoV-2 nakkusele ja dialüüsipatsientide ja neerusiirdamise saajate vaktsineerimine
May 30, 2022
Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com
3. Tulemused
3.1. Humoraalne immuunvastus SARS-CoV-2-naioe dialüüsi saavatel patsientidel pärast nakatumist
Selleks, et jälgidaSARS-CoV-2infektsioonide korral skriiniti 206 SARS-CoV-2-varem dialüüsi mittesaanud patsienti SARS-CoV-2 NC-vastaste antikehade suhtes üks aasta pärast pandeemia algust, kasutades pan-Ig analüüsi. 2020. aasta aprilli ja 2021. aasta aprilli vahelisel seireperioodil tuvastati kümme kliiniliselt nähtavat SARS-CoV{10}} infektsiooni, sealhulgas kolm surmaga lõppenud tulemust (joonis 1A). Ligikaudu 40 päeva pärast SARS-CoV{14}} esmast diagnoosimist reaalajas PCR-iga tuvastati antikehad 71,4 protsendil (5/7) dialüüsipatsientidest, kes COVID-st -19 paranesid. Huvitav on see, et ühe hemodialüüsipatsiendi testiti SARS-CoV-2-vastaste NC-vastaste antikehade suhtes ilma kliiniliselt nähtavateCOVID-19.
Cistanche tubulosa kasulikkuse kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin
3.2. Humoraalne reaktsioon SARS-CoV-2-naiivsetel dialüüsipatsientidel pärast vaktsineerimist
Kokku immuniseeriti topeltvaktsineerimisega 627 SARS-CoV-2-varem dialüüsi mittesaanud patsienti, kellest 475 said vastavalt BNT162b2, 138 mRNA-1273 ja 14 AZD122 (joonis 1B). Aeg vaktsineerimise ja seroloogilise vereproovi võtmise vahel oli ligikaudu 30 päeva ja see ei erinenud erinevate rühmade vahel. Serokonversioon tuvastati 92,6 protsendil (440/475) vaktsineeritud dialüüsipatsientidel, kes said BNT162b2 ja 93,4 protsendil (129/138), kes said mRNA-1273 (tabel 1).
Serokonversiooni osas ei olnud kahe mRNA-põhise vaktsiini vahel olulist erinevust. Geneetilised nefropaatiad, välja arvatud autosoomne domineeriv polütsüstilineneeruhaigus(ADPKD), olid seotud serokonversiooni puudumisega (p=0.003) (tabel 2).
Seevastu ei vanus, sugu, muud olemasolevad neeruhaigused ega dialüüsi viis ega aeg ei mõjutanud vaktsiinist põhjustatud serokonversiooni meie dialüüsikohordis. Võrreldes mRNA-1273-vaktsineeritud tervete inimestega, oli SARS-CoV-2-vastaste antikehade tase kas BNT162b2, mRNA-1273 või AZD1222-ga vaktsineerimisel dialüüsipatsientidel oluliselt madalam (joonis 2A). . Lisaks oli mRNA{11}}indutseeritud anti-SARS-CoV-2IgG tiiter oluliselt kõrgem võrreldes BNT162b2-ga (p =0.001). Lisaks näitas lineaarne regressioonimudel väga oluline korrelatsioon kõrgemate IgG tiitrite ja mRNA-1273 vaktsiini kasutamise vahel, isegi pärast kohandamist kasutatava immuunanalüüsi tüübi ning proovide võtmise ja vaktsineerimise vahelise aja järgi (p=0.001; täiendav tabel S1b) . Kuid ka mRNA{23}}vaktsineeritud dialüüsi kohort oli noorem (lk<0.001), and="" more="" patients="" suffered="" from="" dialysis-dependent="" diabetic="" nephropathy="" (p="0.002)(Supplemental" table="" sla).="" in="" contrast,="" the="" group="" of="" bnt162b2-vaccinated="" patients="" contained="" more="" patients="" on="" continuous="" ambulatory="" peritoneal="" dialysis(capd).="" only="" 2.2%of="" of="" dialysis="" patients="" in="" our="" cohort="" were="" immunized="" with="" vector-based="" azd1222,="" and="" their="" seroconversion="" rate="" was="" 71.4%(10/14)—significantly="" lower="" compared="" to="" the="" mrna-based="" vaccines(table="" 1).="" although="" small="" in="" number,="" azd-1222-induced="" anti-sars-cov-2="" igg="" titers="" were="" not="" significantly="" different="" from="" mrna-induced="" levels="" in="" dialysis="" patients(figure="">
3.3. Valutava süstiga indutseeritud humoraalne reaktsioon dialüüsipatsientidel pärast COVID-ist taastumist-19
Anti-SARS-CoV-2 seroloogia määrati 681-st dialüüsipatsiendist koosnevas rühmas, kellest 54 patsienti on COVID-st-19 paranenud. Täiendavad kordussüstid (kõik BNT162b2) tehti 70,4 protsendile (38/54) taastuvatest dialüüsipatsientidest (joonis 1C). Võrreldes tervete inimestega, keda vaktsineeriti mRNA-1273-ga, näitasid taastusravi saavatel dialüüsipatsientidel täiendava kordussüstiga ja ilma selleta SARS-CoV-2-vastased IgG-vastased väärtused vähenenud, kuid kahe rühma vahel ei olnud erinevusi (joonis 2B). Tuleb märkida, et võrreldes mRNA vaktsiiniga immuunpuudulikkusega dialüüsipatsientidel kutsus revaktsineerimine paranenud dialüüsipatsientidel esile kõrgema SARS-CoV-2-vastase IgG taseme (p=0.07) , isegi pärast kohandamist vastavalt kasutatud analüüsile ja ajavahemikule vereproovi võtmise ja vaktsineerimise vahel (p<0.01) (figure="" 2c,="" supplemental="" table="" s2a,="" and="">
3.4. Standardiseeritud anti-RBD ja Anti-S1 IgG tiitrite võrdlus
Et teha kindlaks, kas SARS-CoV-2 IgG tiitrid erinesid RBD või S1 piirkondadele suunatud immunoanalüüsides, võrreldi IgG mediaantiitreid 29 dialüüsipatsiendil 30 päeva pärast nende teist vaktsineerimist BNT162b2-ga. RBD antigeenipõhise testi puhul oli keskmine IgG tiiter 390 BAU/ml (IOR793) ja S1 antigeeni puhul 493,48 BAU/mL (IQR875.74), kusjuures mõlema IgG tiitri vahel oli kõrge korrelatsioon (Spearmani korrelatsioon). koefitsient 0,99, lk<0.0001)(supplemental table="" s3a).="" in="" addition,="" mean="" igg="" titers="" did="" not="" differ="" significantly="" in="" these="" two="" groups(p="0.658," supplemental="" table="" s3b).="" a="" passing-bablok="" regression="" was="" also="" performed="" to="" further="" investigate="" the="" comparability="" of="" the="" two="" quantitative="" serological="" assays="" and="" revealed="" sufficient="" comparability="" (intercept:2.6(95%-confidence="" interval="" (ci):-10.7="" to="" 14.7);="" slope:1.16(95%="" c:1.0="" to1.3)(supplemental="" figure="">
3.5. Humoraalne reaktsioon SARS-CoV-2-Naioe neerusiirdamise retsipientide puhul, kvantifitseeritud anti-SARS-CoV-2 seroloogia järgi pärast vaktsineerimist
Humoraalset vastust iseloomustati anti-SARS-CoV-2 seroloogiaga 86 SARS-CoV-2-naiivsetel KTX-retsipientidel, keda immuniseeriti BNT162b2-ga, kusjuures teise vaktsineerimise vaheline mediaan oli ligikaudu 30 päeva. ja proovide võtmine (joonis 1D). Seroloogiapõhine serokonversiooni määr KTX-i saajate seas oli 39,5 protsenti (34/86). Võrreldes tervete inimestega, olid vaktsiinist põhjustatud SARS-CoV-vastased tiitrid KTX-i retsipientidel tugevasti halvenenud (joonis 3A).
Ei vanus, sugu ega siirdamisrežiim (surnud või elus) ei olnud seotud serokonversiooni kahjustusega (tabel 3). Kuid SARS-CoV-2-vastased IgGtiitrid näitasid positiivset korrelatsiooni neerusiirdamise ja vaktsineerimise vahelise ajavahemikuga (Spearmani korrelatsioon p=0.05, lisatabel S4a, täiendav joonis S2). Mükofenolaatmofetiili (MMF) või mükofenoolhapet (MPA) sisaldavat immunosupressiivset raviskeemi saanud KTX-i retsipientide serokonversioonimäär ja anti-SARS-CoV{10}} IgG tasemed olid oluliselt madalamad (tabel 3, joonis 3B). regressioonimudel näitas väga olulist korrelatsiooni MMF/MPA-ga immunosupressiivsete režiimide ja serokonversiooni puudumise vahel (p<0.001, adjusted="" for="" a="" vaccine="" used,="" age,="" and="" time="" between="" sampling="" and="" vaccination;="" supplemental="" table="">
3.6. Rakuline reaktsioon SARS-CoV-2-naiivsete neerusiirdamise retsipientide puhul, kvantifitseeritud interferooni vabanemise testiga pärast vaktsineerimist
Vaktsiini poolt indutseeritud CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude poolt vahendatud rakuline vastus KTX retsipientidel kvantifitseeriti, kasutades QuantiFERON SARS-CoV-2, IFN-iga suurem või võrdne 0,15 IU/ ml loeti positiivseks. 32 KTX-i saaja puhul mõõdeti rakulist ja humoraalset reaktiivsust perspektiivselt paralleelselt (täiendav tabel S5). Keskmiselt 61 päeva pärast vaktsineerimist tuvastati kahel patsiendil anti-SARS-CoV-2 IgG (patsiendil 1:13,7 BAU/ml mõõdetuna 9 päeva pärast teist BNT162b2 vaktsineerimist; patsiendil 2:99,4 BAU/mL mõõdetuna 13 päeva pärast BNT162b2 vaktsineerimist). Ainult ühel patsiendil ilmnes CD4 pluss T-raku vastus SARS-CoV-2 spike-valgule (antigeen 1=0,21 RÜ/mL), samas kui anti-SARS-CoV-2 IgG oli ei ole tuvastatav pärast BNT162b2 vaktsineerimist sellel patsiendil. Lisaks ei leidnud me KTX retsipientidel ühtegi vaktsiini poolt indutseeritud CD8 pluss T-rakkude vastust.
4. Arutelu
Dialüüsi saavatel patsientidel ja KTX retsipientidel on kahjustusimmuunsussüsteemja neil on oht SARS-CoV{1}}seotud tüsistuste tekkeks. Lisaks võib dialüüsipatsientide nakkusoht suureneda, kuna sotsiaalne distantseerumine on dialüüsikeskustes ja keskustesse reisimise ajal keeruline [7,23-25]. Seetõttu peetakse hemodialüüsiüksusi endid kõrge riskiga SARS-CoV-2 levikuks haavatavasse rühma [24]. Pandeemia ajal suurenevate teadmiste ja rakendatud ettevaatusabinõude tõttu on dialüüsikeskustes ülekandekiirused vähenenud [23, 26]. Kooskõlas selle arusaamaga teatasime üheaastase vaatlusperioodi jooksul 2020. aasta aprillist 2021. aasta aprillini 206 dialüüsipatsiendist koosnevas Saksamaa seirerühmas kümnest SARS-CoV{11}} nakkusest, millest kolm lõppesid surmaga. tuvastasime asümptomaatilise serokonversiooni ainult ühel dialüüsipatsiendil, erinevalt Hiina ja Hispaania vaatlusuuringutest, mis teatasid kliiniliselt ebaselgest serokonversioonist vahemikus 24 protsenti kuni 47 protsenti [26,27].
Vaktsineerimine on SARS-CoV{1}} nakkuse eest kaitsmise keskne vahend. Siiski on dialüüsipatsientide puhul teatatud vaktsineerimisvastuse vähenemisest, neutraliseerivaid antikehi avastati ligikaudu 80 protsendil immuniseeritud dialüüsipatsientidest [1,12,14]. Avastasime serokonversiooni määra pärast vaktsineerimist 71,4 protsendist AZD1222 puhul 92,6 protsendini BNT162b2 ja 93,4 protsendini mRNA{15}} vaktsineeritud patsientidel. Anti-SARS-CoV-2 seroloogiat uuriti 627-st dialüüsipatsiendist koosnevas kohordis ja lisaks 54 patsiendil, kes olid COVID-ist-19 paranenud. Pange tähele, et vaktsiinist põhjustatud serokonversioon meie Saksamaa dialüüsi kohordis oli sarnane serokonversiooni määraga pärast vaktsineerimist tervetel inimestel, nagu tuvastati kesksetes uuringutes [28-30]. Kooskõlas selle arusaamaga täheldasime pärast mRNA-põhist immuniseerimist kõrgemat serokonversiooni määra võrreldes vektoripõhiste vaktsiinidega. Andmeid viirusvektoripõhise vaktsineerimise kohta dialüüsipatsientidel on vähe. Ühekordse Ad26.COV2.S (Janssen-Cilag/Johnson & Johnson, Beerse, Belgia) vaktsineerimise tulemuseks oli dialüüsipatsientide serokonversioonimäär 37 protsenti [31]. Serokonversiooni määrasid pärast kahte AZD1222 annust dialüüsi saavatel patsientidel ei ole veel teatatud; siiski määrasime serokonversiooni määraks 71,4 protsenti . Sellest hoolimata tuleb AZD1222 saanud patsientide piiratud arvu tunnistada meie uuringu nõrkuseks.
Huvitav on see, et geneetilised nefropaatiad (va ADPKD) olid meie kohordis seotud serokonversiooni vähenemisega. Seevastu meie dialüüsi kohordis ei olnud vanus, sugu, muud olemasolevad neeruhaigused ega dialüüsi viis ja aastad seotud vaktsineerimisel halvenenud humoraalse reaktsiooniga. Tuleb märkida, et võrreldes tervete inimestega vähenesid vaktsiinist põhjustatud SARS-CoV-2-vastased tiitrid dialüüsi saavatel patsientidel tugevalt. Huvitaval kombel kutsus mRNA{5}} esile kõrgemad SARS-CoV-2-vastased antikehade tiitrid võrreldes BNT162b2-ga. Kuid mRNA{11}}vaktsineeritud dialüüsi kohort oli noorem kui BNT162b2 kohort ja dialüüs oli sagedamini tingitud diabeetilisest nefropaatiast, mis võib lisaks mõjutada täheldatud antikehade tiitreid. Sellest hoolimata viitavad meie vaatlusandmed tugevama mRNA{14}}indutseeritud humoraalseleimmuunvastus compared to BNT162b2 in SARS-CoV-2-naive dialysis patients [16]. Interestingly, booster-shot vaccination in dialysis patients after recovery from infection resulted in higher anti-SARS-CoV-2 IgG titers compared to mRNA vaccine-induced titers in immune-naive dialysis patients. Anti-S1 and anti-RBD lgG titers were highly correlated in a group of 29 hemodialysis patients one month after their second BNT162b2 vaccination, in line with previous findings [32]. In addition, a Passing-Bablok regression showed sufficient comparability between the two quantitative IgG assays used in the present analysis. However, the deviation between the two assays seems to increase with increasing levels of IgG titers. Especially for antibody titers>10,000 BAU/mL, võib mõõta potentsiaalselt kõrgemaid S1-IgG kui RBD-IgG tiitreid. Meie suurimas SARS-CoV-2-varem dialüüsi mittesaanud patsientide rühmas ei mõjutanud analüüsi valik BAU/ml normaliseeritud IgG tiitreid (lineaarne regressioonimudel p=0.281). Siiski tuvastati oluliselt väiksemas SARS-CoV-2-naiivsete patsientide rühmas pärast KTX-i väike oluline korrelatsioon valitud testide ja SARS-CoV-2 IgG tiitrite vahel, mis olid normaliseeritud väärtusele BAU/mL (p =0.04). Sellegipoolest olid kõik olulised alarühmade erinevused SARS-CoV-2 IgG tiitrites pärast valitud testidega kohandamist endiselt olulised. Kuna saadaval on suur hulk erinevaid teste, on BAU/ml-le normaliseeritud IgG tiitrite võrreldavuse küsimust korduvalt arutatud [32]. Meie uuringud näitasid, et kaks kasutatud analüüsi on põhimõtteliselt võrreldavad ja väikesed mõõtmiste erinevused ei mõjutanud järeldusi, eriti suurte rühmade puhul.
Kuigi SARS-CoV-2-varem dialüüsi mittesaanud patsientidel ilmnes kõrge vaktsiini indutseeritud serokonversiooni määr, oli see määr KTX retsipientidel oluliselt halvenenud. Meie Saksamaa 86 KTX retsipientide rühmas puudus BNT162b2 vaktsiinist põhjustatud serokonversioon, mida mõõdeti üks kuu pärast vaktsineerimist 60,5 protsendil (52/86) patsientidest. Tuleb märkida, et hiljutised RECOVAC-i immuunvastuse uuringu tulemused viitavad kõrgemale serokonversiooni määrale 56,9 protsenti KTX retsipientidel, keda vaktsineeriti kahe mRNA annusega{13}} võrreldes BNT162b2-ga [33,34]. Vaktsiini poolt indutseeritud SARS-CoV-2-vastased tiitrid olid KTX retsipientidel tervete inimestega võrreldes märgatavalt langenud. Meie andmed on kooskõlas hiljuti avaldatud andmetega BNT162b2 poolt KTX retsipientidel esile kutsutud antikehavastuse kohta [17-19,35]. Lineaarne regressioonimudel tuvastas mükofenolaatmofetiili (MMF) / mükofenoolhappe (MPA) ravimi kui tugeva sõltumatu riskiteguri, mis oli seotud serokonversiooni puudumisega meie KTX kohordis, kes sai BNT162b2. Varasemate tõendite kohaselt võib see leid viidata selle ravimi kasutamise peatamisele pikaajaliste stabiilsete KlX-i retsipientide puhul vaktsineerimise ajal kui potentsiaalne vahend serokonversioonimäärade suurendamiseks [16,34]. Üldiselt olid BNT162b2 vaktsineerimise korral SARS-CoV-2-vastased IgG tiitrid MMF/MPA-ga KTX retsipientidel oluliselt madalamad. On vihjeid, et mRNA-1273 kutsub KTX-i saajatel esile tugevama immuunvastuse [16,34-36]. Lisaks täheldasime, et vaktsiinist indutseeritud SARS-CoV-2-vastased antikehad kadusid KTX retsipientidel kiiresti, kuna ainult 6,1 protsendil (2/32) potentsiaalselt jälgitavatest KTX retsipientidest olid tuvastatavad antikehad keskmiselt kahe kuu jooksul. pärast BNT162b2 vaktsineerimist. Arvestades KTX-i saajate nõrgenenud humoraalset vastust vaktsineerimisele, võib rakuline immuunsus siiski pakkuda märkimisväärset kaitset, tekitades kahtlusi, kas seroloogilised uuringud aitavad hinnata kaitset SARS-CoV{50}} nakkuse eest riskirühmades [36]. Samuti on oletatud, et rakuline immuunsus säilitab pikemaajalise kaitse isegi siis, kui antikehade tase on langenud [37]. Seetõttu määrasime vaktsineeritud KTX retsipientidel lisaks hu-moraalsele reaktsioonivõimele kindlaks pikaajalise rakulise immuunvastuse, kasutades IFN-y vabanemise testi. Pikaajaline vaktsiinist põhjustatud SARS-CoV-2-vastane rakuline immuunvastus oli aga madal ja tuvastatav ainult ühel vaktsineeritud KTX retsipiendil. See leid on kooskõlas hiljutise Belgia uuringuga, milles teatati tuvastatavast SARS-CoV-2-vastasest T-raku vastusest ligikaudu 30 protsendil KTX retsipientidest pärast BNT162b2 vaktsineerimist [38]. Järelikult näitavad meie andmed, et nii rakuline kui ka humoraalne immuunvastus SARS-CoV-2 vaktsineerimisele näib KTX-i retsipientidel olevat vähenenud, mis rõhutab vajadust täiendavate meetmete järele selle haavatava rühma kaitsmiseks. Esimesed andmed pärast kolmandat mRNA vaktsiiniannust KlX-i retsipientidel näitasid seroloogilist vastust ligikaudu pooltel kaheannuselisele skeemile mittereageerivatest [39]. Lisaks revaktsineerimisele toetavad meie andmed kaalutlusi, et MMF/MPA peatamine enne SARS-CoV-2-vastast vaktsineerimist võib kaitsta immuunvastust veelgi [36,39]. Sellest hoolimata peaksid KTX-i saajad järgima üldisi hügieenimeetmeid ja kaaluma alternatiivseid vaktsineerimisstrateegiaid [34].
Kokkuvõttes näitavad meie tulemused, et dialüüsi saavatel patsientidel on serokonversiooni määr sarnane tervete kontrollrühmadega. Topeltvaktsineerimine mRNA{0}}-ga tekitas selles populatsioonis kõrgemad SARS-COV2 lgG tiitrid kui teised uuritud vaktsiinid. Seda, kas see leid on seotud COVID-i-19 madalama nakatumismäära või leebema kuluga, tuleb täiendavalt uurida.
KTX-patsientide serokonversioon oli tervete kontrollrühmadega võrreldes oluliselt halvenenud ning rakulised või humoraalsed immuunvastused kadusid pärast kahte vaktsineerimist kiiresti 2-3 kuu jooksul. Ravi MMF/MPA-ga osutus sõltumatuks riskiteguriks serokonversiooni puudumisel.
Üldiselt rõhutavad meie andmed tungivat vajadust kolmanda vaktsineerimise järele ja annavad esimesed näidustused immunosupressiivse ravi muutmise võimaliku positiivse mõju kohta.
