2. osa: Flavonoidid kui paljulubavad viirusevastased ained SARS-CoV vastu{2}} nakkuse vastu: mehhaaniline ülevaade

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

3. Arutelu

Flavonoididkui ohutute ja rikkalike fütokomponentide klass on äratanud palju tähelepanu seoses nende kasuliku mõjugaCOVID-19, ja on tehtud mitmeid katseid hinnata nende ühendite struktuuri ja aktiivsuse seost SARS-CoV-2 valkude suhtes [115, 116]. Selles artiklis vaadeldi potentsiaaliviirusevastaneflavonoidide mehhanismid, mis põhinevad erinevatel in vitro ja in vivo uuringutelviirusedmis järgivad samu patogeenseid mehhanisme nagu SARS-CoV-2, sealhulgas HIV, gripiviirus, ebola viirus, SARS ja MERS. Sellesse uuringusse lisati kättesaadavad andmed kõigi viiruste ja peremeesorganismide sihtmärkide kohta. Joonised 1 ja 2 annavad ülevaate flavonoidide otsestest ja kaudsetest toimemehhanismidest.

Toodete lisateabe saamiseks klõpsake siin

Otseste viirusevastaste mehhanismide hulgas on viiruse proteaaside inhibeerimine flavonoidide kõige sagedamini teatatud omadus. Kuna SARS-CoV-2 pro-teasid on väga sarnased SARS-i omadega, on neid ensüüme inhibeeriva toimega flavonoidid, nagu isoliquiritigeniin, kaempferool ja selle derivaadid,kvertsetiinja selle derivaadid, teaflaviinid, flavonoidid, mis on saadud Angelica keiskei(Miq.) Koidz. ja Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. võib pidada tulevaste SARS-CoV viirusevastaste hindamiste kandidaatidena-2 (tabel 1). Teisest küljest näib, et flavonoidide poolt põhjustatud põletikuliste peremeesreaktsioonide moduleerimine viirusinfektsioonidele on kõige olulisem mehhanism viirusinfektsiooni tüsistuste juhtimiseks. Baikaliin ja baikaleiin, biochaniin A, tsirsimaritiin, gallokatehhiin-7-gallaat ja hesperidiin on flavonoidid, millel on nii TNF-i kui ka IL-i moduleeriv toime ja seega võivad nad reguleerida raskeid haigusseisundeid, mis on tingitud peremeesorganismi immuunsüsteemi talitlushäiretest, näiteks tsütokiinide torm.

Praeguse kirjanduse andmetel olid eelnimetatud viiruste vastu kõige lootustandvamad flavonoidid teaflaviinid, kvertsetiin, luteoliin, müritsetiin, kempferool, katehhiinid, hesperidiin ja baikaliin. Flavonoidide taimsete allikate osas olid enim uuritud taimed Camellia sinensis (L.)Kuntze (tee) ja Scutellaria baicalensis Georgi (koljupea). Roheline tee on rikkalik katehhiinide allikas, samas kui must tee sisaldab enamasti teaflaviine. Mõlemat tüüpi tee flavonoidid on näidanud otseseid viirusevastaseid omadusi. Kuna tee on inimeste toitumises populaarne jook, võib seda soovitada kui ohutut dieeti kergete kuni mõõdukate sümptomitega COVID{0}} patsientidele. Tänu vastuvõetavale ohutusprofiilile saab teed kasutada ka tulevaste kliiniliste uuringute jaoks sobiva kandidaadina. Skullcap on ravimtaim, mida enamasti kasutatakse Hiina meditsiinis ning see on baikaliini, baikaleiini, püroksüliin A ja wogoniini looduslik allikas. Need flavonoidid on näidanud märkimisväärset mõju nakatunud rakkude ja loomade immuunvastusele IFN-ide moduleerimise, endogeensete antioksüdantide kaitsemehhanismide ja põletikuliste reaktsioonide kaudu, samuti otseste viirusevastaste omaduste kaudu.

Näidati, et mõned selles uuringus vaadeldud flavonoidid, nagu tsirsimariin, omavadviirusevastane toimekõrgemad kui standardsed keemiliselt sünteesitud ravimid, nagu ribaviriin [59]. Tuleb mainida, et in vitro viirusevastaste uuringute tulemused ei taga tingimata sama tugevust ja efektiivsust kliinilistes tingimustes; kuid neid võib pidada sõelumismeetodiks, et valida paljude kandidaatide hulgast kõige tõhusamad ühendid edasiseks in vivo ja mehaaniliseks hindamiseks. Nagu eelnevalt mainitud, on oseltamiviir, mis on gripivastane aine, välja töötatud ja sünteesitud, kasutades šikimiinhapet, taimset päritolu ühendit; seega saab käesolevas ülevaates tutvustatud flavonoide kasutada molekulaarsete tugistruktuuridena uudsete, parema biosaadavuse ja kliinilise efektiivsusega poolsünteetiliste ravimite väljatöötamisel.

Vaatamata sadadele flavonoididele, mida on virtuaalse sõeluuringu käigus hinnatud SARS-CoV-2 vastu, on eksperimentaalsed tõendid nende ühendite in vitro või in vivo viirusevastase toime kohta just seda tüüpi viiruse vastu piiratud. Meie ülevaates sisalduvate flavonoidide hulgas hinnati SARS-CoV -2-nakatatud rakkudes või loomades eksperimentaalselt ainult nelja ühendit, sealhulgas baikaliini, baikaleiini, kvertsetiin ja isorhamnetiin.

Varasemad in silico uuringud ja erinevate CoV-de molekulaarne analüüs näitasid fütokemikaalide potentsiaalset viirusevastast toimet viiruse biogeneesi erinevatel etappidel, sealhulgas seondumist ACE2, pinna gangliosiidide, RdRp, viiruse spike valgu ja viiruse proteaasiga peremeesrakkudes ning sillutas teed rohkem kliinilisi ja eksperimentaalseid uuringuid [9,117-123]. Sellegipoolest tuleb arvestada, et vastuvõetav viirusevastane toime virtuaalsetel sõeluuringutel ei taga tingimata in vivo viirusevastast aktiivsust ja seetõttu on eksperimentaalsetes uuringutes viirusevastaste omadustega flavonoidide ülevaade edasine samm looduslike viirusevastaste ainete valiku suunas. Teisest küljest ei ole mitut viirusevastaste flavonoidide jaoks virtuaalsetel sõeluuringutel soovitatud mehhanisme eksperimentaalselt hinnatud. Käesolevas ülevaates käsitletud in vitro ja in vivo tõendid koos virtuaalsete sõeluuringute tulemustega annavad parema ülevaate sobivatest ühenditest edasisteks uuringuteks.

Lisaks on mõned hiljuti avaldatud ülevaateartiklid, mis on keskendunud flavonoidide mõjule ühele konkreetsele SARS-CoV sihtmärgile (nt ACE-2) või kliinilisele ilmingule (tsütokiinitormid või kopsukahjustus){{3} } infektsioon [124-127]. Sellised seisukohad võivad keskenduda looduslike ravimite väljatöötamisele ühe konkreetse viiruse sihtmärgi vastu; siiski eelistasime oma uuringus üldisemat lähenemist. Me ei arvestanud flavonoidide viirusevastaste/sümptomeid leevendavate mehhanismide piiranguteta ja kaasati kõik eksperimentaalsed tõendid flavonoidide kohta ülalnimetatud viirustel.

Kokkuvõtteks,flavonoididvõib pidada paljulubavateks taimse päritoluga ühenditeksSARS-CoV-2 nakkusotseste viirusevastaste omaduste või peremeesorganismi immuunvastuse juhtimise kaudu viirusinfektsioonile. Vaja on tulevasi eksperimentaalseid mehhaanilisi ja kliinilisi uuringuid, et veelgi selgitada nende ühendite rolli SARS-CoV{1}} nakkuse esmases ja sekundaarses ennetamises.

4. Materjalid ja meetodid

Elektroonilistest andmebaasidest, sealhulgas PubMed, Scopus ja Web of Science, otsiti algusest kuni 2021. aasta aprillini järgmise valemiga: (COVID-19 VÕI SARS VÕI MERS VÕI koroona VÕI HIV VÕI ebola VÕI gripp (pealkiri/abstrakt)) JA (taim VÕI ekstrakt VÕI ürt VÕI fütokemikaal VÕI flavonoid (kõik väljad). Täiendava otsinguna populaarsete flavonoidide nimed, sealhulgas katehhiin, kvertsetiin, rutiin, hesperidiin, hesperetiin, naringeniin, naringiin, baikaliin, bailee in ja epigallokatehhiingallaat( EGCG) otsiti ka individuaalselt, et koguda kokku kõik seotud paberid. Pärast duplikaatide välistamist kontrollisid kaks sõltumatut uurijat esmased otsitud tulemused pealkirja ja kokkuvõtte põhjal. Seejärel kontrolliti valitud töid nende täisteksti põhjal. Kaasamise kriteeriumid olid mis tahes in vitro või in vivo uuring, milles hinnati flavonoidi viirusevastast toimet ja mehhanismi Muude fütokemikaalide kui flavonoidide uuringud, flavonoidide viirusevastased hinnangud ilma mehhanismid ja mitteingliskeelsete täistekstidega uuringud jäeti meie ülevaatest välja. In silico uuringud jäeti välja, välja arvatud juhul, kui need olid seotud in vitro/in vivo katsega. Me ei arutanud ka viirusevastaseid mehhanisme, nagu gripiviiruse hemaglutiniini ja neuraminidaasi inhibeerimine, kuna need valgud ei ole vastastikused SARS-CoV-2-ga ja neid ei saa sellele viirusele ekstrapoleerida. Viimases artiklis sisalduvad uuringud on kokku võetud tabelis 1.

Viited

1. Huang, YF; Bai, C.; Tema, F.; Xie, Y.; Zhou, H. Hiina ravimite võimalike toimemehhanismide ülevaade 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) ravis. Pharmacol. Res. 2020, 158, 104939. [CrossRef]

2. Samieefar, N.; Yari Boroujeni, R.; Jamee, M.; Lotfifi, M.; Golabchi, MR; Afshar, A.; Miri, H.; Khazeei Tabari, MA; Darzi, P.; Abdullatif Khafaie, M.; et al. Riigi karantiin COVID-i ajal-19: kriitiline või mitte? Disaster Med. Rahvatervise ettevalmistus. 2020, 1.–2. [CrossRef] [PubMed]

3. Park, SE Epidemioloogia, viroloogia ja raske ägeda respiratoorse sündroomi – koroonaviirus-2 (SARS-CoV-2; koroonaviirushaigus-19) kliinilised tunnused. Clin. Exp. Pediatr. 2020, 63, 119–124. [CrossRef] [PubMed]

4. Singhal, T. Ülevaade koroonaviirushaigusest-2019 (COVID-19). India J. Pediatr. 2020, 87, 281–286. [CrossRef]

5. Uudne, CPERE 2019. aasta uudsete koroonaviirushaiguste (COVID-19) puhangu epidemioloogilised tunnused Hiinas. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145. [CrossRef]

6. Bosch, BJ; Van der Zee, R.; De Haan, CA; Rottier, PJM Koronaviiruse piigivalk on I klassi viiruse sulandvalk: fusioonsüdamiku kompleksi struktuurne ja funktsionaalne iseloomustus. J. Virol. 2003, 77, 8801–8811. [CrossRef]

7. Li, HY; Li, F.; päike, HZ; Qian, ZM kahevalentse metalli transporteri transmembraanse domeeni 4 membraaniga sisestatud konformatsioon. Biochem. J. 2003, 372, 757–766. [CrossRef] [PubMed]

8. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Song, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. 2019. aasta uudse koroonaviiruse genoomne iseloomustus ja epidemioloogia: mõju viiruse päritolule ja retseptoriga seondumisele. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef]

9. Khazeei Tabari, MA; Khoshhal, H.; Tafasoli, A.; Khandan, M.; Bagheri, A. Arvutisimulatsioonide rakendamine võitluses COVID-iga-19, kasutades pandeemiaga toimetulemiseks eelanalüüsitud molekulaarseid ja keemilisi andmeid. Info Med. Avatud 2020, 21, 100458. [CrossRef]

10. Chan, JF; Kok, KH; Zhu, Z.; Chu, H.; To, KK; Yuan, S.; Yuen, KY 2019. aasta uudse inimese patogeense koroonaviiruse genoomne iseloomustus, mis eraldati atüüpilise kopsupõletikuga patsiendilt pärast Wuhani külastamist. Tekkima. Mikroobid nakatavad. 2020, 9, 221–236. [CrossRef]

11. Grein, J.; Ohmagari, N.; Shin, D.; Diaz, G.; Asperges, E.; Castagna, A.; Feldt, T.; Green, G.; Roheline, ML; Lescure, FX; et al. Remdesiviri kaastundlik kasutamine raske COVID-iga patsientidel-19. N. Ingl. J. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed]

12. Sissoko, D.; Laouenan, C.; Folkesson, E.; M'lebing, AB; Beavogui, AH; Baize, S.; Camara, AM; Maes, P.; Shepherd, S.; Danel, C. Ebola viirushaiguse eksperimentaalne ravi favipiraviriga (JIKI uuring): ajalooliselt kontrollitud ühe käega kontseptsiooni tõestav uuring Guineas. PLoS. Med. 2016,