Osa 2: Neerufunktsiooni hindamine primaarsete neuromuskulaarsete haigustega patsientidel: kas seerumi tsüstatiin Ca on neerufunktsiooni marker kui kreatiniin?
Jun 06, 2022
Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com
Tulemused
Uuringus osalejad
Uuringus osalejate (n=145) kliinilised ja biokeemilised omadused on toodud tabelis 1. Üldineneerufunktsioon(mõõdetud kliirens) oli 81±19 (38-134) ml/min/1,73 m², meeste ja naiste vahel puudus erinevus (pole näidatud). Ainult 18 patsiendil oli mõõdetud kliirens alla 60 ml/min/1,73 m². Indekseerimata neerufunktsioon (mõõdetud kliirens) ja eGFR-id on näidatud täiendavas tabelis 1.
Vajuta siia, et tutvuda herbatsitankide ja nende eelistega
Korrelatsioonid mõõdetud kliirensi ja hinnanguliste glomerulaarfiltratsiooni kiiruste (eGFR) vahel
BSA-indeksiga mõõdetud kliirensi ja eGFR-ide vahelised korrelatsioonid on näidatud tabelis 2. Kõik eGFR-id korreleerusid mõõdetud kliirensiga (p=0.41-0.64) ja tugevaim korrelatsioon leiti tsüstatiin C-põhise kliirensi vahel. eGFR(eGFR CysC)(p=0.64), millele järgneb kombineeritud tsüstatiin C- ja kreatiniinipõhine eGFR(eGFR CysC pluss CKD-EPI)(p=0.61) ja kreatiniinipõhine eGFR(CKD-EPI)(p=0.48). Nende kolme võrrandi korrelatsioonid jäid oluliseks ka pärast kohandamist vanuse, soo, suitsetamise staatuse ja SMI järgi (p=0.52, p=0.46 ja p=0.45). MDRD võrrand näitas suurimat muutust pärast reguleerimist ja korrelatsioon mõõdetud kliirensiga vähenes märkimisväärselt p=0.41-lt p=0.11(NS). Kui kasutati indekseerimata mõõdetud kliirensi ja GFR hinnanguid (ml/min), olid korrelatsioonid sarnased, välja arvatud korrigeerimata MDRD puhul, mis oli märkimisväärselt vähenenud (p=0.12) ja mitteoluline. Pärast korrigeerimist paranes MDRD veidi p=0,12-ni ja muutus oluliseks (vt lisatabel 2).
Hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) kõrvalekalle
Tabelis 3 võrreldakse BSA-ga indekseeritud eGFR-ide kallutatust ja täpsust vastavalt neerufunktsiooni tasemele (kliirens). Mis puudutab üldist kallutatust, siis kõik võrrandid ülehindavad neerufunktsiooni 22–60 ml/min/1,73 m², kusjuures eGFR CysC on väikseima nihkega (22), millele järgneb CKD-EPI (27), MDRD (32) ja eGFR. CysC pluss CKD-EPI(26) (allp<0.05). when="" comparing="" bias="" at="" different="" kidney="" function="" levels="" different="" patterns="" were="" found="" for="" the="" equations.egfr="" cysc="" had="" the="" lowest="" bias="" at="" all="" levels="" of="" kidney="" function="" (clearance)="" and="" overall="" egfr="" cysc="" had="" a="" significantly="" lower="" bias="" than="" mdrd="" and="" egfr="" cysc+ckd-epi.="" all="" equations="" had="" a="" larger="" bias="" in="" patients="" with="" reduced="" kidney="" function,="" ie.="" measured="" clearance="" below="" 60="">
Täpsust hinnati mõõdetud kliirensina ±10 protsenti (P10) ja ±30 protsenti (P30) ning erinevate võrrandite üldine täpsus varieerus, P10 5,6 kuni 21 protsenti ja P30 20 kuni 49 protsenti. Üldiselt oli eGFR CysC üldine P10 oluliselt kõrgem kui MDRD ja eGFR CysC pluss CKD-EPI. Kui võrrelda täpsust erinevatel neerufunktsiooni tasemetel, on MDRD ja eGFR CysChad madal P10 vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel (vastavalt 5,6 ja 5,9 protsenti).
P30 juures parandasid kõik kreatiniinipõhised võrrandid nende üldist jõudlust, kuid 95-protsendilised CI-d olid laiad. Kreatiniinipõhistest võrranditest oli MDRD parim vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel (22 protsenti) ja CKD-EPI normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (56 protsenti). eGFR CysC oli normaalse neerufunktsiooniga patsientidel parim täpsus, oluliselt kõrgem kui MDRD ja eGFR CKD-EPI, kuid vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel oli P30 vaid 12 protsenti. Indekseerimata neerufunktsioon (mõõdetud kliirens) ja eGFR-id on näidatud täiendavas tabelis 3 ja neid kommenteeritakse allpool.
Bland-Altmani diagrammid hinnanguliste glomerulaarfiltratsiooni kiiruste (eGFR) jaoks
Erinevate võrrandite nihket illustreerivad ka Bland-Altmani diagrammid, mis on näidatud joonistel 2a-d.eGFR CysC, CKD-EPI, eGFR CysC pluss CKD-EPI ja MDRD ülehinnatud neerufunktsioon; GFR (mõõdetud kliirens) vastavalt keskmiselt 22±18,35±33,30±21 ja 88±174ml/min/1,73m². Seega oli MDRD-l suurim eelarvamus. Suurimad ülehinnangud eGFR-ide kasutamisel leiti vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Joonised, mis kasutavad indekseerimata neerufunktsiooni (mõõdetud kliirensit) ja eGFR-e, on toodud täiendaval joonisel 2a–d.
BSA indekseeritud ja indekseerimata väärtuste võrdluste kokkuvõte, mis hindab kallutatust ja täpsust
Overall, only minor changes were observed when unindexed measured clearances, ie. absolute values (ml/min)were used instead of BSA-indexed and eGFRs,i.e.relative values（ml/min/1.73m²）. Important to note is that the use of unindexed measured clearances and eGFRs also resulted in a change in a number of subjects in the different kidney function-level categories, in 30-59 ml/min 18 to 16, in 60-89 ml/min 79-61 and in>90 ml/min 48-67. Indekseerimata mõõdetud kliirensi ja eGFR-ide kasutamisel ilmneb üldine erinevus eGFR CysC ja eGFR CKD-EPI vahel ning täpsuse erinevus P10 eGFR CysC ja eGFR CysC pluss CKD-EPI ning vastavalt P30 eGFRCys ja eGFR CysC pluss CKly,-- muutus oluliseks. Joonised ja tabelid, mis kasutavad indekseerimata mõõdetud kliirensit ja eGFR-e, leiate täiendavast jaotisest.
Arutelu
Selles uuringus näitasime, et primaarse neerufunktsiooni hindamiseks kasutatakse tsüstatiin C-põhist võrrandit.neuromuskulaarne haigustulemuseks on kreatiniinipõhiste hinnangutega võrreldes parem täpsus, täpsus ja väiksem kallutatus. Siiski, mis kõige tähtsam, näitame, et kõik selles uuringus hinnatud kreatiniini- ja tsüstatiin C-põhised võrrandid ülehindavad selle patsientide populatsiooni ja eriti vähenenud neerufunktsiooniga patsientide neerufunktsiooni. Lisaks ja erinevalt teistest patsientide populatsioonidest ei ole kreatiniini ja tsüstatiini Cis keskmistel väärtustel põhinev kombineeritud võrrand täpsem ja täpsem kui tsüstatiin C-põhine hinnang [30].
Varasemad uuringud on näidanud tsüstatiin C potentsiaalset kasulikkust neerufunktsiooni markerina Duchenne'i lihasdüstroofia [13, 14], amüotroofse lateraalskleroosi [15] ja müotoonilise düstroofiaga 1 [16] patsientidel, kuid uuringus lastel ja seljaaju düsrafismiga noorukitel järeldasid autorid, et veidi kuni mõõdukalt vähenenud neerufunktsioon võib siiski jääda diagnoosimata [31]. Huvitav on see, et hiljutises uuringus kogukonnas elavatel vanematel täiskasvanutel, kellel on sarkopeenia jakrooniline neeruhaiguseGFR kreatiniin ei olnud oluliselt korrelatsioonis lihaste mahu ja jõuga, vastupidi, eGFR tsüstatiin C oli nende parameetritega positiivses korrelatsioonis [32]. Meie uuringu tulemused toetavad juhiseid, mis soovitavad tsüstatiin C-l põhinevat neerufunktsiooni hindamist kreatiniinipõhiste võrrandite kasutamisel. võib olla ebatäpne. Praeguste suuniste nõrkus on aga see, et need ei täpsusta, millistes populatsioonides seda tuleks teha [3,4]. Kuigi tsüstatiin C-põhine võrrand võib pakkuda paremat täpsust, varieerub see meie uuringus laias vahemikus, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel (35-67 protsenti). Lisaks on nihe 22 ja madal P30 49 protsenti ei saa tõenäoliselt pidada "piisavalt heaks" nende hinnangute kasutamiseks kliinilises praktikas, eriti patsientidel, kellel kahtlustatakse neerufunktsiooni langust. Seetõttu väidame, et neerufunktsiooni tuleks mõõta, mitte ainult hinnata patsientidel, kellel on parem täpsus, st kui ravimi annustamine on oluline ja eriti siis, kui manustatakse tõeliselt erituvaid ja potentsiaalselt toksilisi ravimeid ja kontrastaineid.
Selle uuringu kliiniliselt oluline leid on see, et nii kreatiniini- kui ka tsüstatiin C-põhised võrrandid ülehindavad primaarsete neuromuskulaarsete haigustega patsientide neerufunktsiooni süstemaatiliselt, eriti neerufunktsiooni langusega patsientidel. Selle ülehindamise põhjus tsüstatiin C-põhiste hinnangute kasutamisel ei ole täiesti selge, kuna varasemad uuringud on näidanud, et tsüstatiin C on lihasmassi ja dieediga vähem korrelatsioonis kui kreatiniin [33,34]. Varem tuvastatud GFR-iga mitteseotud tegurid, nagu põletik, rasvumine [17], insuliiniresistentsus [35,36],oksüdatiivne kahjustus[37], kasvuhormooni [38], kilpnäärmehormooni [39] ja glükokortikoide [10] on selle asemel seostatud suurenenud tsüstatiin C tootmisega ja seega GFR alahindamisega. Võimalik seletus neerufunktsiooni ülehindamisele tsüstatiin-C-põhiste võrrandite kasutamisel võib olla see, et keharasv on tsüstatiin C määravaks teguriks[12] ja et lihasdüstroofiaga patsientidel ei vähene mitte ainult lihasmass, vaid ka rasvasisaldus. mass. See võib olla tõsi, kuid ei pruugi olla täielik seletus, kuna paljudel lihasdüstroofiaga patsientidel on tegelikult keharasva absoluutne või suhteline tõus [18,19]. Meile teadaolevalt ei ole teatatud ühestki tegurist, mis põhjustaks tõelist tsüstatiin C tootmise vähenemist ja seega ka neerufunktsiooni ülehindamist.
Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse BSA järgi indekseerimise konventsioon püüab normaliseerida neerufunktsiooni erineva suurusega populatsioonides, kuid see võib olla sobimatu, kui on vaja neerufunktsiooni täpsemat hindamist või äärmusliku kehaehitusega patsientidel. Keerukust suurendab see, et ekstratsellulaarse mahu (ESV) ja BSA vahel on ebaproportsionaalne seos [40] ning naiste kõrgemat ECV-d võib varjata BSA-le skaleerimisega [41]. On näidatud, et absoluutväärtuste kasutamine parandab individuaalse neerufunktsiooni hindamist [42]. Seetõttu uurisime nii indekseeritud kui ka indekseerimata mõõtmiste ja neerufunktsiooni hinnangute kasutamist nendel lihaste raiskamise haigustega isikutel. Meie uuringus täheldati ainult väikeseid muutusi, kui BSA-indeksiga väärtuste asemel kasutati indekseerimata väärtusi. Üks võimalik põhjus on see, et selle uuringu patsientide populatsioonil ei olnud hoolimata lihaste raiskamise tingimustest äärmuslikku keha suurust. Neil oli ka suhteliselt normaalne BSA (1,88 m), mis on lähedane neerufunktsiooni normaliseerimiseks kasutatavale BSA-le (1,73 m²).
Neerufunktsiooni tsüstatiin C-põhiste hinnangute kasutamisel on nõrk külg varem olnud rahvusvahelise kalibraatori puudumine, mille tulemuseks on analüütiline eelarvamus ja võimetus võrrelda tsüstatiin C analüüsi, mis on tehtud erinevate testidega. Hiljuti kasutati rahvusvahelist tsüstatiin C kalibraatorit, et töötada välja analüüsist sõltumatu tsüstatiin C-põhine võrrand GFR (CAPA) hindamiseks[26]. Siiski väärib märkimist, et CAPA-l puudub sookoefitsient ja selle võimalik mõjuseksei ole selles uuringus hinnatud. Selles uuringus kalibreeriti tsüstatiin, C ja kasutati sobivat CAPA võrrandit. Madala lihasmassiga patsientidega tehtud uuringutes ei ole seda varem tehtud. Huvitav on see, et selles populatsioonis ei olnud kreatiniini ja tsüstatiin C-põhiste hinnangute keskmisel väärtusel põhinev kombineeritud võrrand täpsem ja täpsem kui tsüstatiin C-põhine hinnang; midagi, mida on näidatud teistes populatsioonides [30]. Selle leiu usutav seletus on neerufunktsiooni ülehindamine nii kreatiniini kui ka tsüstatiin C-põhiste hinnangute puhul. Hinnatud kreatiniinipõhistest võrranditest oli MDRD parim täpsus vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel, nii P30 kui ka vähemal määral ka P10 puhul. MDRD on praegu kõige sagedamini kasutatav kreatiniinipõhine võrrand vähenenud neerufunktsiooniga isikutel.
Meie uuringu tulemusi tuleks siiski tõlgendada selle tugevuste ja piirangute valguses. Tugevateks külgedeks on see, et uuringupopulatsioon on suurem kui varasemates vastavates uuringutes, seerumi kreatiniini ja tsüstatiin C mõõtmised tehti standardiseeritud ja kalibreeritud analüüside abil ning analüüsitud vereproovid võeti samaaegselt joheksooli kliirensi mõõtmisega. Siiski on ka mõned piirangud. Üks on see, et ühendasime erinevate primaarsete neuromuskulaarsete haigustega patsiendid, kellel võisid olla erinevad haiguse tunnused, ja et esialgsest 418-st ambulatoorses kliinikus tuvastatud patsiendist olid andmedneerufunktsioonaastal saadi ainult 145 juhulCKDstaadiumis I-Ia, seega oli vähestel osalejatel raske neerupuudulikkus või kaugelearenenud neuromuskulaarne haigus väga väikese lihasmassiga. Seega tuleks täiendavalt hinnata üldistavust kõikidele vähenenud lihasmassiga patsientidele. Mõõdetud ja hinnatud neerufunktsiooni kalibreerimine BSA abil on seatud kahtluse alla muutunud kehakoostise, st nii madala kui ka kõrge kehamassiindeksiga patsientidel, kuid see probleem ei ole selle uuringu jaoks spetsiifiline [40, 43], kuid sellegipoolest oleme proovinud selle probleemi lahendamiseks arvutades nii indekseeritud kui ka indekseerimata mõõdud ja hinnangud.
Teiseks piiranguks ja võimalikuks murekohaks on see, et selles uuringus neerufunktsiooni mõõtmiseks kasutatud joheksooli plasmakliirensit ei ole konkreetselt kinnitatud primaarse neuromuskulaarse haigusega patsientidel või teistes madala kehamassiindeksi ja vähenenud lihasmassiga populatsioonides, st. sarkopeenia, kuid selle küsimuse hindamiseks on käimas uuringud (isiklik suhtlus).
Teine potentsiaalne selgitus selle uuringu osa tulemuste kohta võib seega olla see, et nii MDRD kui ka CKD-EPI võrrand töötati välja, kasutades neerufunktsiooni mõõtmiseks iotalamaadi kliirensit uriinist; GFR. See on vastupidine meie uuringule, aga ka tsüstatiin C-põhise hinnangu väljatöötamisele, kasutades CAPA-d, kus kasutati joheksooli plasmakliirensit. Hiljutine dokument on näidanud, et kahe märgistusaine uriini kliirensi erinevus võib olla ligikaudu 15 protsenti [44]. Kuna arvatakse, et plasma kliirens on suurem kui uriini kliirens, võib joheksooli plasmakliirens olla 5-10 protsenti madalam kui iotalamaadi kliirens uriinis, seetõttu tuleb seda arvesse võtta.
Samuti tuleb rõhutada, et Pearsoni korrelatsioonikordaja ei võta arvesse väärtuste erinevusi võrreldavate rühmade vahel ja seega võib korrelatsioon olla üsna hea isegi siis, kui eGFR väärtused erinevad mõõdetud kliirensi väärtustest kaks korda või rohkem. Kokkuleppe ja korrelatsiooni erinevuse selgitamiseks on seetõttu oluline kujutada eelarvamusi ja kokkuleppe piire, kasutades Bland-Altmani diagramme.
Kokkuvõtteks näitavad meie tulemused, et tsüstatiin C-põhine neerufunktsiooni hinnang võib olla täpsem primaarse neuromuskulaarse haiguse ja väikese lihasmassiga patsientidel. Kuigi see tagab parema täpsuse, varieerub see laias vahemikus ja seetõttu ei tohiks seda pidada piisavalt heaks kasutamiseks patsientidel, kellel on parem täpsus, näiteks kontrastaine ja potentsiaalselt toksiliste ravimite manustamisel.
Teine oluline avastus on see, et nii kreatiniini- kui ka tsüstatiin c-põhised võrrandid hindasid süstemaatiliselt neerufunktsiooni üle, eriti neerufunktsiooni langusega patsientidel. See on kliiniliselt oluline, kuna vähenenud neerufunktsiooniga patsientide avastamine ja diagnoosimine on äärmiselt oluline, kuna neil on risk sekundaarsete metaboolsete tüsistuste ja/või lõppstaadiumis neeruhaiguse tekkeks ning neerufunktsiooni vähenemine võib mõjutada ravimi annust. Täiendavad uuringud on vajalikud nii praegu kasutatavate neerufunktsiooni mõõtmise meetodite valideerimiseks madala kehamassiindeksi ja vähenenud lihasmassiga patsientidel kui ka diagnostiliste strateegiate hindamiseks neerufunktsiooni hindamiseks vähenenud lihasmassi ja muutunud kehakoostisega patsientidel.