Kuidas muudab peritoneaaldialüüs kroonilise neeruhaigusega laste kõhukelme ja veresoonkonda – mida saame edaspidiseks raviks õppida?

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne

Lapsed kooskrooniline neeruhaigus (CKD) kannatavad põletiku ja reaktiivse metaboliitide põhjustatud stressi all, mis kiirendab tohutult kudede ja veresoonte vananemist. Peritoneaaldialüüs (PD) on eelistatud dialüüsiviis lastel, kuid praegu kasutatavad PD vedelikud sisaldavad vedeliku ja toksiinide eemaldamiseks ja glükoosi lagunemissaaduste (GDP) jaoks palju suprafüsioloogilisi glükoosikontsentratsioone. Kui CKD G5-ga laste kõhukelme membraanil on vaid väikesed muutused, vallandavad PD vedelikud arvukalt molekulaarseid kaskaade, mille tulemuseks on suur peritoneaalmembraani põletik, hüpervaskularisatsioon ja fibroos, millel on erinevad molekulaarsed ja morfoloogilised mustrid, mis sõltuvad kasutatava PD vedeliku SKT sisaldusest. PD süvendab veelgi süsteemsetveresoonte haigus. Süsteemne veresoonte vananemisprotsess on eriti väljendunud, kui kasutatakse kõrge SKT kontsentratsiooniga PD vedelikke. SKT kutsub esile endoteeli ristmiku lagunemise, apoptoosi, fibroosi ja intima paksenemise. Selles ülevaates antakse ülevaade peritoneaalse ja vaskulaarse transformatsiooni molekulaarsetest mehhanismidest ning PD-ga patsientide kõhukelme ja veresoonte tervise parandamise strateegiatest.

Märksõnad: krooniline neeruhaigus, peritoneaaldialüüs, peritoneaalmembraan, veresoonkonnahaigused, glükoosi lagunemissaadused, endoteel, mesoteel

Peritoneaaldialüüs (PD) on elupäästev neeruasendusravi, mis kasutab ära kõhukelme kui poolläbilaskva biomembraani omadusi, mis hõlbustab neerupuudulikkusega patsientidel liigse vee, lahustunud ainete ja toksiinide eemaldamist. PD on eelistatud ja kõige laialdasemalt kasutatav meetod lastel, kellel onkrooniline neeruhaigus(CKD), eriti imikutel ja väikelastel, kellel hemodialüüsi jaoks pidev vaskulaarne juurdepääs võib olla väga keeruline. Automatiseeritud tsükli dialüüs üleöö tagab suurepärase ühilduvuse ühiskondliku elu ja kooliharidusega. Pealegi, kuna kroonilist neeruasendusravi vajavad haigused on haruldased, on enamikus riikides saadaval vaid mõned spetsialiseeritud laste dialüüsikeskused; vahemaad on sageli pikad ja hemodialüüsi jaoks vajalik jälgimine kolm korda nädalas on paljudel lastel vaevalt teostatav. PD on eelistatud ka siis, kui hemodialüüsi puhul on vastunäidustused süsteemsetele antikoagulantidele ja kardiovaskulaarse ebastabiilsusega patsientidel, mida võib hemodialüüsi korral süvendada kehaväline veremaht ja vedeliku eemaldamise (ultrafiltratsiooni) kiirus mõne tunni jooksul. Täiskasvanutel on varajane elulemus PD korral parem kui hemodialüüsi korral.

Nefroloogia (SONG) algatuse standardsed tulemused ühendasid patsiendid, hooldajad ja tervishoiutöötajad, et tuvastada põhitulemused. SONG-PD algatus tuvastas PD-ga seotud nakkused,südame-veresoonkonna haigus, suremus, PD tehnika ebaõnnestumine ja elus osalemine kui peamised tulemusparameetrid, millest tuleks teatada igas PD-ga seotud kliinilises uuringus. PD-ravi tõhusus ja jätkusuutlikkus, st kõhukelme membraani terviklikkuse ja funktsiooni säilitamine, on kõigi nende tulemuste jaoks olulised. Kahjuks on praegused PD vedelikud bioloogiliselt kokkusobimatud, sisaldades suures koguses glükoosi ja glükoosi lagunemissaadusi (GDP), mis mõjutavad negatiivselt kohalikku parietaalset peritoneaalset terviklikkust ja süsteemset tervist, nt arterioolid, mis ei puutu otseselt kokku PD vedelikega. Kardiovaskulaarsed sündmused võivad esineda juba varases täiskasvanueas ja on hilisemas elus peamine surmapõhjus [4]. Patsiendi tulemuste parandamiseks on oluline PD-indutseeritud peritoneaalse ja vaskulaarse patofüsioloogia põhjalik mõistmine. Lapsed sobivad ainulaadselt tundlikeks ja spetsiifilisteks uuringuteks kõhukelme ja veresoonte transformatsiooni aluseks olevate molekulaarsete mehhanismide kohta, kuna neil puuduvad suures osas elustiili ja vananemise muutused ning põhihaigus piirdub enamikul juhtudel neerude ja kuseteedega. Käesolevas ülevaates võetakse kokku hiljutised leiud PD-ga seotud parietaalse peritoneaalse kahjustuse kohta, samuti sellega seotud mõjud süsteemsele vaskulaarhaigusele, nende aluseks olevad molekulaarsed patomehhanismid ja terapeutilised strateegiad nende ebasoodsate mõjude leevendamiseks.

Parietaalne kõhukelme, poolläbilaskev biomembraan, mis on krooniliselt kokku puutunud toksiliste PD vedelikega

Parietaalne kõhukelme membraan katab kõhuseina ja intraperitoneaalsed elundid. See koosneb mesoteelirakkude monokihist, mis vooderdab submesoteliaalset interstitsiaalset ruumi, mis ulatub selle aluseks olevate lihaste, rasvade ja elundite kudedeni. Submesoteel koosneb kollageenkiududest ja sisaldab verekapillaare ja lümfisooneid koos närvide ja hõredate kudedega.põletikulinerakud. Peritoneaalne submesoteliaalne paksus normaalsetel inimestelneerufunktsioonon vanusest sõltuv, keskmised väärtused on imikutel 230 μm kuni puberteedieas 400 μm ja hilises täiskasvanueas 170 μm. Vere kapillaaride tihedus järgib U-kujulist kõverat, mille tihedus imikutel ja hilises täiskasvanueas on umbes 2- korda suurem kui noorukitel. Peritoneaalsete lümfisoonte tihedus on vanuserühmades madal. Veresooned ja lümfisooned ning närvid on submesoteliaalses ruumis organiseeritud kolme kihina. Kahes esimeses kihis esinevad kapillaarid koos lümfiteede ja närvikimpudega, samas kui ligikaudu 100 um läbimõõduga arterioolid asuvad enamasti kolmandas, sügavas submesoteliaalses kihis [5]. PD vedelikud sisaldavad naatriumi, kloriidi ja magneesiumi madalates füsioloogilistes kontsentratsioonides ning kaltsiumi kontsentratsioonides 1.25-1.75 mmol/l. Kõrge kaltsiumi kontsentratsioon dialüsaadis võimaldab kompenseerida

ultrafiltreerimisega seotud kaltsiumikaod ja teenivad kasvava skeleti vajadust. Puhverühend, laktaat või vesinikkarbonaat, esineb kontsentratsioonis 34-35 mmol/l ja parandab kroonilise neeruhaiguse metaboolset atsidoosi. Glükoos sisaldub füsioloogilisest kõrgemates kontsentratsioonides kuni 4250 mg/dl, et luua kristalloidne osmootne gradient vee eemaldamiseks. Üleliigsed elektrolüüdid ja väikesed, vees lahustuvad ureemilised toksiinid difundeeruvad üle kontsentratsioonigradiendi PD vedelikku koos ultrafiltraadis lahustunud ainetega (konvektiivne puhastamine). Suuremate keskmiste molekulide kliirens on oluliselt madalam; ja valkudega seotud toksiine ei eemaldata peaaegu üldse [6,7] ja nende tõhus eemaldamine sõltub suuresti neerufunktsiooni jääkidest. Kapillaaride endoteeli peetakse PD peamiseks vahetusbarjääriks, samas kui submesoteliaalne interstitium ei ole barjäär, välja arvatud juhul, kui on toimunud suur fibroos [8]. Mesoteelirakkude monokihi barjäärifunktsioon on ebakindel.

Kõhukelme membraan ja veresoonkond CKD G5-s

5. astme kroonilise neeruhaigusega lastel tekivad enne dialüüsi ainult väikesed muutused peritoneaalmembraanis [9]. Nende hulka kuuluvad isoleeritud CD45-positiivsete põletikuliste rakkude infiltratsioon submesoteliaalsesse ruumi ja peritoneaalsed fibriini ladestused. Submesoteliaalses ruumis saab tuvastada vaid üksikuid mesoteelirakke. Need on läbinud epiteeli ülemineku mesenhümaalseks (EMT) ja omandanud rändefenotüübi. Mikroveresoonte tihedus suureneb 30 protsenti, peamiselt veresoonte tiheduse suurenemise tõttu, samas kui lümfisoonte tihedus ei muutu. Võrreldes vanuses tervete lastega, on transformeeriva kasvufaktor-B (TGF-B) efektormolekuli pSMAD2/3 arvukus, mis peegeldab profibrootilist signaaliülekannet, suurenenud, samas kui proangiogeense tsütokiini veresoonte endoteeli kasvufaktori peritoneaalne arvukus. (VEGF) on võrreldav. Kõhukelme veresoontes esineb juba kerge, kuid märkimisväärne veresoonte valendiku obliteratsioon, isegi noorematel lastel; silmatorkav leid, mis on kooskõlas kroonilise neeruhaigusega laste veresoonte kuvamise uuringutega [10]. Kroonilise neeruhaigusega patsientide veresoontel on arteriosklerootilised kahjustused, valendiku obliteratsioon ja veresoonte lupjumine. Arvukad klassikalised riskitegurid, nagu hüpertensioon, suitsetamine, hüperkolesteroleemia, rasvumine ja kroonilise neeruhaiguse spetsiifilised tegurid, nagu kuhjuvad ureemilised toksiinid ja kroonilise neeruhaigusega mineraalsed luuhaigused, põhjustavad kiirenenud veresoonte haigusi. Varased mehhanismid hõlmavad endoteeli kahjustusi ja düsfunktsiooni [11], mis kajastuvad molekulaarsel tasandil rakkudevaheliste endoteeli ühenduste ümberkorraldamise kaudu, mis tagavad adhereeni ühenduste ja aktiini tsütoskeleti õige polarisatsiooni ja funktsiooni ning lõpptulemusena endoteelirakkude kadu [12]. . Keskmise suurusega arterites, mis on saadud G5 kroonilise kroonilise neeruhaigusega lastelt, on rakuvälises maatriksis osalevad geenikomplektid, sealhulgas elastiin, I tüüpi kollageen, versikaan ja maatriksi metalloproteinaas 2 koeinhibiitor, reguleeritud geenid ja lupjumisega seotud geenid osterix, runt- seotud transkriptsioonifaktor 2 ja tsükliin-sõltuv kinaasi inhibiitor 2A olid normaalse neerufunktsiooniga lastega võrreldes ülesreguleeritud. Kudede kaltsiumisisaldust suurendati oluliselt[13]. Kokkuvõttes näitavad need kroonilise neeruhaigusega lastel esinevad sügavad patofüsioloogilised muutused vajadust põhjalikult ja igakülgselt mõista kroonilise neeruhaigusega laste veresoonte haiguste molekulaarseid patomehhanisme ning käesoleva ülevaate keskmes on PD spetsiifiline mõju.

Parietaalse kõhukelme membraani transformatsioon PD käigus

Tavalisi happelisi ühekambrilisi PD vedelikke kasutatakse endiselt paljudes riikides, sealhulgas Ühendkuningriigis ja USA-s. Lisaks kõrgetele glükoosikontsentratsioonidele sisaldavad need arvukalt kõrge reaktsioonivõimega SKT-d, mis tekivad kuumsteriliseerimise ja pikaajalise ladustamise käigus, näiteks metüülglüoksaal ja 3,4-dideoksüglükosoon-3-een (3,4-DGE) . Oma olulises artiklis näitasid Williams jt peritoneaalse mesoteelirakkude monokihi progresseeruvat kadu, submesoteeli fibroosi ja veresoonte valendiku ahenemist kroonilise PD-ga[14]. Võrreldes väheste tervete kontrollidega, kuid mitte G5 kroonilise kroonilise neeruhaigusega patsientidega, kellel esines mõningane vaskularisatsiooni suurenemine [9], suurenes veresoonte arv ühe mm lõigu pikkuse kohta ainult kirurgilist sekkumist vajavate patsientide alarühmades ja ultrafiltratsiooni ebaõnnestumisega patsientidel [14]. .

Närilistel uuriti kõrge SKT PD vedelike põhjustatud parietaalsete peritoneaalsete muutuste aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme. Igapäevane kokkupuude GDP vedelikega suurendas arenenud glükatsiooni lõppproduktide (AGE) peritoneaalset ja vaskulaarset peritoneaalset ladestumist ja AGE-ga seotud RAGE aktivatsiooni ning põhjustas peritoneaalrakkude apoptoosi, fibroosi ja angiogeneesi [15]. Fibroosiga seotud rajad hõlmavad TGF-ß ja sidekoe kasvufaktori signaalide indutseerimist koos põletiku ja EMT-ga. Välja on pakutud arvukalt farmakoloogilisi modulaatoreid, mis on suunatud fibroosieelsetele ja angiogeensetele protsessidele, sealhulgas AGE signaaliülekande häirimine, neutraliseerides RAGE-vastaseid antikehi[16], tsüklooksügenaasi-2 inhibiitoreid, reniin-angiotensiini süsteemi inhibiitoreid ja luu morfogeenset valku. [17]. Inimkeskkonda tõlkimine on aga oletatavate süsteemsete soovimatute mõjude tõttu keeruline [18].

Kakskümmend aastat tagasi võeti kasutusele neutraalse pH-ga kahekambrilised PD flu-idid, mis eraldavad puhvrist väga madala pH juures glükoosi. SKT teke on suures osas takistatud, pärast mõlema sektsiooni segamist enne kõhuõõnde paigaldamist on pH füsioloogilise suhtes neutraalne.

In vitro ja eksperimentaalsed in vivo uuringud viitavad väiksemale peritoneaalsele SKT ja AGE akumulatsioonile, paranenud peremeesorganismi kohalikule kaitsele, väiksemale mesoteliaalsele kahjustusele, väiksemale submesoteliaalsele fibroosile ja angiogeneesile, st kõhukelme membraani paremale säilimisele. Hiljutine hiirtega läbiviidud uuring näitas aga suurt rakkude infiltratsiooni, nimelt põletikueelseid M1 makrofaage ja interleukiini -17 ekspresseerivaid CD4 rakke, mille SKT vedelikud on madalad võrreldes suure SKT vedelikuga[19]. Seega suurendas paranenud biosobivuse profiil madalama kokkupuutega toksilise SKTga põletikulist vastust PD vedelikele, mis sisaldasid kõrgeid glükoosikontsentratsioone.

Inimestel võrreldi vähesed vaatlusuuringud peritoneaalse membraani transformatsiooni madala ja kõrge SKT PD vedelikega. Kaheksakümmend nelja madala SKT PD vedelikega last võrreldi süstemaatiliselt PD histomorfomeetriliste muutuste ja molekulaarsete mehhanismide osas aja jooksul 90 lapsega, kellel oli CKD G5 (kateetri sisestamise aeg). Ainult 4 kuu jooksul pärast PD oli kõhukelme veresoonte tihedus kaks korda suurem kui CKD G5. VEGF-A arvukus suurenes ja tekkis märkimisväärne alfa-silelihaste aktiinpositiivsete aktiveeritud fibroblastide, CD45-positiivsete leukotsüütide, CD68-positiivsete makrofaagide ja EMT rakkude märkimisväärne infiltratsioon [9]. TGF- -indutseeritud pSMAD2/3 aktiveerimine ja submesoteliaalne paksenemine olid vähem väljendunud; märkimisväärne fibroos tekkis pikaajalise madala SKT PD korral ja see esines enamikul patsientidel pärast enam kui 4 aastat kestnud PD. Mitme muutujaga analüüsides ennustas kõhukelme veresoonte tihedus sõltumatult peritoneaalset transpordifunktsiooni (D / doglükoos ja D / pereatiniin). Submesoteliaalset fibroosi ennustati PD kestuse ja EMT olemasolu ning peritoneaalse vere mikroveresoonte tiheduse järgi dialüütilise glükoosiga kokkupuute järgi [9]. Erinevalt patsientidest, keda raviti kõrge SKT-ga PD vedelikega, näib peritoniidi episoodide mõju peritoneaalse histomorfoloogiale [20] ja transpordifunktsioonile vähem väljendunud [21] ning peritoniidi episoodide kliiniline raskus oli vähenenud.

Kõhukelme veresoonte tiheduse varane ja oluline suurenemine lahustunud ainete ja glükoosi transpordiks saadaolevate glükoosirikaste madala SKT vedelike korral, võrreldes suures osas muutumatu veresoone tihedusega patsientidel, keda raviti kõrge SKT PD vedelikega, on hästi kooskõlas funktsionaalsete andmetega. mis saadi BalANZi katses [23]. Esimesel PD-aastal randomiseeriti patsiendid madala SKT-ga neutraalse pH-ga vedeliku hulka iga 3 kuu järel mõõdetud lahustunud ainete transpordikiirus ja madalam ultrafiltratsioonikiirus kui patsientidel, kellel oli kõrge SKT, happelised PD-vedelikud. Need erinevused kadusid hiljem. Üldine PD membraani funktsioon oli madala SKT-ga vedelikuga patsientide rühmas stabiilne, suurendades samal ajal transpordi staatust madalamate ultrafiltratsioonikiirustega, mis tekkisid kõrge SKT-ga vedelike pikaajalisel kasutamisel. Sarnaseid funktsionaalseid erinevusi aja jooksul demonstreeriti täiendavates uuringutes, mis hõlmasid kokku 430 patsienti, kes peegeldasid PD vedelikuspetsiifilisi morfoloogilisi muutusi (tabel 1)[21,24]. Täiskasvanutega läbiviidud uuringud, milles võrreldi süstemaatiliselt kõrge ja madala SKT-ga PD vedelike mõju kõhukelme membraanile, näitasid vähem peritoneaalset AGE ladestumist, mesoteelirakkude kihi paremat säilimist ja vähem peritoneaalset vaskulopaatiat madala SKT-ga PD vedelikega[25-27]. lastel oli kõrge SKT PD vedeliku kasutamine seotud suurema submesoteliaalse fibroosi, madalama peritoneaalsete veresoonte tiheduse ja väiksema põletikuliste rakkude invasiooniga.

Lisaks SKT sisaldusele võib PD puhverühend mõjutada kõhukelme membraani pikaajalist funktsiooni. Väikese suurusega randomiseeritud uuring lastel näitas ultrafiltratsioonivõime paremat säilimist ühe grammi dialüütilise glükoosiga kokkupuute kohta puhta vesinikkarbonaadiga võrreldes laktaadiga puhverdatud madala SKT-ga vedelikuga [28]. In vitro indutseeris vesinikkarbonaadiga puhverdatud madala SKT-ga PD vedelik vähem endoteeli angiogeneesi kui laktaadipõhine vedelik. Bikarbonaatvedelik suurendas angiopoetiini 1/2 suhet, st kutsus esile nihke veresoonte küpsemise suunas, samuti türosiinkinaasi retseptori translokatsiooni endoteeliraku membraanile, kus see lokaliseerub koos VE-kadheriiniga, soodustades endoteeli küpsemist. Kooskõlas in vitro leidudega oli vesinikkarbonaadi PD-vedelikega ravitud laste kõhukelme veresoontel suurem ristlõikepindala, mis peegeldas veresoonte küpsemist, võrreldes vastava laktaadi PD-vedelikuga ravitud lastega, kes olid vanuse ja glükoosiga kokkupuutumise järgi [29]. .

Ikodekstriinipõhised lahused on alternatiiviks glükoosipõhistele PD lahustele üheks pikaks viibimiseks päevas. Hiljutine Cochrane'i metaanalüüs kinnitas taas suurenenud ultrafiltratsiooni kiirust, vähem vedeliku ülekoormuse episoode ja vähenenud igapäevast glükoosi imendumist, mis kokkuvõttes vähendab tõenäoliselt täiskasvanute suremuse riski [30]. Madala SKT-ga vedelikke koos ikodekstriini vedelikega kasutanud patsientide peritoneaalsetes biopsiates morfoloogilisi erinevusi ei täheldatud [9, 31], kuid uuritud patsientide arv oli väike ja ikodekstriinispetsiifiliste peritoneaalsete mõjude tundlikkus üks kord päevas manustatuna on tõenäoliselt madal. In vitro on ikodekstriini kokkupuutel näidatud olulist mesoteelirakkude kahjustust. Patsientidelt saadud mesoteelirakkudes ja pediaatriliste patsientide peritoneaalsetes biopsiates on mesoteliaalne aB-kristalliin (CRYAB) spetsiifiliselt ülesreguleeritud vastuseks ikodekstriini PD vedelikule ja korrelatsioonis angiogeneesi ja fibroosi markeritega [32]. Kokkuvõttes on randomiseeritud kliinilistest uuringutest saadud tugevaid tõendeid selle kohta, et ikodekstriini üks kord päevas pikaajaline manustamine parandab ultrafiltratsiooni, hüdratatsiooni seisundit ja vererõhku ning tõenäoliselt vähendab see suremusriski. Ex vivo ja in vitro uuringud ei toeta aga ühehäälselt ikodekstriinivedelike kohalikku peritoneaalset biosobivust, vaja on vastavaid pikaajalisi uuringuid.

Aminohapped on teine, SKT-vaba alternatiiv glükoosile, mis lisaks võib parandada PD patsientide toitumisseisundit, kui neid manustatakse koos glükoosipõhiste lahustega. Sarnaselt ikodekstriiniga manustatakse neid üks kord päevas, et vältida atsidoosi ja asoteemia riski. Täiskasvanutel näitasid mitmed uuringud valgusünteesi paranemist koos lämmastiku tasakaalu säilitamisega [33], kuid hiljutine metaanalüüs, mis hõlmas 14 uuringut, millest üheksa olid randomiseeritud, ei näidanud antropomeetriliste mõõtmiste järjekindlat paranemist ja andis tulemuseks kerge languse. seerumi albumiin koos aminohappevedeliku kasutamisega [34]. Arvestades aminohapetel põhinevate PD vedelike piiratud mõju toitumisseisundile ja piisava toitumise kriitilist tähtsust, eelistatakse väikelastel tavaliselt enteraalset sondiga toitmist [35]. Aminohappevedelike mõju kõhukelme membraanile ei ole süstemaatiliselt uuritud. In vitro näitasid mesoteelirakkude transkriptoomianalüüsid 464 geeni üles- ja allareguleerimist 24 tunni jooksul pärast inkubeerimist aminohappepõhiste PD vedelikega, võrreldes 208 geeniga kõrge SKT PD vedelikuga ja 45 kuni 71 geeniga erinevate madala SKT PD vedelikega. Reguleeritud geenid olid peamiselt seotud rakutsükli protsessidega [36]. Rottidel indutseeris aminohapet sisaldav PD vedelik vähem põletikku ja angiogeneesi kui glükoosi sisaldav PD vedelik [15,37]. Randomiseeritud ristuuringus kuuel automatiseeritud PD patsiendil suurenes heitvee IL-6. päevases heitvees pärast üleöö viibimist aminohappelahusega [38]. Aminohapete gripiviiruse pikaajaline toime kõhukelme membraanile on ebakindel.

PD vedelikuga seotud süsteemne vaskulaarne haigus GDP imendub kõhukelmeõõnest kiiresti ja suurendab süsteemset AGE kontsentratsiooni. Üleminek kõrgelt SKT-lt madalale vedelikele vähendab tsirkuleerivat AGE kontsentratsiooni lastel [39] ja täiskasvanutel [40] 20 protsenti ning vastupidi. Üha rohkem on tõendeid selle kohta, et kõrge SKT PD vedelikega seotud täiendaval reaktiivse metaboliitide koormusel on suured ebasoodsad süsteemsed mõjud. Mitmed randomiseeritud uuringud näitasid paremat neerufunktsiooni säilimist madala SKT-ga võrreldes, mis on tulemuste peamine ennustaja [40]. Peaks olema vähenenud glomerulaar-, toru- ja/või veresoonte kahjustus. Vaskulaarseid molekulaarseid patomehhanisme on hiljuti demonstreeritud PD-ga lastel madala ja kõrge SKT-ga PD vedelikega, mis vastavad vanusele, dialüüsi aastaajale ja dialüütilise glükoosiga kokkupuutele vaimsetes arterioolides, mis on kaitstud ümbritseva rasvkoe otsese PD vedeliku mõju eest ja esindavad seega süsteemset vaskulaarset haigust [27]. . Need arterioolid läbisid rasvkoest hoolikalt mikrodissekteerimise ning transkriptoomi- ja proteoomianalüüsid. Rühmad sobitati vanuse, PD aastakäigu, dialüütilise glükoosiga kokkupuute ja peritoniidi anamneesi järgi, samas kui SKT-rikaste PD vedelike puhul oli dialüütiline SKT kokkupuude 10- korda suurem. SKT-rikkad PD-vedelikud põhjustasid kolm korda kõrgema arteriolaarse AGE kontsentratsiooni, rakusurma / apoptoosi radade ülesreguleerimise ja rakkude elujõulisuse / ellujäämise, tsütoskeleti organisatsiooni ja immuunvastuse biofunktsioonide pärssimise. Vaskulopaatiaga seotud kanoonilised rajad, mida reguleeriti samaaegselt geeni- ja valgutasemel kõrge SKT-ga kokkupuutega, hõlmasid rakusurma/proliferatsiooni, apoptoosi, tsütoskeleti korraldust, ainevahetust ja detoksikatsiooni, rakuühenduse signaalimist ja immuunvastust. Valideerimine parietaalsetes peritoneaalsetes arterioolides, mis olid avatud SKT-le ja PD vedelike kõrgetele glükoosikontsentratsioonidele, sõltumatutes kohortides kinnitas uuesti tiheda ristmiku katkemist ühe molekuli klastrite analüüsides ja endoteelirakkude apoptoosis. Endoteelirakkude arv endoteeli pinna pikkuse kohta on pöördvõrdelises korrelatsioonis dialüütilise SKT kokkupuutega AGE, RAGE, IL-6 ja p16 arvukusega. TGF- -indutseeritud pSMAD2/3 fosforüülimine korreleerus positiivselt IL-6, p16 ja AGE/RAGE-ga. ZO-1 arvukus korreleerus pöördvõrdeliselt valendiku ahenemisega, st intima paksenemisega [27]. Sõltumata PD-st on ateroskleroosile kalduvates piirkondades endoteeli barjääri ristmik ja lagunemine võimaldanud aterogeensete lipiidide subendoteliaalset akumulatsiooni[41,42]. Samas suunas mängib aktiini tsütoskelett võtmerolli stabiilsuse reguleerimisel. endoteelirakkude kontaktid ja veresoonte läbilaskvus, kusjuures tsütoskeleti ümberkorraldamine on veresoonte remodelleerumise ja vaskulopaatia aluseks. Kokkutõmbuvate pingekiudude moodustumine, nt põletikulistes tingimustes, aitab kaasa ristmiku destabiliseerumisele ning aterosklerootilise protsessi käivitamisele ja progresseerumisele. In vitro näitasime antiapoptootilise Lamin-A/C ja membraani ZO-1 koostu vähenemist 3,4-DGE võrra, samas kui pSMAD2/3, ioonne ning 4 ja 10 kDa dekstraani läbilaskvus arteriaalsete endoteelirakkudes suurenenud [27]. Kokkuvõttes viitavad need leiud tugevalt vähem süsteemsele vaskulaarhaigusele koos vähenenud dialüütilise SKT-ga.

Vaskulaarsed molekulaarsed patomehhanismid madala SKT PD-ga lastel on siiski erinevad CKD G5-ga lastest. Võrreldes CKD G5-ga näitasime märgatavat omentaalse arteriolaarse komplemendi aktivatsiooni, mis parietaalses kõhukelmes korreleerus dialüütilise glükoosiga kokkupuute, arteriolaarse TGF-ß induktsiooni ja valendiku ahenemisega [44].

Edasised sammud kliiniliste tulemuste parandamiseks

Üha rohkem on tõendeid selle kohta, et madala SKT sisaldusega PD-vedelikel on vähem pikaajalist kahjulikku mõju kõhukelme membraani morfoloogiale [26, 45] ja need säilitavad paremini pikaajalist kõhukelme membraani funktsiooni [23, 24, 46]. Üleminek kõrgelt SKT-lt madalale oli mitmes riigis seotud kapselduva peritoneaalskleroosi esinemissageduse vähenemisega, mis on pikaajalise PD eluohtlik tüsistus [47, 48]. Lisaks vähenenud kohalikule kõhukelme kahjustusele viitavad üha enam tõendid dialüütilise SKT vähenenud kokkupuute süsteemsele kasule. Need hõlmavad neerufunktsiooni jääkfunktsiooni paremat säilimist madala SKT vedelikukasutusega [49] ja erinevaid molekulaarseid patomehhanisme, mille tulemuseks on vähem väljendunud vaskulaarhaigused. Siiski tuleb veel tõestada, kas need eelised toovad kaasa paremaid pikaajalisi PD patsientide tulemusi. Prospektiivsed uuringud, mis kinnitaksid kliiniliselt olulise lõpp-punkti paranemist madala SKT-ga vedelikega, on endiselt puudulikud. Seevastu glükoosi asendamine ikodekstriiniga üheks pikaks viibimiseks päevas ei vähenda mitte ainult vedeliku ülekoormust, vaid on randomiseeritud uuringutes näidanud, et see parandab PD patsientide ellujäämist. Kokkuvõttes on uudsete PD vedelikutüüpide kasutuselevõtt olnud suur samm edasi PD parema biosobivuse poole, ehkki ilma, et oleks lahendatud tungiv vajadus inertse osmootse aine järele, millel puudub lokaalne peritoneaalne ja süsteemne toksilisus, mis asendab täielikult glükoosi. Piisava ultrafiltratsiooni saavutamiseks puutuvad patsiendid enamikul vahetustel endiselt kokku ülikõrgete dialüsaadi glükoosikontsentratsioonidega (1300-2500 mg/dl) ja vähenenud ultrafiltratsioonivõimega isegi kuni 4250 mg/dl. See tekitab kõhuõõnes tugevalt diabeetilise miljöö ja kutsub esile ulatuslikud lokaalsed ja süsteemsed kahjustused, nagu on kirjeldatud ülal ning tabelis 1 ja joonisel 1[9,44,45]. Kas PD-ravi seni saavutatud eelised toovad kaasa paremaid tulemusi PD-ga patsientidel võrreldes hemodialüüsiga, on ebakindel, kuna hemodialüüsiravi on samal ajal paranenud, nt suure konvektiivvooluga hemodialüüsi kasutuselevõtuga lastel [50, 51]. Mõlema optimeeritud dialüüsirežiimi juhuslikud võrdlused puuduvad.

Arendamisel on mitu alternatiivset osmootset lahendust. L-karnitiin on vees lahustuv, keemiliselt stabiilne ühend, millel on glükoosiga sarnane osmootne võime, mis osaleb peamiselt mitokondriaalses rasvhapete oksüdatsioonis ja energia tootmises. In vitro on karnitiinil väiksem mõju mesoteeli- ja endoteelirakkudele ning küülikutel säilib see kõhukelme paremini kui vesinikkarbonaatglükoosi ja ikodekstriini PD vedelikud. Randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring näitas paremat insuliinitundlikkust, muutes selle PD lahenduse paljutõotavaks raviks, eriti diabeediga patsientidel. Ksülitool on viie süsinikusisaldusega suhkrualkohol, pentitool, glükoosi suhkruasendaja, mida kasutatakse parenteraalses toitumises. In vitro uuringud näitavad paremat mesoteeli- ja endoteelirakkude elujõulisust, väiksemat mesenhümaalset transdiferentseerumist, vähenenud oksüdatiivset stressi, põletikuliste tsütokiinide sekretsiooni vähenemist, endoteelitorude moodustumise vähenemist ja mesoteliaalse barjääri funktsiooni säilimist. Käimas on suuremad kliinilised uuringud, milles kombineeritakse ühes kotis erinevaid ksülitooli kontsentratsioone L-karnitiiniga ja madalaid glükoosikontsentratsioone (NCT04001036 ja NCTO3994471). Prekliinilistes uuringutes põhjustasid tauriin, sulfoon-beeta-aminohape ja hüperhargnenud polüglütserool vähem ebasoodsaid toimeid, viimase puhul hõlmasid kõhukelmemembraani ja neerufunktsiooni parem säilimine koos vähem ebasoodsate süsteemsete metaboolsete mõjudega, kuid kliinilisteks uuringuteks on ülekandmine ootel. .

Teine strateegia glükoosipõhiste PD-lahuste negatiivse mõju leevendamiseks on kaitsva ühendi lisamine. Alanüülglutamiini lisamine madala SKT-ga PD vedelikule andis paljulubavaid tulemusi, st II faasi kliinilised uuringud. See suurendas mesoteelirakkude massimarkerit CA125, parandas väljavoolurakkude immuunpädevust ja, mis on eriti huvitav, vähendas dialüütilise valgu kadu ja suurendas väikese lahustunud aine kliirensit, mis viitab kokkuvõttes PD membraani paranenud poolläbilaskvusele [56]. Kooskõlas sellega parandas alanüülglutamiini lisamine endoteelirakkude barjääri funktsiooni ja suurendas tihedate ristmike arvukust ja rühmitamist in vitro ning suurendas tihendusühenduse klaudiini-5 reguleerimist hiirtel, keda raviti alanüülglutamiiniga, millele oli lisatud kõrge SKT PD vedelik [57 , 58]. Käimas on II faasi katse. Veel üks paljulubav PD-vedeliku lisand, millel on kasulik toime, on liitiumkloriid, GSK-3ß raja modulaator, mis eelkliinilistes uuringutes vähendas EMT-d ja angiogeneesi angiogeneesi vahendaja, väikese kuumašoki valgu CRYAB allareguleerimise kaudu. Eksperimentaalsete uuringute põhjal on liitiumi lisamine paljulubav, kuid nõuab ulatuslikke uuringuid süsteemse imendumise, akumuleerumise ja võimaliku pikaajalise toksilisuse kohta kroonilise PD-ga patsientidel.

Lisaks PD vedeliku biosobivuse parandamisele ja kaitsvate toidulisandite ebasoodsate mõjude leevendamisele on praegused uuringud keskendunud patsientide tuvastamisele, kellel on ebatõhusa PD-ravi ja südame-veresoonkonna haiguste risk. Kogu genoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring tuvastas 23 üksiku nukleotiidi varianti neljas lookuses, mis olid seotud peritoneaalse lahustunud aine transpordikiirusega ja peritoneaalse transpordifunktsiooni pärilikkuse hinnanguliselt 19 protsenti [59]. Viibimise varases faasis toimub ultrafiltratsioon peamiselt veeselektiivse kanali kaudu akvaporiin-1; globaalse AQP-1 knock-out hiirte ultrafiltreerimine on 50 protsenti väiksem. Hiljutine laiaulatuslik maamärkuuring näitas AQP1 geneetilisest variandist sõltuvaid patsientide tulemusi. TT AQP1 promootori varianti, mis esines 10–16 protsendil PD patsientidest ja mis põhjustas AQP1 promootori aktiivsuse vähenemist, seostati 20-35 protsenti madalama ultrafiltratsiooni määraga ja 70 protsenti suurema tehnika ebaõnnestumise või surma riskiga võrreldes 35 kuni 35 protsenti. 47 protsenti patsientidest, kellel on tavaline CC AQP-1 variant [61]. Üllataval kombel on AQP-1 praegu ainus hästi iseloomustatud peritoneaalse membraani transporter; on demonstreeritud teisi transtsellulaarseid transportereid, nagu naatrium-glükoosi kaastransporter SGLT-2 [62]; ja täpne roll on siiski ebakindel. Paratsellulaarsete tihedate ristmike suhteline panus pole teada. Need peaksid määratlema peritoneaalse membraani poolläbilaskvuse ja avaldama olulist lahustunud ainete ja vee transporti ning kujutama seega paljutõotavaid terapeutilisi sihtmärke.