2. osa: 3-Hüdroksüfenüüläädikhape: vererõhku alandav flavonoidide metaboliit

Lisateabe saamiseks võtke ühendust:tina.xiang@wecistanche.com

Esimese osa saamiseks klõpsake alloleval lingil:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Arutelu

Erinevate fenoolsete metaboliitide sõelumineflavonoididnäitas, et 4 22-st olid tugevad vasodilataatorid. Nende tulemuste järelsüdame-veresoonkonna3-(3-hüdroksüfenüül)propioonhappe, 34-dihüdroksüfenüüläädikhappe (DHPA) ja 4-metüülkatehhooli mõju kinnitati in vivo ning uuriti nende võimalikke toimemehhanisme ex vivo [14,15]. Teine flavonoidne metaboliit, 3-HPAA, jäeti ajutiselt edasisest uurimisest välja, kuna see ei suutnud roti aordi esialgsel sõeluuringul täielikult lõõgastuda. Selles töös otsustasime laiendada oma varasemaid uuringuid ja keskenduda ka 3-HPAA-le. Meie eesmärk oli (1) kinnitada selle veresooni laiendavat toimet nii in vivo spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel kui ka ex vivo teises eksperimentaalses mudelis (sigade koronaararterite rõngad) ja (2) uurida selle toime mehhanismi.

Tooteteabe saamiseks klõpsake nuppu.

3-HPAA mõju vererõhule ja südame löögisagedusele in vivo SHR-is

Kuigi 3-HPAA oli eelmises ex vivo sõeluuringus vähem tugev vasodilataator [14], leidis see töö selgelt kinnitust, et see on võimeline vähendama.vererõhkin vivo spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel pärast intravenoosset manustamist. Boolusena manustatuna langesid keskmine, süstoolne ja diastoolne vererõhk. Üsna ootamatult täheldati olulist mõju diastoolsele vererõhule juba pärast väga madalat annust 10 ug.kg-1. Selle reaktsiooni ulatus oli suhteliselt kõrge (umbes 20 protsenti). 3-HPAA annuste suurenemisega suurenes toime vaid veidi, ligikaudu 25 protsendini. Sama kehtis ka süstoolse vererõhu puhul, kui pärast 100 ug.kg-I annust oli oluline langus (umbes 15 protsenti) ja maksimaalne leitud langus oli umbes 25 protsenti. Loomade vahel esines varieeruvus, mille tulemuseks olid kõikuvad väärtused; toime annusesõltuvus oli aga ilmne. Seevastu pärast intravenoosset booluse manustamist südame löögisageduse muutusi ei täheldatud. See võib tähendada, et süda ei osalenud vererõhku langetavas toimes ja mõju põhines ainult perifeersel lõõgastumisel. Südame löögisageduse muutuste puudumine on oluline ka ohutuse seisukohalt, kuna sümpaatilisest närvisüsteemist põhjustatud tagasiside südame löögisageduse tõus, mis järgneb arteriaalse vererõhu märgatavale langusele, on kliiniliselt sobimatu, nagu on hästi kirjeldatud kaltsiumi puhul. kanali blokaator nifedipiin [24].

Reaalsetes olukordades imenduvad allaneelatud flavonoidide käärsoole metaboliidid GIT-st pidevalt. Selle jäljendamiseks manustati teises katsekomplektis 3-HPAA aeglast intravenoosset infusiooni erinevatel kiirustel. Analoogselt eelnevale boolusrakendusele täheldati keskmise, süstoolse ja diastoolse vererõhu langust. Mõju oli annusest sõltuv ja olulise mõju avaldasid doosid 1 ja 5 mg.kg-1·min-Iirnesid maksimaalselt ligikaudu 50% vererõhu langusest. Jällegi ei täheldatud 5-minutilise infusiooni ega ka järgmise 10-minutilise loomade jälgimise ajal olulisi muutusi südame löögisageduses.

See mõju vererõhule võib avaldada tõelist mõju. Toidust saadavad flavonoidid imenduvad peensooles üsna halvasti. Nad jõuavad käärsoole ja läbivad mikroobse metabolismi. Bakterite lagunemisprotsess seisneb kaksiksideme redutseerimises 2,3-asendis, millele järgneb C-tsükli lõhustumine. Järgmine samm sõltub 3-hüdroksüülrühma olemasolust või puudumisest. Flavoonid, millel seda hüdroksüülrühma ei sisalda, annavad hüdroksüfenüülpropioonhappe derivaadid, samas kui 3-hüdroksüülrühma sisaldavad flavonoolid annavad hüdroksüfenüüläädikhapete derivaadid [25]. Kuid 3-HPAA tekib tsüklilise lõhustumise produktina, mis on saadud paljude lähteflavonoidide, mitte ainult flavonoolide, nagu näiteks, mikroobse katabolismi tagajärjel.kvertsetiin. Veelgi enam, oluline veresooni laiendava aktiivsusega metaboliit DHPA tekitab pärast dehüdroksüülimist 3-HPAA-d ja vähemal määral teist vasorelaksantühendit, 3,4-dihüdroksübensoehapet/protokatehuiinhapet.{{3} }HPAA kataboliseeritakse edasi vaso-inaktiivseks hippuriin- ja bensoehappeks (joonis 1)[15,26]. Üldiselt näitavad väikesed flavonoidmetaboliitid kõrgemat plasmataset kui nende lähteflavonoidid ja võivad saavutada tippkontsentratsiooni, mis jääb tavaliselt vahemikku 1–615 nM või mõnel juhul isegi 42,9 uM [17]. Tundub, et sama kehtib ka 3-HPAA kohta. Loomkatsetes andis Calafate marjade ekstrakti (mis annab ~2,6 mg fenoole) manustamine sondi kaudu liivahiirtele 3-HPAA maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks ligikaudu. 300 nM pärast 4 tundi[27]. Teised autorid teatasid, et üks 3-HPAA intravenoosne boolus 2 ja 4 mg. kg-Ito rottidel saadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu 6 mg.L-1(~40 uM ja 16 mg.L-1(~100 µM） 【28】). Meie uuringus oli maksimaalne annus intravenoosselt manustatud boolusena oli 10 mg.kg-1. Seega võime hinnata [28], et maksimaalne saavutatav plasmatase võib olla vahemikus 100–200 μM, mis on 11-22 korda kõrgem kui füsioloogiliselt [17]. Oluline on see, et olulist mõju diastoolsele vererõhule täheldati juba annuse 10 ug.kg-1 juures, mis võib ligikaudu vastata saavutatavale kontsentratsioonile 100-200 nM. Analoog on tõsi 1 mg·kg-I.min-annuse korral võib plasmakontsentratsioon olla ligikaudu 10 μM 【28】, mis jääb dieediga tekitatud kogutaseme vahemikku [17]. annust 5 mg.kg-.min-mind oleks polüfenooliderikka dieediga raske saavutada ja sel juhul võib 3-HPAA-d olla selle asemel kasutatav ravimi või toidulisandina. Looma ekstrapoleerimine andmed inimestele ei ole lihtne; need kontsentratsioonid on aga inimestel saavutatavad pärast flavonoididerikka dieedi tarbimist ja võivad olla seotud mõjuga veresoonkonnale[17]. Kahjuks on 3-HPAA kineetilised andmed endiselt piiratud. 8-nädalane platseebokontrolliga toitumisuuring 72 osalejaga näitas, et pärast marjade söömist suurenes 3-HPAA tase plasmas (~180 kuni ~250 nM), mis andis ligikaudu 837 mg polüfenoole. päeval. Lisaks suurenes 87 protsenti 3-HPAA [29] eritumine uriiniga. Teises uuringus tuvastati 60 erinevat fenoolset metaboliiti plasmas ja uriinis 10 vabatahtlikul pärast 787 mg polüfenoole sisaldava jõhvikamahla tarbimist. 3-HPAA oli plasmas määratud metaboliitide hulgas ja saavutas maksimaalse kontsentratsiooni ~600 nM ligikaudu 10 tunni pärast [17]. Teine kineetiline uuring üheksa terve noormehega näitas, et (polü)fenoolide biosaadavus ei sõltu ainult sissevõetavast kogusest. 766 mg polüfenoolide kogus viis maksimaalse 3-HPAA plasmakontsentratsioonini ~260 nM, samas kui enam kui kahekordse koguse allaneelamine põhjustas veelgi madalama taseme (~240 nM) [30]. Sellegipoolest ulatusid plasmakontsentratsioonid mõlemal juhul ligikaudu 250 nM-ni.

3-HPAA vaskulaarsete mõjude mehhanism, mida uuriti ex vivo

Tegime PubMedi andmebaasis andmete otsingu märksõnaga "3-hüdroksüfenüüläädikhape". Leitud 110 artikli analüüs võimaldas järeldada, et andmed 3-HPAA farmakokineetika kohta on piiratud ja farmakodünaamilised uuringud meie parimaid teadmisi ei eksisteeri. Ainult üks uuring näitas, et 3-HPAA vähendab COX-2 valgu taset käärsoolevähi rakkudes, kuid see ei mõjuta PGE2 tootmist [31].

Nagu meie in vivo katsetes langetas 3-HPAA vererõhku sõltuvalt annusest ega mõjutanud südame löögisagedust, oletasime, et täheldatud mõjude mehhanism võib seisneda 3-HPAA otseses toimes veresoonkond. Seetõttu viisime toimemehhanismi uurimiseks läbi erinevaid täiendavaid ex vivo katseid. Kuna Tšehhi Vabariigis on ilmne üleskutse vähendada laboriloomade kasutamist kooskõlas 3R-ga (asendamine, vähendamine ja täiustamine), valisime alternatiivse mudeli, mis koosneb sigade värsketest südametest pärgarterite kasutamisest. saadud kohalikust tapamajast. See mudel ei olnud optimaalne. Esiteks täheldati vasodilatatsiooni palju suuremal kontsentratsioonil kui roti aordis ja teiseks on see kontsentratsioon ligikaudu 100 korda kõrgem kui dieediga saavutatav kontsentratsioon [17]. Vaatamata sellele piirangule võimaldas see seadistus meil näha erinevusi katserühmade vahel ja seega oli see piisav toimemehhanismi kindlaksmääramiseks. Teisest küljest oli eeliseks see, et sigadel ja inimestel on ilmselt palju sarnasusi seoses kardiovaskulaarsüsteemiga [32]. Näidati, et 3-HPAA põhjustab sigade koronaararterite annusest sõltuvat vasodilatatsiooni ex vivo. Seda toimet vahendas vähemalt osaliselt endoteel endoteelist pärineva NO osalusel. Erinevalt NO-st ei kinnitanud me endoteeli M retseptorite, COX, SKca ja IKca kanalite osalemist ega otsest mõju silelihaste Cay1.2 kanalitele (L-tüüp).

NO-d nimetati varem endoteelist pärinevaks lõõgastavaks faktoriks ja selle roll veresoonte füsioloogias on hästi teada. Lühidalt, pärast eNOS-i sünteesimist endoteelirakkudes difundeerub NO veresoonte silelihasrakkudesse, kus see aktiveerib lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC) ja cGMP-PKG raja (joonis 8). PKG omakorda aktiveerib erinevaid silelihastes leiduvaid Kt kanaleid, nimelt suure juhtivusega kaltsiumiga aktiveeritud (BKca), ATP-tundlikke (KATP), sissepoole alaldi (KIR) ja pingega seotud (Kv), võimaldades seega K pluss ioonide ülekanne. See toob kaasa negatiivse membraanipotentsiaali suurenemise, millega kaasneb pingest sõltuvate kaltsiumikanalite (peamiselt L-tüüpi) pärssimine ja rakuvälise Ca2 pluss sissevoolu blokeerimine. Intratsellulaarse Ca2 plussi taset reguleeritakse ka SERCA aktiveerimise kaudu kas PKG või otse NO poolt [33] ja IP3R kanalite inhibeerimisega. NO-vahendatud toimete puudumine on seotud erinevate patoloogiatega. SHR 34 aordis leiti eNOS-i ekspressiooni ja aktiivsuse vähenemist ning geneetiliselt muundatud hüpertensiivsete rottide mesenteriaalsete arterite ja aordi endoteeli ja veresoonte silelihasrakkudes tuvastati NO tootmist [35]. Inimuuringutes teatati essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel ebanormaalsest endoteeli funktsioonist [36]. Endoteeli düsfunktsiooni on seostatud NO vaskulaarse biosaadavuse halvenemisega[37], täpsustamata, kas see mehhanism põhineb NO sünteesi, vabanemise või difusiooni vähenemisel. Hiljuti hõlmavad postuleeritud mehhanismid ka oksüdeerija seisundi suurenemist, mis soodustab NO lagunemist [38, 39]. Seega võivad ülalkirjeldatud mehhanismid kaasa aidata 3-HPAA vasodilateerivale toimele (joonis 8) ja selle potentsiaalsele veresoonte kaitsvale toimele. Oluline on see, et see võib olla suurte erinevuste põhjuseks SHR-i väga kõrge tundlikkuse 3-HPAA vasodilateerivate mõjude suhtes ja sea südame tervete koronaarsoonte madala tundlikkuse vahel, kuigi seda teooriat tuleb täiendavates uuringutes kinnitada.

Kui see on tõsi, kerkib 3-HPAA-indutseeritud NO-sünteesi küsimus. 3-HPAA pKa väärtus on 4, mis tähendab, et füsioloogilise pH juures on aine valdavalt ioniseeritud. See takistab passiivset transmembraanset transporti; transpordisüsteemi olemasolu siiski ei kontrollitud ja seda ei saa välistada. eNOS-i aktiveerimise käivitab sageli tsütosoolse Ca2t suurenemine. Meie katsetes ei sõltunud 3-HPAA vasodilatatsioon endoteeli IKCa ja SKCa kanalite aktiivsusest. Kuna mõlemad need kanalid on Ca2 pluss-tundlikud [40], ei ole tsütoplasmaatilise Ca2 plussi taseme eelnev tõus tõenäoline. Sellest tulenevalt ei osalenud endoteeli M-retseptorid, mis on GPCR-id, mis on seotud teise sõnumitoojate DAG-ga pluss IP,/PKC pluss tsütosoolse Ca2 pluss suurenemine, kuna nende blokaad atropiini poolt ei muutnud 3-HPAA põhjustatud vasodilatatsiooni. . See tähelepanek koos asjaoluga, et rottide südame löögisageduses muutusi ei toimunud, viitab sellele, et 3-HPAA otsene kolinomimeetiline toime on ebatõenäoline. Märkimisväärne on see, et imetajatel kirjeldatud muskariiniretseptorites on suur homoloogia: M1 kuni Ms rottidel ja M1 sigadel M1 on näidanud homoloogiat rohkem kui 90 protsenti nende retseptorite inimese aminohappejärjestustega [41]. Viimaseks, kuid mitte vähemtähtsaks, lisaks NO-le võivad endoteeli vasodilatatsiooni vahendada ka teised endoteeli tooted, sealhulgas tsüklooksügenaasi raja prostatsükliini (PGI2) vahendaja. See ei ole 3-HPAA puhul tõenäoline, kuna tsüklooksügenaasi blokaatori indometatsiini olemasolu ei avaldanud mõju.

Varem uurisime roti aordis ex vivo teist olulist käärsoole metaboliiti, DHPA-d. Selle vasodilateeriv toime sõltus osaliselt ka endoteelist, kuid kaasatud olid endoteeli IKc.kanalid ja COX, seega sõltus kaabeldus [15]. See tähendab, et flavonoidide vasodilateerivad käärsoole metaboliidid võivad toimida erinevate toimemehhanismide kaudu. Reaalsetes tingimustes võib erinevate mehhanismide olemasolu ja mitmete käärsoole metaboliitide koosmõju hõlbustada vasodilatatsiooni. See hüpotees on kooskõlas meie in vivo uuringuga käärsoole metaboliitide segude kohta [42]. Huvitaval kombel näitasid mõned uuringud, et ka algne flavonoid kvertsetiin on vasoaktiivne. See aktiveerib eNOS-i ja seda toimet vahendab tsütosoolse Ca2 sisalduse suurenemine, mis seejärel aktiveerib Ca2 pluss-aktiveeritud K-kanalid, peamiselt SKca, ja põhjustab endoteelirakkude hüperpolarisatsiooni[43,44]. Seega toimib kvertsetiin teistmoodi. Kuid vanema biosaadavuskvertsetiinon madal [45,46] ja seega ei ole selle otsene mõju vasodilatatsioonile tõenäoliselt otsustava tähtsusega.

Käesolevas artiklis avaldatud uuringutel on mitmeid piiranguid. Näiteks sea koronaararter ei ole resistentsussoon, samas kui arteriaalset vererõhku langetav toime on tõenäoliselt seotud resistentsussoonte laienemisega. Ühe booluse või isegi aeglase intravenoosse infusiooni manustamine ei jäljenda tegelikku kokkupuutestsenaariumi, mille puhul inimesed neelavad alla mitu annust flavonoide, peamiseltglükosiidid, kogu päeva jooksul. Seega võib metaboliitide plasmaprofiil erineda. Oluline on see, et allaneelatud flavonoidid ei metaboliseeru mitte üheks, vaid metaboliitide seguks. Paljud neist võivad olla vasoaktiivsed ja nendevaheline koosmõju mõjutab lõplikku mõju. Lisaks ei võimalda iv-rakendus hinnata soolestiku mikrobiota rolli ja varieeruvust 3-HPAA ja teiste metaboliitide tootmisel lähteflavonoididest. Tulevased uuringud peaksid püüdma neid probleeme käsitleda, et paremini mõista 3-HPAA bioaktiivsust ja toimemehhanismi kardiovaskulaarsüsteemis, sealhulgas NO võimalikku rolli.

5. Kokkuvõtted

Andmed andsid kindlaid tõendeid selle kohta, etflavonoidInimese soolestiku mikrobiota moodustatud metaboliit 3-HPAA on vasoaktiivne ja alandab vererõhku. Lisaks näitavad tulemused, et vererõhu langust on võimalik saavutada saavutatavate kontsentratsioonide juures. Koos nende leidudega näitasime, et hüpotensiivne toime ei olnud otsese toime tulemus südamele, vaid oli tõenäolisemalt veresoontepõhine. Lõpuks oli 3-HPAA-indutseeritud vasodilatatsioon vähemalt osaliselt vahendatud endoteeli poolt, kus NO-sõltuvad mõjud võivad mängida rolli.

Täiendavad materjalid: Järgmise tugiteabe saate alla laadida aadressilt: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Joonis S1. Keskmise vererõhu muutused pärast 3-HPAA boolus manustamist. Joonis S2. Südame löögisageduse muutused pärast 3-HPAA iv boolus manustamist.Joonis S3. 3-HPAA infusioonide (0,05, 0,25, 1 ja 5 mg.kg-1min-1) mõju süstoolsele, diastoolsele ja keskmisele vererõhule spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel. Joonis S4. 3-HPAA infusioonide (0,05, 0,25, 1 ja 5 mg.kg-1.min-l) mõju südame löögisagedusele spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel.

Viited

1. Maailma Terviseorganisatsioon. Saadaval veebis: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (kasutatud 10. novembril 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bäck, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. 2021. aasta ESC juhised südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks kliinilises praktikas: välja töötatud Euroopa Kardioloogide Ühingu (EAPC) erilise panusega südame-veresoonkonna haiguste ennetamise töörühma poolt kliinilises praktikas koos Euroopa Kardioloogide Seltsi ja 12 meditsiiniühingu esindajatega. Eur. Heart J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Eluaegne jääkrisk hüpertensiooni tekkeks keskealistel naistel ja meestel: Framinghami südameuuring. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Normaalse süstoolse vererõhu taseme assotsiatsioon südame-veresoonkonna haigustega riskifaktorite puudumisel. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Vaskulaarsete silelihaste ioonikanalite keerukuse lahtiharutamine: aktiivsuse peenhäälestus abisubühikute abil. Pharmacol. Seal. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Süstemaatiline ülevaade polüfenoolide tarbimisest ja tervisetulemustest: kas on piisavalt tõendeid, et määratleda tervist edendav polüfenoolide rikas toitumisviis? Toitained 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoidid: ülevaade. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. Fflavonoidide kardiovaskulaarset toimet ei põhjusta ainult otsene antioksüdantne aktiivsus. Vaba Radik. Biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Ainevahetuse (ja mikrobioomi) roll toidu flavonoidide kliinilise efektiivsuse määratlemisel. Olen. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Toiduflavonoidide biosaadavus, transport ja bioaktiivsus: ülevaade ajaloolisest vaatenurgast. Compr. Rev. Food Sci. Toit Saf. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, HPV flavonoidide biosaadavus ja katsed biosaadavust suurendada. Toitained 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Müritsetiini ja sellega seotud ühendite metabolism rottidel. Metaboliitide moodustumine in vivo ja soole mikrofloora poolt in vitro. Biochem. J. 1972, 130, 141–151. [CrossRef]

13. Booth, AN; Teod, F.; Jones, FT; Murray, CW Rutiini ja kvertsetiini metaboolne saatus loomakehas. J. Biol. Chem. 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Inimese mikrofloorast moodustunud flavonoidmetaboliit 3-(3- hüdroksüfenüül)propioonhape alandab rottidel arteriaalset vererõhku. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Kaks flavonoidi metaboliiti, 3,4-dihüdroksüfenüüläädikhape ja 4-metüülkatehhool, lõõgastavad artereid ex vivo ja vähendavad vererõhku in vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Protsüanidiini dimeere metaboliseerib inimese mikrobiota 2-(3,4-dihüdroksüfenüül)äädikhappe ja 5-(3,4-dihüdroksüfenüül)- - Valerolaktoon kui peamised metaboliidid. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Jõhvikast pärinevate uudsete plasma ja uriini (polü)fenoolide identifitseerimine ja kvantifitseerimine. Arch. Biochem. Biophys. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suárez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Menopausis naiste väljaheites sisalduvate fenoolsete metaboliitide profileerimine pärast pikaajalist isofllavooni lisamist. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Klorogeenhape, kvertsetiin-3-rutinosiid ja musta tee fenoolid metaboliseeruvad inimestel ulatuslikult. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morello, J.-R.; Motilva, M.-J. Protsüanidiinide (monomeeride ja dimeeride) ja alkaloidide käärsoole metabolismi metaboolsed rajad. Food Chem. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Srai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Toidu polüfenoolide käärsoole metabolism: struktuuri mõju mikroobsetele fermentatsioonitoodetele. Vaba Radik. Biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Flavonoidide (flavonoolid, flavoonid ja flavanoonid) ja fenoolhapete käärsoole metabolismi metaboolsed rajad. Food Chem. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Inimese soolestiku mikroobidevahelised erinevused (-)-epikatehiini bioaktiivseteks fenoolühenditeks. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]