Teine osa Endoteelirakkude düsfunktsioon ja suurenenud kardiovaskulaarne risk kroonilise neeruhaigusega patsientidel

ENDOTEELIRAKU SUURENDAMINE DÜSFUNKTSIOON KRD-s

Endoteelirakkude düsfunktsiooni CKD kontekstis on põhjalikult uuritud nii loomkatsetes kui ka patsientidel (tabel 1). Üldiselt näitasid need uuringud vähenenud endoteelist sõltuvat vasodilatatsiooni, endoteeli glükokalüksi kahjustust, suurenenud endoteeli läbilaskvust ning suurenenud põletikueelseid ja protrombootilisi omadusi. Koos makrovaskulaarsete endoteelirakkude düsfunktsiooniga seostatakse kroonilist neeruhaigust mikrovaskulaarse düsfunktsiooni ja harvaesinemisega. Samuti esineb kroonilise neeruhaigusega patsientidel üha sagedamini mediaalset lupjumist, mida on seostatud suurenenud arterite jäikusega.77,78 Koos vaskulaarseina ja immuunsüsteemi vananemisega seotud omadustega79 on need patofüsioloogilised muutused aluseks kroonilise neeruhaiguse kui kroonilise neeruhaiguse protsessi nägemusele. suurenenud veresoonte vananemine.80

1. Insights from Animal Studies

CKD loommudelid on andnud meile palju väärtuslikke teadmisi CKD-indutseeritud endoteelirakkude düsfunktsiooni kohta, kuna need võimaldavad endoteeli (raku) funktsiooni in vivo hinnata. On näidatud, et kroonilise neeruhaiguse esilekutsumine rottidel vähendab endoteelist sõltuvat lõõgastust,81 suurendab rindkere aordi endoteeli läbilaskvust82 ja suurendab mikrovaskulaarset läbilaskvust, mis oli rotimudelis seotud endoteeli pinnakihi kadumisega. 5/6-nefrektoomiaga rottidel ilmnes glükokalüksi ulatuslik kahjustus, millele viitas aordi glükokalüksi paksuse vähenemine ja glükokalüksi komponendi sündekaani -1 taseme tõus plasmas. .84 Samuti on kroonilise neeruhaiguse hiiremudelites demonstreeritud endoteelirakkude düsfunktsiooni makro- ja mikrovaskulaarsel tasemel, mida illustreerib glükokalüksi paksuse ja tiheduse märkimisväärne vähenemine, glükokalüksi komponentide ülesreguleeritud ekspressioon, vähenenud endoteelist sõltuv lõõgastus vastusena atsetüülkoliinile. aordirõngaste ja ICAM-1 ja VCAM-1 suurenenud endoteeli ekspressioon.85–87 Lisaks näitasid Ehling jt47 preglomerulaarsete arterite mikrokompuutertomograafia abil, et neerufunktsiooni häired vähendasid veresooni. läbimõõt ja veresoonte hargnemine, samuti veresoonte kõveruse suurenemine 3 progresseeruva neeruhaiguse ja neerufibroosi hiiremudelis. Kombinatsioonis apolipoproteiin E-puuduliku taustaga põhjustas kroonilise neeruhaiguse esilekutsumine lisaks suuremat naastude koormuse, mis näitab kroonilise neeruhaiguse suuremat aterosklerootilist riski.85

2. Patsiendiuuringute ülevaated

2.1 Makrovaskulaarse endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni vähenemine kroonilise neeruhaiguse korral

Perifeerse mikroveresoonkonna funktsionaalsete reaktsioonide osas, mida hinnati suu- ja sõrataudiga, on mitmed uuringud näidanud, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel on endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni oluline kahjustus,62–64 mis suureneb kroonilise neeruhaiguse raskusastme suurenedes,64,88 ennustab sõltumatult kardiovaskulaarset tulemust64 ja korreleerub vasaku vatsakese hüpertroofiaga.65 Samuti vähenes endoteelist sõltumatu vasodilatatsioon nitroglütseriini süstimisel õlavarre suu- ja sõrataudi analüüsiga kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kuid mitte patsientidel, kellel oli koronaarhaigus ja terve neerufunktsioon. potentsiaalne alusmehhanism.89 Lisaks näitasid mitmed uuringud, et kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel suureneb arterite jäikus,67,68,70, kuigi teised ei suutnud pärast ühismuutujate (sealhulgas vanus, sugu) korrigeerimist kinnitada seost PWV ja neerufunktsiooni vahel. , kaasuvad haigused ja ravimite tarvitamine).69

Klõpsake siin, et näha Cistanche toimet neerudele

2.2 MVD ja haruldane CKD

Kroonilist neeruhaigust on seostatud nii perifeerse kui ka koronaarse mikroveresoonkonna suurenenud düsfunktsiooniga ning kroonilise neeruhaiguse edenedes struktuurse ja funktsionaalse kapillaaride tiheduse langus. keskmiselt 32 protsenti 49; seda võis täheldada juba kroonilise neeruhaiguse korral3-4 ning sellega kaasnes suurenenud endoteeli-mesenhümaalseks üleminekuks ja müokardi fibroosiks.49,91 Kuigi kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb sageli kaasuvaid haigusi, mis aitavad tugevalt kaasa MVD tekkele (nt hüpertensioon ja diabeet), kroonilise neeruhaigusega indutseeritud MVD ehk ureemiline angiopaatia ulatub nendest teguritest kaugemale, kusjuures sellest tulenev mikroveresoonkonna düsfunktsioon suurendab veelgi kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Tõendid pärinevad kroonilise neeruhaiguse loommudelitest ja kroonilise neeruhaigusega patsientide uuringutest, milles näidati, et kroonilise neeruhaigusega indutseeritud mikrovaskulaarne harvestumine esineb heterogeense mustriga, mille tulemuseks on suurte veresoonte väljakujunemine.48,49

Venoosse ja sõrme pletüsmograafia mõõtmised näitasid endoteelist sõltuvat vasodilatoorset vastust mittedialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaiguse korral, 61, 66, kuigi Wang jt92 ei täheldanud korrelatsiooni hinnangulise GFR ja perifeersete arterite tonomeetriaga mõõdetud reaktiivse hüpereemia indeksi vahel. Keskendudes koronaarse mikrovaskulaarsele düsfunktsioonile, näitas hiljutine süstemaatiline metaanalüüsiga ülevaade, mille kohaselt on kroonilise neeruhaigusega patsientidel oluliselt madalam koronaarvoolu reserv võrreldes mitte-kroonilise neeruhaigusega patsientidega.59 Nagu üldpopulatsioonis, on koronaarse mikrovaskulaarse düsfunktsiooni näitajana vähenenud koronaarvoolu reserv. ennustab kardiovaskulaarset riski kroonilise neeruhaigusega patsientidel, isegi pärast kohandamist traditsiooniliste kardiovaskulaarsete riskiteguritega.60,93 Neerufunktsiooni taastamine pärast neerusiirdamist parandas osaliselt mikroveresoonte funktsiooni, mida hinnati keelealuse mikrotsirkulatsiooni ja pärgarteri voolureservi analüüsiga, mis viitab sellele, et teatud määral mikrovaskulaarsed muutused kroonilise neeruhaiguse korral on pöörduvad.94,95

2.3 Endoteeli glükokalüksi kahjustus kroonilise neeruhaiguse korral

Kroonilise neeruhaigusega patsientidel on seerumis tuvastatud glükokalüksi komponentide sündekaan-1 ja hüaluronaani sisalduse suurenemine kombinatsioonis kõrgenenud hüaluronidaasi aktiivsusega, kusjuures kõrgeimat taset täheldati dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel.71,84,96. liini, inimese endoteelirakkude in vitro ravi ureemilise seerumiga lastelt kroonilise neeruhaigusega patsientidelt või täiskasvanud hemodialüüsi saavatelt patsientidelt põhjustas glükokalüksi kõrguse vähenemise ja endoteelirakkude jäigastumise.97 Glükokalüksi kahjustus kinnitati kroonilise neeruhaigusega patsientide nahabiopsiates, mille puhul raskekujuline ulex europaeus aglutiniini-1 (lektiini siduvad glükoproteiinid ja glükolipiidid) värvumise vähenemist täheldati biopsiates, mis saadi mittedialüüsisõltuvatest kroonilise neeruhaigusega patsientidelt ja hemodialüüsi saavatelt patsientidelt.98 Perfuseeritud piiripiirkonna mõõtmised glükokalüksi paksus, on uuringutes vähem ühtsed. Kui Vlahu jt96 täheldasid perfuseeritud piiripiirkonna ja perfusiooni läbimõõdu suurenemist, siis Liew jt71 ei tuvastanud perfuseeritud piiripiirkonnas olulist erinevust. Kolm kuud pärast neeru siirdamist paranesid endoteeli glükokalüksi markerid, kuna perfuseeritud piirpiirkond vähenes ning seerumi sündekaani-1, sVCAM-1 ja vWF tase vähenes võrreldes siirdamiseelse tasemega.99 Seerumi hüaluronaani tase püsis. muutmata.99

Cistanche ekstrakti kapslid

2.4 Endoteeli tervise lahustuvad biomarkerid kroonilise neeruhaiguse korral

Süsteemseid biomarkereid on kasutatud, et anda ülevaade endoteelirakkude düsfunktsiooni ulatusest suurenenud kardiovaskulaarse riskiga patsientidel (tabel 1). Düsfunktsionaalne endoteel toodab tavaliselt vähem NO-d eNOS-i tootmise või aktiivsuse vähenemise tõttu, kuid NO lühike poolestusaeg muudab selle endoteelirakkude funktsiooni täpseks hindamiseks keeruliseks. Alternatiivsed süsteemsed biomarkerid, mida on kasutatud endoteelirakkude düsfunktsiooni uurimisel, hõlmavad põletikust põhjustatud rakupinna adhesiooniretseptorite tükeldatud vorme (nt VCAM-1, ICAM-1, P-selektiini ja E-lahustuvad vormid selektiini, kusjuures viimast peetakse endoteelirakkude suhtes kõige selektiivsemaks).100 Kuna endoteel mängib hemostaasis olulist reguleerivat rolli, kvantifitseeritakse sageli ka trombotsüütide aktiveerimises ja koagulatsioonis osalevad molekulid, et hinnata potentsiaalselt düsfunktsionaalse endoteeli tromboosi vastuseid. See hõlmab vWF-i, lahustuva trombomoduliini, tPA (koe tüüpi plasminogeeni aktivaator) ja PAI-1 (plasminogeeni aktivatsiooni inhibiitor-1; fibrinolüüsi inhibiitor) süsteemset taset.100 101 Siiski tuleb märkida, et enamik Nendest süsteemsetest biomarkeritest ei ole spetsiifilised põletikulise või kahjustatud endoteeli suhtes ning need annavad ainult kaudse ülevaate endoteelirakkude võimalikust düsfunktsioonist.

Täpsemalt mittedialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaiguse staadiumis 3-5, asümmeetrilise dimetüülarginiini (eNOS-i inhibiitor), L-arginiini (NO eelkäija), sVCAM-1, sE-selektiini, sP tase plasmas ja seerumis. -selektiin, s-trombomoduliin, tPA, uPA (urokinaasi tüüpi plasminogeeni aktivaator), TF ja vWF (tabel 1).71–73, 75, 76 102 Need endoteeli aktivatsiooni markerid on märkimisväärselt seotud albuminuuria ja hinnangulise GFR vähenemisega. kroonilise neeruhaiguse raskusastme markeritena.62,71 Isegi kerge neerufunktsiooni kahjustus on sõltumatult seotud vWF ja sVCAM{16}} kui endoteeli aktivatsiooni markeritega plasmas.74 Kroonilise neeruhaiguse mõju PAI süsteemsele tasemele{18 }} ja sICAM-1 on vähem selged, varieerudes muutumatust 62, 74, 76 kuni kõrgenenud tasemeni mittedialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel.73, 75

MEHHAANILISED TEADUSED ENDOTEELIRAKU DÜSFUNKTSIOONIST CKD-s

On tuvastatud, et mitmesugused patofüsioloogilised protsessid aitavad kaasa endoteelirakkude düsfunktsioonile kroonilise neeruhaiguse korral. Nende hulka kuuluvad krooniline madala astme põletik, suurenenud oksüdatiivne stress, ureemiliste toksiinide kogunemine ja sellega seotud valkude ja lipoproteiiniosakeste translatsioonijärgsed modifikatsioonid, samuti metaboolne atsidoos ja kõrge sümpaatiline aktivatsioon (joonised 3 kuni 5). Lisaks ilmnevad kroonilise neeruhaigusega patsientidel kaugelearenenud veresoonte vananemise tunnused ja neil on veresoonte lupjumine. Järgmistes lõikudes käsitletakse kõigi nende erinevate tegurite koostoimet endoteelirakkude düsfunktsiooniga kroonilise neeruhaiguse korral. Traditsiooniliste kardiovaskulaarsete riskitegurite, nagu hüpertensioon ja diabeet, kui kroonilise neeruhaiguse sagedaste kaasuvate haiguste ja põhjuste mõju, ei käsitleta.

Cistanche tubulosa

Krooniline madala astme põletik

Kahjustatud neerus käivitab lahendamata madala astme põletik neerurakud tootma põletikueelseid tsütokiine ja kemokiine ning indutseerima ECM-i ladestumist, mis soodustab tubulointerstitsiaalset fibroosi. Seega on krooniline madala raskusastmega põletik kroonilise neeruhaiguse progresseerumise oluline tegur.60 Lisaks põhjustab kroonilise neeruhaiguse korral neerude vähenenud filtreerimisfunktsioon süsteemse ureemilise miljöö, mis kutsub esile süsteemse kroonilise madala raskusastmega põletiku, muutes neerude ekspressiooni ja vabanemist. põletikku soodustavad vahendajad, nagu tsütokiinid veres.103 Kroonilise neeruhaiguse madala astme põletiku tunnusteks on põletikueelsete tsütokiinide IL-1, IL-6, TNF (tuumorinekroosifaktor) kõrgenenud süsteemne tase. ja hs-CRP (kõrge tundlikkusega C-reaktiivne valk), mis akumuleeruvad verre nii suurenenud vabanemise kui ka neerukliirensi vähenemise tõttu.104,105

Süsteemseid põletikueelseid biomarkereid seostatakse kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega106 ja ka kardiovaskulaarse riskiga kroonilise neeruhaigusega patsientidel.107 Näiteks võivad hs-CRP tasemed seerumis ennustada kardiovaskulaarseid sündmusi kroonilise neeruhaigusega patsientidel108 109, mille kardiovaskulaarse suremuse korrigeeritud risk on 1,94. Keskmine jälgimisperiood 10 aastat kroonilise neeruhaigusega 3-4 patsientidel, kellel on kõrge CRP (suurem kui 3 mg/l või sellega võrdne), võrreldes madala CRP-ga (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Antikehade vahendatud IL-1 blokaad CANTOSe uuringus (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) vähendas keskmise 3,7-aastase jälgimisperioodi jooksul suurte kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemist mõõduka kroonilise kroonilise neeruhaigusega (CKD3a) patsientidel. .111 IL-6 blokeerimine 24 nädala jooksul kroonilise neeruhaigusega3-5D ja jääkpõletikuriskiga patsientidel RESCUE uuringus vähendas ZEUS-uuringuga (Zlitivekimab Cardiovascular Outcomes Study) oluliselt hs-CRP-d süsteemse põletikumarkerina ) hindab praegu potentsiaalset kasu kardiovaskulaarsetele tulemustele kõrge jääkpõletikuriskiga kroonilise neeruhaigusega{12}} patsientidel.112

Cistanche pillid ja kuiv Cistanche

Krooniline põletik ja ka ülalmainitud tsütokiinid on seotud endoteeli põletiku ja endoteelirakkude düsfunktsiooniga. Näiteks IL-6 vallandab teadaolevalt CRP tootmist, kusjuures nii IL-6113 kui ka CRP114 vähendavad endoteeli tootmist ja/või eNOS-i aktiveerimist ja seeläbi NO kui veresoonte tervise säilitamisel üliolulise molekuli. IL-6 kahjustab aktiivselt ka endoteeli barjääri ja suurendab endoteeli läbilaskvust, vähendades adhereeni ühendusvalgu VE-kadheriini endoteeli ekspressiooni trans-signalisatsiooniraja kaudu115, samuti tiheda ühenduse valgu ZO{{7} ühenduskoha lokaliseerimist. } STAT3 fosforüülimise kaudu.116 TNF vähendas hiire aordi endoteelist sõltuvat vasodilatatsiooni, suurendades superoksiidi tootmist NADPH oksüdaaside aktiveerimise kaudu,117 ning nii TNF-i kui ka vähenenud NO sisalduse suurenemine võib olla põhjuslikult seotud endoteeli apoptoosiga rottide vananenud arterites118.

Lisaks kõrgenenud tsütokiinitasemele on kroonilise neeruhaigusega patsientidel suurenenud ohuga seotud molekulaarmustri molekulide, nagu HMGB1, S100 valgud ja arenenud glükatsiooni lõppproduktid (AGE) tase, mis vallandavad põletikueelsed reaktsioonid RAGE (arenenud glükatsiooni lõppprodukti retseptor), TLR-ide suhtes. ja NLRP3 põletikuline aktivatsioon.119 120 Lisaks kutsuvad aktiveeritud neutrofiilide toodetud neutrofiilide ekstratsellulaarsed püünised esile endoteeli põletikku ning suurendavad TF ekspressiooni ja aktiivsust, soodustades seeläbi koagulatsiooni.121 Teised kroonilise põletikulise seisundi soodustajad kroonilise neeruhaiguse korral on soolestiku düsbioos (79 ja toksiinide düsbioos). arutatakse üksikasjalikumalt allpool).

Madala astme põletikulist seisundit ei täheldata mitte ainult kroonilise neeruhaiguse, vaid ka teiste krooniliste haiguste ja vananemise korral ning seetõttu nimetatakse seda põletikuks.79 Üldiselt põhjustab madala astme põletik endoteelirakkude düsfunktsiooni ja oksüdatiivset stressi, mis omakorda võimendab põletikulist seisundit, nagu allpool täpsemalt käsitletud.

VIITED

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Koronaarvoolu kõrvalekalded kroonilise neeruhaiguse korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Echocardiogr. 2022;39:1382–1390. doi: 10.1111/echo.15445

60. Charytan DM, Skali H, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo CR, Hainer J, Dorbala S jt. Koronaarvoolu reserv ennustab kardiovaskulaarse surma riski sõltumata kroonilise neeruhaiguse staadiumist. Kidney Int. 2018;93:501–509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in neerupuudulikkus inimestel. Nephrol Dial siirdamine. 2001;16:302–306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA jt. Mitme endoteeli düsfunktsiooni biomarkerite vastastikune seos kroonilise neeruhaigusega. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Endoteeli düsfunktsiooni laser-Doppleri voolumeetria tuvastamine lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel: korrelatsioon kardiovaskulaarse riskiga. Kidney Int. 2006;70:157–164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz MI, Stenvinkel P, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Eyileten T, Caglar K, Oguz Y, Vural A jt. Veresoonte tervis, süsteemne põletik ja progresseeruv neerufunktsiooni langus; kliinilised määrajad ja mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele. Nephrol Dial siirdamine. 2011; 26:3537–3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Mayoral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. Vasaku vatsakese hüpertroofia ja endoteeli düsfunktsioon kroonilise neeruhaiguse korral. Eur Süda J Südame-veresoonkonna pildistamine. 2014;15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, ​​Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K jt. Endoteeli funktsioon ja kardiovaskulaarsed sündmused kroonilise neeruhaiguse korral. Int J Cardiol. 2014;173:481–486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Arteriaalne jäikus ja laienemine kerge kuni mõõduka kroonilise neeruhaiguse korral. Kidney Int. 2006; 69:350–357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Brachialankle pulsilaine kiirus ennustab neerufunktsiooni ja kardiovaskulaarsete sündmuste langust kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis. Int J Med Sci. 2013;10:1430–1436. doi: 10,7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Pulsilaine kiiruse ja pulsi rõhu seos neerufunktsiooni langusega. J Clin hüpertensioon (Greenwich). 2014;16:372–377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Assotsiatsioon suurenenud arteriaalsete lainete peegelduste ja neerufunktsiooni langusega kroonilise neeruhaiguse 3. ja 4. staadiumis. Am J Hüpertensioon. 2011; 24:762–769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, paavst A, McMahon LP. Endoteeli glükokalüksi kahjustus neeruhaiguste korral korreleerub ureemiliste toksiinide ja endoteeli düsfunktsiooniga. BMC Nephrol. 2021;22:21. doi: 10,1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Korrelatsioon endoteeli düsfunktsiooni lahustuvate markerite vahel neerupuudulikkusega patsientidel. Olen J Nephrol. 2002;22:42–47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Lahustuvate adhesioonimolekulide seerumitasemed kroonilise neerupuudulikkuse ja dialüüsi saavatel patsientidel. Nefron. 1998;79:399–407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Endoteeli düsfunktsioon aitab kaasa neerufunktsiooniga seotud kardiovaskulaarsele suremusele kerge neerupuudulikkusega populatsioonis: Hoorni uuring. J Am Soc Nephrol. 2006;17:537–545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Assotsiatsioon ureemilise toksiini-antraniilhappe ja fibrinolüütilise süsteemi aktiivsuse vahel predialüüsipatsientidel kroonilise neeruhaiguse erinevates staadiumides. Int Urol Nephrol. 2018;50:127–135. doi: 10,1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F jt. Endoteelirakkude markerid kroonilise ureemia korral: seos hemostaatiliste defektide ja neerupuudulikkuse raskusega. Thromb Res. 1997;88:6. doi: 10,1016/s0049-3848(97)00280-6

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arteriaalne jäikus ja veresoonte lupjumine lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Nephrol Dial siirdamine. 2000;15:1014–1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Kardiovaskulaarset lupjumist mõjutavad ureemilised toksiinid: süstemaatiline ülevaade. Rakud. 2020; 9:2428. doi: 10,3390/cells9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Põletik ja enneaegne vananemine kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313:F938–F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Varajane veresoonte vananemine ja rakkude vananemine kroonilise neeruhaiguse korral. Comput Struct Biotechnol J. 2019;17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane M. Kahel uudsel sarnase struktuuriga D-vitamiini retseptori modulaatoril on erinev hüperkaltseemiline toime 5/6 nefrektoomiaga ureemilistel rottidel. Olen J Nephrol. 2013;37:310–319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. D-vitamiin nõrgendab ureemiliste rottide endoteeli düsfunktsiooni ja säilitab inimese endoteeli stabiilsuse. J Am Heart Assoc. 2018;7:e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Salmon AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Endoteeli glükokalüksi kadu ühendab albuminuuria ja vaskulaarse düsfunktsiooni. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1339–1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger A, di Marco GS, Reuter S, Grabner A, Kentrup D, Lukasz A, Oberleithner H, Pavenstadt H, Brand M jt. Endoteeli glükokalüksi kahjustus kroonilise neeruhaiguse korral. Ateroskleroos. 2014;234:335–343. doi: 10.1016/j.ateroskleroos.2014.03.016

85. Six I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Indoksüülsulfaadi kahjulikud mõjud veresoontele ja suukaudse adsorbendi AST-120 toime pöördumine. Ateroskleroos. 2015;243:248–256. doi: 10.1016/j.ateroskleroos.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC jt; NIGRAMi konsortsium. FGF23 kahjustab neerupuudulikkuse korral perifeerset mikrovaskulaarset funktsiooni. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315:H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Endoteeli glükokalüksi vähendamine peritubulaarsetel kapillaaridel kroonilise neeruhaiguse korral. Olen J Pathol. 2023;193:138–147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Theodorakopoulou MP, Schoina M, Sarafidis P. Endoteeli ja mikrovaskulaarse funktsiooni hindamine kroonilise neeruhaiguse korral: vanemad ja uuemad tehnikad, seotud riskitegurid ja seosed tulemustega. Olen J Nephrol. 2020;51:931–949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Endoteelist sõltuv ja sõltumatu vaskulaarne funktsioon kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1588–1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Schoina M, Loutradis C, Memmos E, Dimitroulas T, Pagkopoulou E, Doumas M, Karagiannis A, Garyfallos A, Papagianni A, Sarafidis P. Mikrotsirkulatsiooni funktsioon halveneb kroonilise neeruhaiguse edenedes, sõltumata arteriaalsest jäikusest ja ateroskleroosist. Hypertens Res. 2021;44:179–187. doi: 10,1038/s 41440-020-0525-a

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AM, Zeisberg M, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli A, Kalluri R, Zeisberg EM. Tsirkuleeriva angiogeneesi ja lämmastikoksiidi inhibiitorite suurenenud kontsentratsioon kutsub kroonilise neeruhaigusega patsientidel esile endoteeli ülemineku mesenhümaalseks ja müokardi fibroosi. Int J Cardiol. 2014;176:99–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Digitaalne mikrovaskulaarne reaktiivsus ei vähene neerufunktsiooni kahjustusega kroonilise neeruhaiguse korral. BMC Nephrol. 2019;20:288. doi: 10,1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Prognostic value of coronary flow reserve on long-term kardiovaskulaarsed tulemused patsientidel, kellel on krooniline neeruhaigus. Olen J Cardiol. 2013;112:928–932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Turkmen A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Koronaarse voolu reservi düsfunktsioon hemodialüüsi ja neerutransplantaadiga patsientidel. Clini siirdamine. 2008;22:785–793. doi: 10.1111/j.{7}}.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. Mikrotsirkulatsiooni vaatlusuuring dialüüsipatsientidel ja neerutransplantaadi retsipientidel. Eur J Clin Invest. 2017;47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Endoteeli glükokalüksi kahjustus dialüüsipatsientidel. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1900–1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B jt. Kroonilise neeruhaiguse mõju endoteeli glükokalüksi nanomehaanikale vahendab mineralokortikoidi retseptor. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Born J. Otsesed tõendid endoteeli düsfunktsiooni ja glükokalüksi kadumise kohta kroonilise neeruhaigusega patsientide nahabiopsiates ja nende seos mahu ülekoormuse markeritega. Front Cell Dev Biol. 2021;9:733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Endoteeli glükokalüksi markerid paranevad pärast neeru siirdamist. Kidney Blood Press Res. 2021;46:581–587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox JP, Rabelink TJ. Endoteeli funktsioon ja düsfunktsioon: testimine ja kliiniline tähtsus. Tiraaž. 2007;115:1285–1295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Trombomoduliin ja veresoonte endoteel: ülevaade funktsionaalsetest, regulatiivsetest ja terapeutilistest aspektidest. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304:H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA jt. Mitme endoteeli düsfunktsiooni biomarkerite vastastikune seos kroonilise neeruhaigusega. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Põletikuga seotud mehhanismid kroonilise neeruhaiguse prognoosimisel, progresseerumisel ja tulemusel. J Immunol Res. 2018;2018:2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6 ja TNF-alfa: ureemia muutunud tsütokiinivõrgustiku kesksed tegurid -- hea, halb ja inetu. Kidney Int. 2005;67:1216–1233. doi: 10.1111/j.{12}}.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, Devaney J, Wing MR, Reilly M, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt M jt. Seos albuminuuria, neerufunktsiooni ja põletikulise biomarkeri profiili vahel CKD-s CRIC-is. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7:1938–1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak M, Rahman M, Lash JP, Townsend RR, Ojo A jt. CKD põletik ja progresseerumine: CRIC uuring. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11:1546–1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sun J, Axelsson J, Machowska A, Heimbürger O, Bárány P, Lindholm B, Lindström K, Stenvinkel P, Qureshi AR. Kardiovaskulaarsete haiguste ja suremusriski biomarkerid kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1163–1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chonchol M, Etgen T, Sander D. C-reaktiivne valk kardiovaskulaarsete sündmuste ennustajana kroonilise neeruhaigusega eakatel patsientidel. J Nephrol. 2012;25:719–725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. C-reaktiivne valk ja albumiin kui kroonilise neeruhaiguse kõigi põhjuste ja kardiovaskulaarse suremuse ennustajad. Kidney Int. 2005; 68:766–772. doi: 10.1111/j.{9}}.2005.00455.x

110. Yilmaz MI, Solak Y, Saglam M, Cayci T, Acikel C, Unal HU, Eyileten T, Oguz Y, Sari S, Carrero JJ jt. Seos IL-10 tasemete ja kardiovaskulaarsete sündmuste vahel kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:1207–1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Interleukiin-1b inhibeerimine kanakinumabi poolt ja kardiovaskulaarsed tagajärjed kroonilise neeruhaigusega patsientidel. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2405–2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. RESCUE'st ZEUSeni: kas interleukiini-6 inhibeerimine ziltivekimabiga osutub tõhusaks kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel? Cardiovasc Res. 2021;117:e138–e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Interleukiin-6 inhibeerib endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktivatsiooni ja suurendab endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi seondumist stabiliseeritud kaveoliiniga-1 inimese veresoonte endoteelirakkudes. J Hüpertensioon. 2010;28:940–951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Demonstratsioon, et C-reaktiivne valk vähendab eNOS-i ekspressiooni ja bioaktiivsust inimese aordi endoteelirakkudes. Tiraaž. 2002;106:1439–1441. doi 10.1161/01.cir.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Interleukiin-6 vähendab vaskulaarse endoteeli kadheriini ekspressiooni ja suurendab läbilaskvust neerude glomerulaarsetes endoteelirakkudes trans-signalisatsiooniraja kaudu. Põletik. 2022;45:2544–2558. doi: 10,1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar H, Martino N, Garrett JP, Adam AP. Interleukiin-6 soodustab Januse kinaasi poolt vahendatud STAT3 fosforüülimise ja de novo valgusünteesi kaudu endoteeli barjääri funktsiooni püsivat kadumist. Am J Physiol Cell Physiol. 2018;314:C589–C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Huang Y, Yan L, Rong S, Haller H, Kirch T. TNF-a kutsub esile endoteeli düsfunktsiooni PKC-z-sõltuva NADPH oksüdaasi aktiveerimise kaudu. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012;32:642–647. doi: 10,1007/s{10}}

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Proinflammatoorsed koronaararterite fenotüübid soodustavad endoteeli apoptoosi vananemisel. Füsioloogilise genoomika. 2004;17:21–30. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2003

119. Rosin DL, Okusa MD. Ohud: DAMP-vastus kahjustustele ja rakusurmale neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2011;22:416–425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. S100A12 geeniekspressioon on suurenenud perifeersetes leukotsüütides kroonilise neeruhaiguse staadiumis 4-5 kardiovaskulaarse haigusega patsientidel. Nephron Clini praktika. 2013;123:202–208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Neutrofiilide ekstratsellulaarsed püünised indutseerivad interleukiini kaudu endoteelirakkude aktivatsiooni ja koefaktorite tootmist{{2 }}a ja katepsiin G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38:1901–1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels