Ⅱ osa: Aldosterooni biosünteesi patoloogia ja selle toime

Aldosterooni toimete patoloogia

Aldosterooni toime inimese kopsudes ja selle häired

Esitame esimest korda 11 -HSD2 ekspressiooni inimese kopsude respiratoorsete peenbronhide sammasepiteelis, mis on lokaliseeritud koos MR-ga, mis viitab ka sellele, et aldosteroon võib osaleda lokaalses või in situ naatrium ja vesi inimese kopsudes. Rotimudelites on teatatud, et aldosteroon suurendab Na plus, K pluss -ATPaasi mRNA ja valgu taset ning suurendab seejärel kopsuturse kliirensit. Lisaks on teatatud 11 -HSD2 ekspressiooni suuremast suurenemisest loote kopsukoes võrreldes täiskasvanu kopsudega, et vältida liigsete glükokortikoidide potentsiaalselt kahjulikke mõjusid ja indutseerida veelgi vedelikupeetust hingamisteedes, et stimuleerida nende kasvu. Eriti huvitav on märkida, et aldosteroon on samuti osalenud kopsuvähi tekkes. Glükokortikoidid inhibeerivad teadaolevalt kopsutuumori teket tsüklooksügenaasi -2-vahendatud raja kaudu. Seega võib 11 -HSD2 inhibeerimisel olla kasvajavastane toime, mis on seotud koeaktiivsete glükokortikoidide taseme tõusuga ja COX-2 ekspressiooni vähenemisega kopsukoes. Lisaks parandasid RAAS-i blokaatorid kombineerituna kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi süsteemse raviga patsientide kliinilisi tulemusi. Seega võib aldosterooni toimet ja ka 11 -HSD2-d pidada üheks halvaks prognostiliseks teguriks kopsuvähiga patsientide puhul ning uuringud selles huvitavas valdkonnas on praegu käimas. Aldosterooni roll südame-veresoonkonna süsteemis ja selle häired

Algselt arvati, et aldosteroon reguleerib naatriumi ja vee homöostaasi kehas peamiselt selle toime kaudu neerudes. Mitmete uuringute tulemused on aga näidanud, et aldosteroon kutsub otseselt esile müokardi ja vaskulaarse fibroosi, põhjustades haigestumuse ja suremuse suurenemist, sõltumata süsteemsest hüpertensioonist või ebanormaalsest elektrolüütide seisundist. On teatatud, et aldosteroonist sõltuvat südamekoe fibroosi vahendavad NADPH oksüdaasi aktiveerimine, aldosterooni toimest tingitud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmine müokardi kudedes ja põletikueelsed vahendajad. Müokardiinfarkti rotimudelis põhjustas müokardiinfarkt aldosterooni süntaasi (CYP11B2) mRNA taseme 2-kordse tõusu ja plasma aldosterooni taseme 3{6}}kordse tõusu. Südame paispuudulikkusega patsientidel tuvastati kõrgenenud MR mRNA ja valgu tase ka südamepuudulikkuse vasakus vatsakeses. Suurenenud MR-i ekspressioonist on teatatud ka kodade virvendusarütmiaga patsientide kodade koes. Lisaks on 11 -HSD2 üleekspresseeritud müokardifibroosiga rottide vasakus vatsakeses ja kodade virvendusarütmiaga patsientide kodade koes. Eriti tähelepanuväärne on see, et 1. ja 3. tüüpi kollageeni mRNA tasemed olid insuldile kalduvatel spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel oluliselt kõrgemad kui kontrollrottidel. Normaalsetes südametes on kardiomüotsüüdid pidevalt hõivatud endogeensete glükokortikoididega, kuna 11 -HSD2 ekspressioon on suhteliselt madal. Seega võib endogeensete glükokortikoididega hõivatud MR pakkuda kaitsvat toimet aldosterooni poolt vahendatud MR-i aktiveerimise suhtes, kuigi selles osas on vaidlusi. Lisaks on teatatud, et ravi MR-i blokaatori spironolaktooniga vähendab märkimisväärselt progresseeruvast kuulmispuudulikkusest ja südamepuudulikkusest tingitud äkksurma põhjustatud surmariski ning parandab erinevaid südamepuudulikkuse sümptomeid. Selle põhjuseks on peamiselt spironolaktooni poolt vahendatud kaaliumikadu ja müokardifibroosi ennetamine.

Ostmiseks klõpsake siinCistanche Supplements tooteid

Aldosterooni toime veresoonte silelihasrakkudele ja nende tähtsus vaskulopaatias

MR esinemisest inimese vaskulaarsüsteemis teatasid esmakordselt 1986. aastal Sasano jt. Seejärel teatati, et MR ei esine mitte ainult inimese vaskulaarsüsteemi endoteelirakkudes, vaid ka silelihasrakkudes. Veresoonte struktuurset ümberkujundamist on teatatud ka väikestes resistentsetes keskmise suurusega arterites primaarse aldosteronismiga patsientidel võrreldes primaarse hüpertensiooniga patsientidega, mis viitab sellele, et MR silelihasrakkudes võib otseselt vahendada veresoonte remodelleerumisprotsessi. Samuti näitasime varem, et aldosteroon soodustab MDM2, tuumavalgu MDM2, mis osaleb p53-vahendatud rakutsükli ennetamises, ekspressiooni, mida seejärel nõrgestab aldosterooni retseptori blokaator eplerenoon. Lisaks näitasid meie in vivo tulemused ka, et MDM2 ekspressioon oli APA väikeste arterite silelihasrakkudes oluliselt kõrgem kui mittefunktsionaalsetes adenoomides ja normaalsetes neerupealistes. Aldosterooni vahendatud veresoonte remodelleerumist on teatatud ka MR knockout hiiremudelite silelihasrakkudes. Lisaks seostati MR-vahendatud radu ka 11 -HSD2 aktiivsusega, ehkki madalal ekspressioonitasemel. Samuti on teatatud, et MR on seotud SMC proliferatsiooniga Rho-kinaasi signaalimise, platsenta kasvufaktori signaalimise, gal{{ 10}} ja sisemine alfa 5 rada. Ülaltoodud leiud viitavad sellele, et MR-antagonistid mängivad võtmerolli veresoonte remodelleerumise ja edasiste kardiovaskulaarsete haiguste tekke ärahoidmisel, sõltumata plasma aldosterooni tasemest.

Aldosteroon mõjutab kroonilist neeruhaigust

Varem teatasime, et kroonilise neeruhaiguse (CKD) levimus PA-ga patsientidel oli enne PA-ravi oluliselt madalam kui pärast ravi kogu 12-kuulise jälgimisperioodi jooksul. Aldosterooni tootva adenoomi ja kahepoolse hüperaldosteronismiga (BHA) patsientidel oli kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus suurenenud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemise tõttu, mis ulatus ligikaudu 20 protsendini. Ülaltoodud tulemused viitavad ka PA olulisele mõjule kroonilise neeruhaiguse patogeneesile. On teatatud, et aldosterooni taseme tõus plasmas on üks peamisi riskitegureid inimese neerukahjustuse tekkes, mida saab nõrgendada MR-antagonisti raviga. Näiteks on APA patsientide histoloogiliselt kinnitatud neerukahjustus rohkem väljendunud, kui eeldati preoperatiivse neeruhindamise põhjal. MR-i aktiveerimine võib põhjustada ka neerude endoteeli düsfunktsiooni, mida iseloomustab põletikuline aktivatsioon, vasodilatatsiooni halvenemine ja fibroos. Lisaks võib MR-vahendatud glomeruloskleroos vähendada kapillaaride hapnikuga varustamist, põhjustades lõpuks isheemilise neerukahjustuse. Samuti on teatatud, et spironolaktoon, üks MR-i blokaatoreid, nõrgendab eGFR-i langust ja histopatoloogiliste kahjustuste raskust, kaitstes lõppkokkuvõttes patsiente võimaliku isheemilise neerukahjustuse eest. Samuti on teatatud, et spironolaktoon avaldab proteinuuria vähendamise kaudu renoprotektiivset toimet. On teatatud, et eplerenoon, teine ​​​​MR-i antagonist, millel on kroonilise neeruhaiguse korral nõrgenenud toime, on MR-i suhtes selektiivsem kui spironolaktoon, mis seondub samuti progesterooni retseptoritega. Eplerenoon on äsja välja töötatud MR-antagonist, mis on MR-i suhtes selektiivsem kui spironolaktoon ja eplerenoon, ning selle antihüpertensiivset toimet on tõestatud in vitro uuringutes. Eplerenooni III faasi kliiniliste uuringute tulemused on samuti näidanud selle efektiivsust mitte ainult hüpertensiooniga patsientidel, vaid ka II tüüpi diabeedi ja mikroalbuminuuriaga patsientidel, mis võib samuti muuta eplerenooni kroonilise neeruhaigusega patsientide ravivõimaluseks.

Herba Cistanche

Primaarse aldosteronismi patoloogia

Primaarne aldosteronism moodustab 5-10 protsenti kõigist hüpertensiivsetest patsientidest ja seda peetakse sel perioodil üheks kõige levinumaks endokriinseks häireks. Arvestades aldosterooni otsest kahjulikku mõju erinevatele ülalmainitud kudedele, on PA-ga patsientide varajane avastamine ja ravi kriitilisem kui muud hüpertensiivsed häired. Lisaks on primaarse aldosteronismi varajaste või prodromaalsete kahjustuste patoloogiliste tunnuste selgitamine hädavajalik PA-ga patsientide sobiva kliinilise ravi väljatöötamiseks. See annab ka kliinilist kasu patsientidele, kes ei vasta PA klassikalistele kriteeriumidele, võttes arvesse vererõhust ja seerumi elektrolüütide tasemest sõltumata aldosterooni liigsuse süsteemseid kõrvaltoimeid ning PA suurt esinemissagedust üldpopulatsioonis. Seetõttu käsitleme järgmistes osades primaarse aldosteronismi patoloogia uusimaid arenguid.

Somaatilised mutatsioonid PA-patsientidel

PA-patoloogia uudne kontseptsioon on see, et enamikul autonoomses aldosterooni tootmises ja sekretsioonis osalevatest neerupealiste koore rakkudest on ioonikanalites või -pumpades somaatilised mutatsioonid, sealhulgas kaaliumi täisarvukanalite alamperekonna J liige 5 (KCNJ5), kaltsiumi pingega kanali alaühik 1D ( CACNA1D), ATPaasi Na pluss /K pluss transpordi subühik 1 (ATP1A1) ja ATPaasi plasmamembraan Ca2 pluss transport 3 (ATP2B3), nagu eelnevalt kirjeldatud. Ülaltoodud tulemused viitavad ka nende somaatiliste mutatsioonide olulisusele või tähtsusele PA patoloogias. Lisaks on teatatud, et somaatiliste mutatsioonide esinemissagedus PA-patsientidel sõltub patsiendi rassist või etnilisest kuuluvusest ning kliinilised ja histopatoloogilised tunnused erinevad somaatiliste mutatsioonide vahel. Näiteks on KCNJ5 mutatsioonid kõigist PA-patsientidel teatatud somaatilistest mutatsioonidest kõige levinumad, kuid need on tavalisemad ka Ida-Aasia APA-patsientidel, kusjuures nende esinemissagedus on peaaegu 70 protsenti kõigist PA-patsientidest, võrreldes 38 protsendiga kaukaasia patsientidel. Teisest küljest olid ATP1A1 ja CACNA1D mutatsioonid kaukaaslastel sagedamini kui Ida-Aasia PA patsientidel.

Mutatsioonid KCNJ5-s, mis kodeerivad sissepoole rektifikeerivat K pluss kanalit 4, suurendavad Na pluss läbilaskvust, mis omakorda viib aldosterooni tootvate rakkude rakumembraani püsiva depolarisatsioonini. See depolariseeritud rakumembraan indutseerib tsütoplasmaatilist Ca2 pluss sissevoolu teise sõnumitoojana, mis lõpuks käivitab aldosterooni biosünteesi. CACNA1D mutatsioonid kodeerivad l-tüüpi kaltsiumikanali alaühikut CaV1.3, mis reguleerib rakusisest kaltsiumi homöostaasi. mutatsioonid Na plus /K plus -ATPaasi 1 subühiku ATP1A1 geenis põhjustavad kaltsiumi sissevoolu, muutes naatriumi ja kaaliumi homöostaasi. ATP2B3 mutatsioonid mõjutavad otseselt Ca2 ja transpordi seisundit kaltsiumpumba plasmamembraanis, suurendades seeläbi tsütoplasma kaltsiumi taset. Kõik need muudavad intratsellulaarset Ca taset, mis lõpuks põhjustab mutantsetes rakkudes liigset aldosterooni tootmist.

Somaatilised mutatsioonid normaalsetes neerupealistes

Somaatilised mutatsioonid esinevad mitte ainult APA-des, vaid ka normaalsetes neerupealiste ZG-des. Varem teatasime somaatiliste mutatsioonide olemasolust 21/61 APM-is (34 protsenti) normaalsetest neerupealise koore ZG-rakkudest, sealhulgas 14 CACNA1D mutatsioonist; 3 ATP2B3 mutatsiooni, 2 ATP1A1 mutatsiooni ja 2 samaaegset CACNA1D ja ATP2B3 mutatsiooni. Normaalsetes neerupealiste ZG-rakkudes oli 6 CACAN1D ja 2 ATP1A1 mutatsiooni ning somaatilisi mutatsioone leiti ka 8/23 APM-is (35 protsenti). Lisaks tuvastati KCNJ5 somaatilised mutatsioonid 5 APM-is neerupealise koore ZG-s mittepatoloogiliste APA-de kõrval. Teisest küljest on teatatud, et vananemine on üks APM-ide arengu potentsiaalseid tegureid, kuna APM-ide arv normaalsetes ZG-des suureneb koos vananemisega. See viitab ka seosele vananemise ja seotud geenide somaatiliste mutatsioonide vahel inimese neerupealiste APM-ide arengus, kuid selle selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Standardiseeritud Cistanche

APM-i, APN-i ja mikro-APA eristamine

Üha rohkem PA juhtumeid diagnoositakse kliiniliselt neerupealiste veenide proovide võtmisega, kuid enamikku kahjustusi ei avastata rutiinse CT-pildiga alati. Need niinimetatud "CT-negatiivsed kahjustused" hõlmavad APDH-d, APN-i, APM-i ja aldosterooni tootvat mikro-APA-d, mida tuleb kinnitada üksikasjaliku histopatoloogilise uuringuga. Nagu eespool mainitud, suudavad H&E-värvitud koelõigud histopatoloogiliselt eristada APN-i APM-ist; kuid mikro-APA-del on ka APN-i või APM-iga sarnased histoloogilised tunnused ja nende maksimaalne suurus on väiksem kui 10 mm ja need on nähtavad ainult siis, kui neid uuritakse tavapärastel H&E-värvitud koelõikudel. Seetõttu peaks APN/APM ja mikro-APA lõplik eristamine põhinema üksikasjalikul histopatoloogilisel analüüsil, sealhulgas valideeritud CYP11B2 immunohistokeemial. CYP11B2 immunoreaktiivsuse mustrite gradienti välisest sisemiseni saab tuvastada mittekasvajalikes APN / APM-des, samas kui selle ainulaadse CYP11B2 ekspressioonimustri polaarsust ei saa kunagi tuvastada tuumorigeensetes mikro-APA-des.

Võimalikud seosed APM, APN ja APA vahel

APM-i tuvastamisega on hiljuti teatatud seostest nende aldosterooni tootvate kahjustuste vahel igas alatüübis. Tõepoolest, ühest kahjustusest teise üleminekuteest ei ole teatatud. Kuid meie varem teatatud leiud näitavad, et nii APN-il kui ka APM-il on sarnane somaatilise mutatsiooni profiil, st peamiselt tuvastati CACNA1D mutatsioonid, kuigi analüüsi ajal ei eristunud ka APM ja APN. Ülaltoodud tulemused viitavad ka sellele, et APN-i ja APM-i vahel võib olla mittekasvajaline üleminekurada. Siiski jääb teadmata, kas mittekasvajalisi APN-e saab muundada tuumorigeenseks APA-ks, kuna APA-de peamist KCNJ5 somaatilist mutatsioonimustrit võrreldakse APN-de peamise CACNA1D somaatiliste mutatsioonide mustriga.

Aldosterooni tootva adenoomi morfoloogia

Normaalne neerupealise koor koosneb ZG-st, ZF-st ja retikulaarsest tsoonist (ZR) väljastpoolt sissepoole, kuid kui normaalsed neerupealiste koore rakud diferentseeruvad või arenevad sõlmedeks või kasvajateks, sealhulgas aldosterooni tootvateks kahjustusteks, on nende kahjustuste rakud tavaliselt rakkude komplekssegu, mis jäljendab normaalseid kortikaalseid rakke, eriti ZF- ja ZR-rakke. Oleme hiljuti viidanud nendele rakkudele, mis jäljendavad ZF- ja ZG/ZR-rakke kui selgeid ja kompaktseid rakke, mitte ZG- või ZF-sarnaseid rakke, et vältida võimalikku segadust ja viidata ülalnimetatud terminite funktsionaalsetele omadustele. Tihedatel rakkudel on suhteliselt kõrge tuum ja kehvad tsütoplasmaatilised eosinofiilsed lipiidid. Seevastu selgetel rakkudel on suhteliselt madal tuuma ja tsütoplasma suhe ning lipiididerikas tsütoplasma. APA-de puhul näitasime varem, et KCNJ5 mutantsed APA-d koosnesid peamiselt selgetest rakkudest võrreldes KCNJ5 metsiktüüpi APA-dega. Lisaks oli CYP11B2 immuunvastuse suhteline intensiivsus märkimisväärselt ja positiivses korrelatsioonis selgete rakkude arvuga, eriti KCNJ5 mutantsete APA-de korral. Teisest küljest näitasime ka, et ATP1A1 ja CACNA1D mutantsed APA-d koosnesid tihedamatest rakkudest kui selged rakud. Seevastu ATP2B3 mutantsed APA-d koosnesid peamiselt hüaliinkasvaja rakkudest, samal määral kui KCNJ5 mutantsed APA-d. APM-ides või APN-des koosnes 32-st sõlmest või mikrosõlmest 13 peamiselt tihedatest rakkudest ja 18 sõlmest 32-st koosnes peamiselt selgetest rakkudest. Domineerival genotüübil CACNA1D oli hüaliinrakkude ja tihedate rakkude suhe madalam, võrreldes domineeriva genotüübi KCNJ5 mutatsiooniga APA-ga. APDH aldosterooni tootvad kahjustused koosnesid morfoloogiliselt normaalsetest ZG rakkudest, mitte tihedatest või hüaliinsetest rakkudest.

Cistanche ekstraktjaCistanche pulber

Aldosterooni tootvate kahjustuste kliinilised korrelatsioonid

APA ja BHA moodustavad valdava enamuse kliiniliselt ilmsetest PA-juhtudest, mis tavaliselt ei tekita diagnostilisi raskusi enamikule PA-ga patsiente ravivatele arstidele. Siiski on teatatud, et mõnedel patsientidel, kellel on plasma reniini aktiivsus pärsitud, kuid aldosterooni tase plasmas on normaalne või veidi kõrgem, on vererõhk normaalne. APM-id tuvastatakse tavaliselt neerupealise koore normaalses ZG-s, mille tulemuseks on füsioloogiline aldosterooni tootmine. Siiski on teatatud, et APM-e leidub ka normaalses ZG-s APA kahjustuste kõrval, mis viitab sellele, et APM-id on autorenist sõltumatud. Lisaks, nagu eespool mainitud, läbivad APM-id sageli somaatilisi mutatsioone ja nende arv suureneb koos vanusega. Ülaltoodud leiud viitavad sellele, et füsioloogilised reniinist sõltuvad APM-id võivad vananemise või geneetiliste häirete tõttu areneda patoloogilisteks reniinist sõltuvateks APM-ideks, mis võivad samuti seletada PA normaalset vererõhku. Lisaks oli APM-ide või APN-de pindala IHA-ga patsientidel suurem kui tavalistel patsientidel, mis viitab sellele, et patoloogilised APM-id võivad olla seotud ka muutusega normaalsest PA-st domineerivaks, kuid selle selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3ja Hironobu Sasano¹.

1. Patoloogia osakond, Tohoku ülikool, meditsiinikõrgkool, Sendai, Miyagi, Jaapan

2. Tohoku ülikooli meditsiinikooli kliinilise hüpertensiooni, endokrinoloogia ja ainevahetuse osakond, Sendai, Miyagi, Jaapan

3. Nefroloogia, endokrinoloogia ja vaskulaarmeditsiini osakond, Tohoku ülikooli haigla, Sendai, Miyagi, Jaapan

4. Patoloogia osakond, arstiteaduskond, Tohoku meditsiini- ja farmaatsiaülikool, Sendai, Miyagi, Jaapan

5. Patoloogia ja histotehnoloogia osakond, Tohoku ülikooli meditsiinikool, Sendai, Miyagi, Jaapan