Esimene osa Neerutuubulite mitokondriaalse düsfunktsiooni mitmekülgne roll neeruhaiguste arengus

Abstraktne

Rohkem kui 800 miljonit inimest kannatab neeruhaiguse all. Geneetilised uuringud, järelkontrolli loommudelid ja raku bioloogilised katsed näitavad proksimaalse tuubuli metabolismi võtmerolli. Neerul on üks suurimaid mitokondriaalseid tihedusi. Mitokondriaalne biogenees, mitokondriaalne sulandumine, lõhustumine ja mitokondriaalne ringlussevõtt, nagu mitofagia, on mitokondriaalse funktsiooni jaoks kriitilise tähtsusega. Mitokondriaalne düsfunktsioon võib viia energeetilise kriisini, korraldada erinevat tüüpi rakusurma (apoptoos, nekroptoos, püroptoos, ferroptoos) ning mõjutada raku kaltsiumi taset ja redoksseisundit. Kollektiivselt soodustab mitokondriaalne defekt neerutuubulites epiteeli atroofiat, põletikku või rakusurma, korraldades neeruhaiguse arengut.

Märksõnad

Neerutuubulite rakk; neeruhaigus; mitokondrid; põletik; rakusurm; mitofagia.

Cistanche ekstrakti kapslite ostmiseks klõpsake siin

Proksimaalsete tuubulite metabolismi peamine panus neeruhaiguste arengusse

Neer säilitab elektrolüütide ja vedeliku tasakaalu ning sekreteerib hormoone. Rohkem kui 800 miljonit inimest kannatab neeruhaiguse all. Neerufunktsiooni häire põhjustab toksiinide, vedeliku ja elektrolüütide kogunemist. Ilma ravita võib neeruhaigus areneda lõppstaadiumis neerupuudulikkuseks, mis nõuab elukestvat neeruasendusravi. Neeruhaiguste uute ravimite väljatöötamist piirab meie halb mehhaaniline arusaam haiguse patogeneesist. Neerufunktsiooni geneetilised uuringud tõid esile haigust põhjustavate geenide olulise rikastamise neeru proksimaalsetes tuubulites. Loommudeli ja rakubioloogilised katsed tõid esile spetsiifilised geenid ja rajad, mis toetavad ainevahetuse ja mitokondriaalse düsfunktsiooni võtmerolli neeruhaiguste arengus. Mitokondriaalsete geenide monogeensed geenimutatsioonid, nagu MELAS (mitokondriaalne entsefalomüopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed sümptomid), MERRF (müokloonus, punaste kiududega epilepsia) ja Leigh' sündroom, esinevad ka neerufenotüüpidega, mis toetavad veelgi mitokondrite rolli ja ainevahetust. neeruhaiguste korral [2].

Neeru glomerulusel on suurus ja laengu selektiivsus, nii et kõik metaboliidid, elektrolüüdid ja valgud, mille suurus on alla 60 kD, filtreeritakse tuubulitesse. Neeru proksimaalsed tuubulid vastutavad kõigi filtreeritud toitainete, enamiku elektrolüütide tagasiimendumise ja mõnede toksiinide sekretsiooni eest. Elektrolüütide ja toitainete reabsorptsioonil on suur energiavajadus; seetõttu on neerutuubulites üks suuremaid mitokondrite sisaldusega kehas[1].

Rasvhapped on eelistatud energiaallikaks neerutorukestele, mis seejärel metaboliseeritakse rasvhapete oksüdatsiooni (FAO) ja oksüdatiivse fosforüülimise (OX-PHOS) teel. Ainevahetuse muutused ja vaheühendite võimalik kogunemine võivad mõjutada raku funktsioone[3]. Kahjustatud mitokondrid ei suuda varustada piisavalt ATP-d, põhjustades energiapuudujääki, mille tulemuseks on neerutuubulite rakkude atroofia või dediferentseerumine. Neerutuubulite rakkude atroofia või dediferentseerumine on määratletud terminaalselt diferentseerunud tuubulirakkude markerite ekspressiooni kadumisega ja mõnikord apikaalse ja basaalpolaarsuse kadumisega. Neerutuubulite rakkude raskem hüpoksiline või toksiline kahjustus ei põhjusta mitte ainult diferentseerumist, vaid ka epiteelirakkude surma. Selles ülevaates käsitletakse võtmemolekule ja koostoimeid raku düsfunktsiooni ja neeruhaiguses rolli mängivate surmateede vahel.

Põletik on ägeda ja kroonilise neeruhaiguse põhitunnus. Mitokondriaalsed muutused tuubulite rakkudes on piisavad ägeda ja kroonilise neeruhaiguse korral täheldatud steriilse põletiku esilekutsumiseks. Mitokondriaalsete reaktiivsete hapnikuliikide genereerimine mängib rolli põletikulises aktivatsioonis [4]. Mitokondriaalsed defektid või kahjustatud mitokondrite ebaõige puhastamine võivad viia mitokondriaalse DNA tsütosoolse vabanemiseni ja tsütosoolsete nukleotiidiandurite aktiveerimiseni [5]. Põletikulised rakusurma mehhanismid, nagu püroptoos ja ferroptoos, meelitavad tsütokiinide vabanemise tõttu immuunrakke [6]. Siin vaatleme mitokondrite ja proksimaalsete tuubulite metabolismi mitmekülgset rolli neeruhaiguste ja düsfunktsiooni korral, sealhulgas energiapuuduse, düsfunktsionaalse metabolismi, rakusurma ja steriilse põletiku panust. Neeru düsfunktsiooni molekulaarse mehhanismi määratlemine võimaldaks väga vajalikku ravimite väljatöötamist ja täppismeditsiini vahendite rakendamist neeruhaiguste korral.

Cistanche tubulosa

Energia tasakaal

Mitokondrite peamine ülesanne on genereerida ATP-d biokeemiliste reaktsioonide ahela kaudu, mida nimetatakse Krebsi tsükliks [7]. Neerutuubulid, eriti proksimaalsed tuubulid, transpordivad iga päev kilogramme naatriumkloriidi, teisi elektrolüüte ja toitaineid. Neerutuubulite rakud oksüdaasivad eelistatavalt rasvhappeid energia tootmiseks (joonis 1). On teada, et neerutuubulid võivad põletada ka ketoone ja laktaati. Kuigi glükoosi kasutamine on proksimaalsetes neerutuubulites peaaegu tuvastamatu, võib seda kasutada distaalsetes tuubulite segmentides [3]. Proksimaalsed neerutuubulite rakud võivad samuti toota glükoosi protsessi, mida nimetatakse glükoneogeneesiks [8]. Haigete neerude geeniekspressiooni analüüs näitas rasvhapete oksüdatsiooni ja oksüdatiivse fosforüülimisega seotud geenide madalamat ekspressiooni [9].

Mitokondriaalse oksüdatiivse fosforüülimise kiirust piiravaks ensüümiks on karnitiini palmitoüültransferaas -1 (CPT1). CPT1A ekspressioon oli madalam neerufibroosiga patsientidel ja loommudelitel [10]. Lühi- ja keskmise ahelaga atsüülkarnitiini kuhjumist täheldati haigestunud inimese neerudes, mis tõenäoliselt peegeldab FAO kahjustust [11]. AKI ja kroonilise neeruhaiguse korral täheldati CPT1 inhibeerimist majanduslikult põhjustatud intratsellulaarse lipiidide ladestumise, ATP ammendumise ja epiteeli dediferentseerumisega hiirtel ning rakumuutusi [10]. Seevastu tuubulispetsiifilistel CPT1A transgeensetel hiirtel oli paranenud FAO ja nad olid kaitstud fibroosi eest ning neil oli pärast vigastust parem neerufunktsioon [11]. Düsfunktsionaalse mitokondrite põhjustatud epiteeli kahjustus oli suuresti tingitud energeetilisest puudujäägist, kuid metaboolse vahepealse kogunemise rolli ei saa välistada.

Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor (PPARA) on lipiidide metabolismi üks peamisi transkriptsiooniregulaatoreid. PPARA ekspresseeritakse tugevalt neerude proksimaalsetes tuubulites. PPARA geneetiline deletsioon hiirtel põhjustas lipiidide akumulatsiooni suurenemise FAO vähenemise ja vananevate ja diabeetiliste neerude fibroosi ägenemise tõttu [12]. PPARA agonist fenofibraat nõrgendas rasvunud loomade glomerulaarkahjustusi. Fenofibraat vähendas ka tubulointerstitsiaalset kahjustust rasvhapete ülekoormuse, foolhappekahjustuse nefropaatia (FAN), ühepoolse ureetra obstruktsiooni (UUO) kahjustuse ja polütsüstilise neeruhaiguse hiiremudelis [13, 14]. Patsientidel seostati fenofibraadi kasutamist albuminuuria vähenemise ja aeglasema eGFR-i langusega, sõltumata seerumi lipiidide tasemest. Kahjuks põhjustab fenofibraat seerumi kreatiniinisisalduse ägedat tõusu, mis on tõenäoliselt tingitud otseselt tuubulite kreatiniini sekretsioonist [15].

Nikotiinamiidadeniindinukleotiid (NAD) on mitokondriaalse hingamise jaoks hädavajalik, kuna see on rakkudes üks peamisi oksüdeerivaid aineid. See toimib koensüümina redoksreaktsioonides, doonorina ADP-ribosüülimisreaktsioonides, teise sõnumitoojana tsüklilise ADP-riboosi jaoks, samuti substraadina sirtuiinidele, mis eemaldavad valkudest atsetüülrühmi. Seitsmest imetaja sirtuiinist asuvad mitokondrites SIRT3, SIRT4 ja SIRT5 [16]. SIRT3 interakteerub ensüümidega, mis vastutavad energia tootmise ja oksüdatiivse stressi eest, sealhulgas pika ahelaga atsüül-koensüüm A dehüdrogenaas [17], püruvaatdehüdrogenaas [18] ja MnSOD [19]. Sirt3 KO hiirtel ilmnes suurenenud oksüdatiivne stress ja apoptoos, mille tulemusena suurenes vastuvõtlikkus isheemilisele, toksilisele [20] või obstruktiivsele (UUO) neerukahjustusele [18]. SIRT4 ja 5 roll on endiselt vastuoluline. Ühes uuringus teatati energia metabolismi halvenemisest ja suurenenud mitokondriaalsest killustatusest SIRT{18}}puudulikes inimese proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes [21]. Teine uuring näitas paranenud neerufunktsiooni ja vähem koekahjustusi pärast isheemiast või tsisplatiinist põhjustatud AKI-d SIRT5 KO hiirtel [22]. Lisaks on näidatud, et kuigi SIRT1 paikneb tuumas, reguleerib see metaboolse transkriptsioonifaktori PGC1a deatsetüülimise teel mitokondriaalset biogeneesi ja rasvhapete oksüdatsiooni [23].

De novo biosüntees on NAD taseme peamine regulaator. Ägeda neerukahjustuse (AKI) korral on teatatud de novo NAD pluss biosünteesi kahjustusest. Hiirtel, kellel oli kinolinaatfosforibosüültransferaasi (QPRT) heterosügootne kadu, oli madalam NAD pluss tase ja suurenenud AKI tundlikkus [24]. Näidati, et NAD-i lisamine kaitseb neerukahjustuste eest. NAD prekursor nikotiinamiid (NAM) taastas ägeda neerukahjustuse mudelites lahustunud ainete omastamise, hapnikutarbimise määra (OCR) ja lipiidide metabolismi [25]. NAM-ravi vähendas ka UUO poolt indutseeritud neerufibroosi korral tubulaarset atroofiat, apoptoosi ja põletikku [26]. Täiendus nikotiinamiidmononukleotiidiga (NMN), NAD pluss prekursor, taastas mitokondriaalse tiheduse ja neerude SIRT1 aktiivsuse vananevatel hiirtel ning kaitses hiiri tsisplatiinist põhjustatud AKI eest [27]. Need tulemused näitavad, et NAD prekursorid võivad olla paljulubavad neeruhaigusega patsientidele, parandades mitokondriaalset düsfunktsiooni [28].

Kokkuvõttes näitasid transkriptsiooniprofiilide ja loommudelite uuringud FAO ja OX-PHOS-i kahjustust ägeda ja kroonilise neeruhaiguse korral, mis põhjustas energiapuudust ja põhjustab tuubulite diferentseerumist või atroofiat. PPARA, CPT1 aktiivsuse suurendamine või hiirte täiendamine NAD-i või selle prekursoritega võib parandada FAO ja OX-PHOS-i ning neerufunktsiooni, mis näitab tuubulite energiapuuduse võtmerolli neeruhaiguste korral.

Cistanche ekstrakt

Redoksregulatsioon ja oksüdatiivne stress

Defektsed mitokondrid ei suuda säilitada prootonite gradienti üle sisemise mitokondriaalse membraani ja on enamikus rakkudes peamiseks reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) allikaks (joonis 2). Füsioloogilistes tingimustes ei järgi 0,2–2 protsenti elektronide transpordiahela elektronidest normaalset ülekannet, vaid lekivad otse elektronide transpordiahelast välja ja interakteeruvad hapnikuga, tekitades superoksiidi või vesinikperoksiidi. ROS-i tootmise peamisteks kohtadeks peetakse kompleksi I ja III kompleksi. Lisaks võivad mitokondrites või plasmamembraanis asuvad NADPH oksüdaasid samuti tekitada ROS-i. Neerud kasutavad umbes 20 protsenti südame väljundist ja on väga vastuvõtlikud hüpoksilistele vigastustele [30]. Elektronide transpordi ahelreaktsiooniks on vaja hapnikku, seetõttu põhjustab hüpoksia ROS-i tootmist peamiselt kompleksis III [29].

Rakkudel on tugev ROS-kaitsesüsteem. MtROS (O2 −) muundatakse esmalt H2O2-ks ja lagundatakse edasi H2O-ks mitmete antioksüdantsete ensüümide, nagu Cu/Zn SOD, MnSOD, katalaas, tioredoksiinperoksüdaas või glutatioonperoksüdaas, toimel. Nende kaitseensüümide rolli neeruhaiguste arengus on demonstreeritud mitmes varasemas uuringus. Katalaasi puudulikkusega hiirtel esines diabeetiliseks muutmisel suurenenud mitokondriaalne oksüdatiivne stress [31]. Sarnaselt ilmnevad endoteelispetsiifilistel tioredoksiinreduktaas 2 knockout hiirtel neeruhäired suurema oksüdatiivse stressiga [32]. Glutatioonperoksüdaasi -1 ekspresseerivatel transgeensetel hiirtel oli madalam mitokondriaalne ROS ja seejärel paranes vananemisega seotud fibroos [33]. Valgu 2 (UCP2) lahtiühendamine, prootoni transporter, vähendab mtROS-i. UUO neerudes täheldati kõrgemat UCP2 ekspressiooni [34]. UCP2 kustutamine süvendas isheemiat [35] või bakteriaalse lipopolüsahhariidi (LPS) süstimisest põhjustatud tubulaarkahjustust [36].

Neeruhaiguste ennetamiseks loommudelites on välja töötatud ja turustatud mitmeid antioksüdante. Näiteks Nox1/4 inhibiitor GKT137831 vähendas ROS-i tootmist ja seejärel alandas põletikuliste ja profibrootiliste markerite ekspressiooni diabeetilise neeruhaiguse loommudelites [37]. GKT137831 kliiniline uuring algatati 2013. aastal, kuid selle tulemusi ei ole ikka veel avalikustatud (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). Teised antioksüdandid, näiteks tsitraadiga funktsionaliseeritud Mn3O4 nanoosakesed (C-Mn3O4 NP), bioühilduv redoks-nanomeditsiin suurendasid rakusisest antioksüdantide kaitsesüsteemi ja kaitsesid tsisplatiinist põhjustatud neerutuubulite vigastuste eest [38]. SS31 on peptiidipõhine antioksüdant, millel on mitokondriaalse sihtimise võime. Ravi SS31-ga vähendas mitokondriaalseid kahjustusi, oksüdatiivset stressi, põletikku ja apoptoosi streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilistel hiirtel [39] või isheemia reperfusioonist põhjustatud neerukahjustuse korral [40]. MitoQ on järjekordne mitokondriaalne antioksüdant, mis võib alandada apoptoosi ja oksüdatiivset stressi kõrge glükoosisisaldusega inimese neerutuubulite rakkudes [41].

ROS-i põhjustatud suurenenud tuubulikahjustuse mehhanism ei ole täielikult teada. Mitokondriaalne ROS võib oksüdeerida DNA-d, valke ja lipiide ning sensibiliseerida neid põletikuliste rakusurma radade suhtes [4]. Mitokondriaalne ROS soodustab RIPK1 autofosforüülimist, millele järgneb RIPK3 ja MLKL värbamine nekroptoosi aktiveerimiseks [42]. Nekrotoos mängib olulist rolli neerufunktsiooni häirete korral [43]. RIPK3 puudulikkusega hiired [44], katalüütiliselt inaktiivsed RIPK1 hiired [45], MLKL knock-out hiired [44] või RIPK1 inhibiitoritega ravitud hiired; Necrostatin-1 [46] ehk Cpd-71 [47] parandas neerufunktsiooni ja nõrgendas ägedat torukujulist vigastust. Nekroptoosi rolli neerufibroosi ja kroonilise neeruhaiguse korral on demonstreeritud ka RIPK3 knock-out hiirte [48] ja Necrostatin{20}} raviga [49]. Samamoodi alandas ROS-i püüdja ​​NAC (N-atsetüül-L-tsüsteiin) pärast tsisplatiini süstimist nekroptoosi ja leevendas neerutuubulite vigastusi [50].

Standardiseeritud Cistanche

Mitokondriaalne ROS võib käivitada NLRP3 põletikulise põletiku, mis on püroptoosi raja võtmemolekuli [51]. NLRP3 võib aktiveerida kaspaasi-1 ja indutseerida gastriini D (GSDMD) lõhustumist, mis on oluline pooride moodustamiseks ja põletikuliste tsütokiinide (IL-1B, IL-18) vabanemiseks. Kaspaas-1 KO hiired näitasid kaitset diabeetilise neeruhaiguse ja APOL{7}}seotud glomeruloskleroosi eest [52]. GSDMD knockout hiirtel ilmnes pärast toksilist (tsisplatiin) või isheemilist neerukahjustust vähem torukujulisi kahjustusi [53]. Kaspaas-11 (inimese homoloogkaspaas-4, -5) on samuti võimeline lõikama GSDMD-d. Kaspaas-11 KO hiirtel ilmnes UUO vigastusmudelis [55] kontrastainest põhjustatud ägeda neerukahjustuse [54] ja neerufibroosi vähenemine. IL-1B blokaad monoklonaalse antikehaga diabeetilistel db/db hiirtel nõrgendas neerufunktsiooni häireid [56]. IL-18 mõju isheemilisele AKI-le on demonstreeritud nii IL-18 KO hiirtel kui ka IL-18 terapeutilise neutraliseerimise kaudu [57].

Ferroptoos on hiljuti tuvastatud rakusurma mehhanism, mida iseloomustab lipiidide peroksüdatsioon. Defektsete mitokondrite poolt vabanev ROS võib esile kutsuda lipiidide peroksüdatsiooni. Glutatioonperoksüdaas 4 (GPX4) ja glutatioonist sõltumatu ferroptoosi supressor 1 (FSP1) on peamised raku kaitsesüsteemid ferroptoosi vastu. GPX4 kasutab lipiidide hüdroperoksiidi detoksifitseerimiseks redutseeritud glutatiooni (GSH) ja FSP1 vähendab ubikinooni (CoQ), moodustades ubikinooli (CoQH2). Nii ägeda kui ka kroonilise neerukahjustuse korral teatati tuubulirakkude ferroptoosi suurenemisest [58]. Globaalsete GPX4 KO hiirte peamine fenotüüp on tuubulite rakkude surm ja neerukahjustus, mis näitab GPX4 ja ferroptoosi võtmerolli neerutuubulite rakkudes [59]. Kui GPX4 ja FSP1 paiknevad peamiselt plasmamembraanis, siis hiljutises artiklis tuvastati dihüdroorotaatdehüdrogenaas (DHODH) kui teine ​​mitokondriaalses membraanis paiknev ferroptoosi kaitsesüsteem, mis viitab mitokondrite olulisele rollile ferroptoosis [60]. DHODH katalüüsib dihüdroorotaadi konversiooni orotaadiks ja tekitab ubikinooli, mis vähendab lipiidide peroksüdatsiooni [60]. Ferrostatiin-1 (Fer-1), lipiidide oksüdatsiooni väikesemolekulaarne inhibiitor, leevendas nii isheemilist kahjustust kui ka diabeetilist neeruhaigust [61, 62]. Äsja väljatöötatud ferroptoosi inhibiitorid, näiteks XJB-5-131, näitasid sarnast kaitsvat toimet [63].

Oluline on märkida, et neerufunktsiooni GWAS-uuringud näitasid ferroptoosi raja geenide rolli neeruhaiguste korral. eGFR-i geneetilise lookuse funktsionaalne annotatsioon seadis neeruhaiguse riskigeenidena esikohale dipeptidaasi 1 (DPEP1) ja laetud multivesikulaarse kehavalgu 1 A (CHMP1A) [64]. Geeni väljalülitamise katsed kinnitasid CHMP1A ja DPEP1 rolli neeruhaiguste korral. DPEP1 ja CHMP1A näivad mängivat rolli vastavalt raua impordis ja ekspordis [65]. CHMP1A haploinsifitseeruvates neerutuubulites täheldati kõrgemat rauakontsentratsiooni ja suurenenud ferroptoosi. DPEP1 KO hiirtel oli madalam, samas kui CHMP1A haploinsufektiivsusega hiirtel oli raskem tsisplatiini või foolhappe süstimisest põhjustatud neerukahjustus [65].

Cistanche toidulisand

Kokkuvõtteks võib öelda, et reaktiivsete hapnikuliikide suurenenud akumuleerumine proksimaalsetes tuubulites on peamine patoloogia põhjustaja. Ühendid, mis inhibeerivad ROS-i teket või parandavad neutraliseerimist, osutusid loommudelites paljutõotavaks. Rakuline ROS on oluline põletikuliste rakusurma radade, nagu püroptoos ja ferroptoos, vallandaja.

Viited

1. Bhargava P ja Schnellmann RG (2017) Mitokondriaalne energeetika neerus. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [Avaldatud: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Geneetilise mitokondriaalse haiguse neeru ilmingud. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [Avaldatud: 24516335]

3. Tian Z ja Liang M (2021) Neerude ainevahetus ja hüpertensioon. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Reguleeritud rakusurm AKI-s. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [Avaldatud: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) Mitokondriaalse DNA esilekerkiv roll põletiku ja haiguste progresseerumise peamise tõukejõuna. Trends Immunol 40 (12), 1120–1133. [Avaldatud: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) BAK / BAX makropoorid hõlbustavad mitokondriaalset herniatsiooni ja mtDNA väljavoolu apoptoosi ajal. Science 359 (6378).

7. Mishra P ja Chan DC (2016) Mitokondriaalse dünaamika metaboolne regulatsioon. J Cell Biol. 212 (4), 379-87. [Avaldatud: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) Tsirkuleerivate metaboliitide kvantitatiivne fluxoomika. Cell Metab 32 (4), 676–688.e4. [Avaldatud: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) Metaboloomika ja geeniekspressiooni analüüs paljastavad sidrunhappe (TCA) tsükli vähenemise mittediabeetilistel kroonilise neeruhaigusega patsientidel. EBioMedicine 26, 68–77. [Avaldatud: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) Defektsel rasvhapete oksüdatsioonil neerutuubulite epiteelirakkudes on neerufibroosi arengus võtmeroll. Nat Med 21 (1), 37–46. [Avaldatud: 25419705]

11. Miguel V et al. (2021) Neerutuubulite Cpt1a üleekspressioon kaitseb neerufibroosi eest, taastades mitokondriaalse homöostaasi. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW et al. (2018) PPAR-i ja rasvhapete oksüdatsiooniraja kahjustus süvendab vananemise ajal neerufibroosi. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [Avaldatud: 29440279]

13. Tanaka Y et al. (2011) Fenofibraadil, PPAR-i agonistil, on hiirtel renoprotektiivne toime, suurendades neerude lipolüüsi. Kidney Int 79 (8), 871–82. [Avaldatud: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) PPAR agonist fenofibraat suurendab rasvhapete oksüdatsiooni ja nõrgendab polütsüstilist neeru- ja maksahaigust hiirtel. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [Avaldatud: 28903946]

15. Attridge RL et al. (2013) Fenofibraadiga seotud nefrotoksilisus: ülevaade praegustest tõenditest. Kas J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [Avaldatud: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Mitokondriaalne Sirtuini võrk paljastab dünaamilise SIRT3-sõltuva deatsetüülimise vastusena membraani depolarisatsioonile. Lahter 167 (4), 985–1000.e21. [Avaldatud: 27881304]

17. Hirschey MD et al. (2010) SIRT3 reguleerib mitokondriaalset rasvhapete oksüdatsiooni pöörduva ensüümi deatsetüülimise teel. Loodus 464 (7285), 121–5. [Avaldatud: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) Sirtuin 3 reguleerib mitokondriaalse valgu atsetüülimist ja metabolismi tubulaarsetes epiteelirakkudes neerufibroosi ajal. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) MnSOD ensümaatilise aktiivsuse reguleerimine Sirt3 poolt ühendab mitokondriaalsed atsetüloomi signaalivõrgud vananemise ja kantserogeneesiga. Antioxid Redox Signal 20 (10), 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) Sirtuinist 3-sõltuvad mitokondriaalsed dünaamilised täiustused kaitsevad ägeda neerukahjustuse eest. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [Avaldatud: 25607838]

21. Haschler TN et al. (2021) Sirtuin 5 ammendumine kahjustab mitokondriaalset funktsiooni inimese proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) Sirtuin 5 reguleerib proksimaalse tuubuli rasvhapete oksüdatsiooni, et kaitsta AKI eest. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [Avaldatud: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Mitokondriaalne biogenees neeruhaiguste korral. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [Avaldatud: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD (pluss) biosünteetiline kahjustus ägeda neerukahjustuse korral inimestel. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [Avaldatud: 30127395]

25. Bugarski M et al. (2021) Muutused NAD-is ja lipiidide ainevahetuses põhjustavad atsidoosist põhjustatud ägedat neerukahjustust. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [Avaldatud: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) Nikotiinamiid vähendab neerude interstitsiaalset fibroosi, pärssides tubulaarseid vigastusi ja põletikku. J Cell Mol Med 23 (6), 3995-4004. [Avaldatud: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) Nikotiinamiidmononukleotiid, NAD(pluss) prekursor, päästab vanusega seotud vastuvõtlikkuse AKI-le Sirtuinist 1-sõltuval viisil. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [Avaldatud: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) PGC1 juhib NAD-i biosünteesi, ühendades oksüdatiivse metabolismi neerude kaitsega. Loodus 531 (7595), 528–32. [Avaldatud: 26982719]

29. Hamanaka RB ja Chandel NS (2009) Mitokondriaalsed reaktiivsed hapniku liigid reguleerivad hüpoksilist signaaliülekannet. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [Avaldatud: 19781926]

30. Haase VH (2013) Hüpoksiareaktsioonide mehhanismid neerukoes. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [Avaldatud: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) Katalaasi puudulikkus kiirendab diabeetilise neerukahjustuse tekkimist peroksisomaalse düsfunktsiooni kaudu. Diabeet 61 (3), 728–38. [Avaldatud: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) Mitokondriaalne tioredoksiini reduktaasi süsteem (TrxR2) veresoonte endoteelis kontrollib peroksünitriti taset ja koe terviklikkust. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) Glutatioonperoksidaasi-1 üleekspressioon vähendab oksüdatiivset stressi ning parandab patoloogiat ja proteoomide ümberkujunemist vanade hiirte neerudes. Vananev rakk 19 (6), e13154. [Avaldatud: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) MikroRNA-30e/mitokondriaalse lahtisiduva valgu 2. telg vahendab TGF- 1--indutseeritud tubulaarse epiteelirakkude rakuvälise maatriksi tootmist ja neerufibroosi. Kidney Int 84 (2), 285–96. [Avaldatud: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) UCP2 nõrgendab tubulaarsete epiteelirakkude apoptoosi neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse korral. Kas J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [Avaldatud: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) UCP2 leevendab tubulaarsete epiteelirakkude apoptoosi lipopolüsahhariidist põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral, vähendades ROS-i tootmist. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) NADPH oksüdaasi nox4 geneetiline sihtimine või farmakoloogiline inhibeerimine tagab pikaajalise diabeetilise nefropaatia renoprotektsiooni. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [Avaldatud: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) Redox nanomeditsiin leevendab kroonilist neeruhaigust (CKD) hiirte mitokondriaalse taastamise teel. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) Mitokondritele suunatud peptiid SS31 nõrgendab neerutuubulointerstitsiaalset vigastust, inhibeerides diabeetiliste hiirte mitokondriaalset lõhustumist. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) ROS-ile reageeriv kitosaan-SS31 eelravim AKI-ravi jaoks kiire jaotumise kaudu neerudes ja pikaajalise retentsiooni kaudu neerutuubulis. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) Mitokondritele suunatud antioksüdant MitoQ leevendas mitofagia poolt vahendatud torukujulisi vigastusi diabeetilise neeruhaiguse korral Nrf2 / PINK1 kaudu. Redox Biol 11, 297–311. [Avaldatud: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) RIP1 autofosforüülimist soodustab mitokondriaalne ROS ja see on oluline RIP3 värbamiseks nekrosoomi. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) Ferroptoos ja nekroptoos neerudes. Cell Chem Biol. 27 (4), 448-462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK3-MLKL-vahendatud nekropõletik aitab kaasa AKI progresseerumisele krooniliseks neeruhaiguseks. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) RIPK3 puudulikkus või katalüütiliselt inaktiivne RIPK1 pakub põletiku ja koekahjustuse hiiremudelites suuremat kasu kui MLKL-i puudulikkus. Rakkude surma erinevus 23 (9), 1565–76. [Avaldatud: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) RIP1-kinaasi inhibiitor nekrostatiin-1 takistab hiirtel osmootset nefroosi ja kontrastainest põhjustatud AKI-d. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [Avaldatud: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) RIPK1 inhibiitor Cpd-71 nõrgendab tsisplatiiniga ravitud hiirte neerufunktsiooni häireid, vähendades nekroptoosi, põletikku ja oksüdatiivset stressi. Clin Sci (Lond), 133 (14), 1609–1627. [Avaldatud: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) RIPK3 blokaad nõrgendab neerufibroosi neerukahjustuse foolhappemudelis. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [Avaldatud: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) Nekroptoosi pärssimine nõrgendab neerupõletikku ja ühepoolsest kusejuha obstruktsioonist põhjustatud interstitsiaalset fibroosi. Kas J Nephrol 46 (2), 131–138? [Avaldatud: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) NADPH oksüdaas 4 soodustab tsisplatiinist põhjustatud ägedat neerukahjustust ROS-vahendatud programmeeritud rakusurma ja põletiku kaudu. Lab Invest 98 (1), 63–78. [Avaldatud: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) NLRP3 põletiku redoksregulatsioon: ROS kui vallandaja või efektor? Antioxid Redox Signal 22 (13), 1111–29. [Avaldatud: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Kaspaas-1, kuid mitte kaspaas-3, soodustab diabeetilist nefropaatiat. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [Avaldatud: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) Gastriini D lõhustamine kaspaasiga -11 soodustab tubulaarsete epiteelirakkude püroptoosi ja IL-18 eritumist uriiniga ägeda neerukahjustuse korral. Kidney Int 96 (5), 1105–1120. [Avaldatud: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) Kaspaas-11-vahendatud tubulaarne epiteeli püroptoos on kontrastainest põhjustatud ägeda neerukahjustuse aluseks. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Kaspaas-11 soodustab neerufibroosi, stimuleerides IL-1 küpsemist, aktiveerides kaspaasi-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [Avaldatud: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Interleukiin-1 Kroonilise neeruhaiguse pärssimine 2. tüüpi diabeediga rasvunud hiirtel. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) IL-18 aitab kaasa neerukahjustusele pärast isheemia-reperfusiooni. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [Avaldatud: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) Müo-inositooloksüdaasi ekspressiooniprofiil moduleerib patogeenset ferroptoosi neeru proksimaalses tuubulis. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [Avaldatud: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) Ferroptoosi regulaatori Gpx4 inaktiveerimine põhjustab hiirtel ägeda neerupuudulikkuse. Nat Cell Biol. 16 (12), 1180-91. [Avaldatud: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) Autori parandus: DHODH-vahendatud ferroptoosikaitse on vähi puhul sihitav haavatavus. Nature 596 (7873), E13. [Avaldatud: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Ferroptoos, kuid mitte nekroptoos, on oluline nefrotoksilise foolhappe poolt põhjustatud AKI korral. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [Avaldatud: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) Parandus: ferroptoosi iseloomustus neerutuubulite rakusurmas diabeetilistes tingimustes. Cell Death Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) XJB-5–131 inhibeeris ferroptoosi tubulaarsetes epiteelirakkudes pärast isheemia-reperfusioonikahjustust. Cell Death Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) Transkriptoomi hõlmav assotsiatsioonianalüüs tuvastab DACH1 kui neeruhaiguse riskigeeni, mis aitab kaasa fibroosi tekkele. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Üks geneetiline lookus kontrollib nii DPEP1 / CHMP1A ekspressiooni kui ka neeruhaiguste arengut ferroptoosi kaudu. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Meditsiini osakond, neeru-elektrolüütide ja hüpertensiooni osakond, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, PA, USA.

2. Geneetika osakond, Pennsylvania ülikool, Perelmani meditsiinikool, Philadelphia, PA 19104, USA