Esimene osa Ravimite taaskasutamine laialt levinud haiguste jaoks: pentoksüfülliin, vana ravim ja uus võimalus diabeetilise neeruhaiguse jaoks

ABSTRAKTNE

Diabeetiline neeruhaigus on diabeediga patsientide üks sagedasemaid tüsistusi ja on lõppstaadiumis neeruhaiguse peamine põhjus. Diabeetilise neeruhaiguse levimus kasvab jätkuvalt diabeedi ja rasvumise epideemia kasvu tõttu. Seetõttu on üha enam vaja kavandada ja optimeerida uusi strateegiaid ja ravimeid, mis aeglustavad selle patoloogia progresseerumist ja hoiavad seda suundumust. Uued lähenemisviisid peaksid minema kaugemale praegusest ravist, mis keskendub traditsiooniliste riskitegurite, nagu hüperglükeemia ja hüpertensioon, kontrollile. Selle stsenaariumi korral on ravimite taaskasutamine majanduslik ja teostatav lähenemisviis, mis põhineb vanade ravimite jaoks kasulike tegevuste avastamisel. Pentoksifülliin on mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor, mis on praegu näidustatud perifeersete arterite haiguste korral. Kliinilised uuringud ja metaanalüüsid on näidanud põletikuvastaste ja fibrootiliste toimete sekundaarset renoprotektsiooni diabeedihaigetel, keda raviti selle vana tuntud ravimiga, mis muudab pentoksüfülliini kandidaadiks diabeetilise neeruhaiguse taaskasutamiseks.

MÄRKSÕNAD

diabeet, diabeetiline neeruhaigus, pentoksüfülliin ja taaskasutamine.

Cistanche'i eeliste saamiseks klõpsake siin

DIABEETILINE NEERUHAIGUS ON SUUNAV PROBLEEM

Suhkurtõbi (DM) on ülemaailmne epideemia, mis mõjutab Rahvusvahelise Diabeedi Föderatsiooni andmetel ˃425 miljonit inimest [1]. Selle organisatsiooni hiljutised hinnangud ennustavad, et aastaks 2045 on 630 miljonil inimesel DM [1]. Üks olulisemaid DM-i tüsistusi on diabeetiline neeruhaigus (DKD), mida esineb ˃40 protsendil diabeediga patsientidest, kusjuures 1. või 2. tüüpi DM-iga patsientide vahel pole erinevusi [2–4]. Metaboolsed ja hemodünaamilised solvamised põhjustavad DKD patofüsioloogiat, põhjustades neerufunktsiooni halvenemist. Kuni viimase ajani diagnoositi DM-st tulenev krooniline neeruhaigus (CKD) diabeetilise nefropaatiana, mis algab mikroalbuminuuriaga, millele järgnes neerufunktsiooni järkjärguline langus ja ilmne makroalbuminuuria. Aruanne DM-i ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta ilma albuminuuriata on aga viinud DKD kontseptsioonini. DKD on defineeritud kui krooniline neeruhaigus, mille puhul diabeet on osaliselt seotud neeruhaiguse patogeneesiga, hõlmates klassikalise diabeetilise nefropaatia kontseptsiooni [5–8]. Hoolimata edusammudest ravis, tervishoiustruktuurides ja elanikkonna üldises tervises, on DKD lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESKD) kõige levinum põhjus [9, 10]. DKD-ga patsientidel on kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse määr 20–40 korda kõrgem kui neerukahjustuseta DM-ga patsientidel; tegelikult sureb enamik DKD-ga patsiente südame-veresoonkonna haigustesse enne, kui nad alustavad neeruasendusravi.

Pidevalt kasvava diabeedi ja rasvumise epideemia tagajärjel kasvab ESKD-ga inimeste absoluutarv jätkuvalt [11]. Selline olukord on muutnud DKD ennetamise ja ravi ülemaailmseks väljakutseks ning ohuks inimeste tervisele ja suremusele, millel on märkimisväärne sotsiaalne ja majanduslik koormus [12, 13]. Praegu puuduvad DKD jaoks spetsiifilised terapeutilised strateegiad, mis muudab uute lähenemisviiside leidmise teadusringkondadele tohutuks väljakutseks, kuna riskifaktorite lihtsast kontrollist ei piisa haiguse progresseerumisega toimetulemiseks. Uute ravimeetodite otsimisel on teadlased uurinud mitmeid ravimite taaskasutamise võimalusi [14].

Cistanche ekstrakt ja Cistanche pulber

DKD patogenees hõlmab metaboolseid (hüperglükeemia, düslipideemia) ja hemodünaamilisi (glomerulaarhüpertensioon) häireid, mis koos põhjustavad mesangiaalset laienemist, endoteelirakkude funktsiooni halvenemist ja podotsüütide kadu glomerulites ja interstitsiaalset fibroosi tubulaarses kambris [15–17 ]. Kuid haiguse täielikku patogeneesi tuleb veel mõista ja konkreetseid terapeutilisi sihtmärke pole kindlaks tehtud. Praegused praktikajuhised on keskendunud DKD progresseerumise peatamisele või edasilükkamisele mittespetsiifiliste multidistsiplinaarsete ravimeetodite abil, mis põhinevad piisaval metaboolsel kontrollil, ja vererõhu kontrolli all hoidmisel reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) blokaadiga kui nurgakiviteraapiaga [18, 19]. Kuigi see lähenemisviis parandab nii süsteemset vererõhku kui ka intraglomerulaarset rõhku, mis on albuminuuria ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumise peamine tegur, ning vähendab ka neerupõletikku ja fibroosi [20, 21], ei peata see üldiselt ESKD-ks progresseerumist. Lisaks ei parandanud RAS-i blokaatorite, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-d) ja angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB-d) kombinatsioon monoteraapia tulemusi ja on seotud kõrvaltoimetega, sealhulgas hüperkaleemia, äge neerukahjustus ja hüpotensioon [22–25]. Oluline on see, et nendele multidistsiplinaarsetele ravimeetoditele on hiljuti lisatud naatriumglükoosi kaastransporter 2 inhibiitorid (SGLT2i), mis on DKD-ravi valikravimid [26]. Kuigi tõendid näitavad, et SGLT2i kasutamisel lisaks RAS-i blokaadile tekib renoprotektsioon, põevad DM-ga patsiendid jätkuvalt neeruhaigust ja suur osa neist areneb ESKD-ks. Seetõttu on vaja hinnata uusi strateegiaid neerufunktsiooni parandamiseks, haiguse progresseerumise edasilükkamiseks ja lõpuks neerude elulemuse parandamiseks. Need uued terapeutilised lähenemisviisid muutuvad veelgi vajalikumaks, kui arvestada, et hiljutised uuringud, mille eesmärk oli leida tõhus renoprotektsioon DM patsientidel, on ebaõnnestunud või peatati enneaegselt ohutusprobleemide tõttu; st ruboxistauriin ja sulodeksiid ei näidanud selget renoprotektsiooni 2. tüüpi DM-ga patsientidel ning kliinilised uuringud avosentaani ja bardoksolooni metüüliga lõpetati enneaegselt tõsiste ohutusprobleemide tõttu [25, 27–31]. Jõupingutused on suunatud DKD tekke ja progresseerumisega seotud peamiste mehhanismide sihtimisele, sealhulgas hüperglükeemia, oksüdatiivne stress [32], põletik [33] ja fibroos [34].

Ravim pentoksüfülliin on metüülksantiini derivaat ja mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor, millel on põletikuvastane, antiproliferatiivne ja antifibrootiline toime, mis on praegu näidustatud perifeersete arterite haiguste korral. Kliinilised uuringud ja metaanalüüsid on näidanud, et diabeediga patsientidel, keda raviti pentoksüfülliiniga RAS-i blokaadile lisatuna, on põletikuvastase ja antifibrootilise toime tõttu sekundaarne renoprotektsioon, muutes pentoksüfülliini potentsiaalseks kandidaadiks DKD-s taaskasutamiseks [35].

TEREKESKMISED RAVIMEETODID JA VÕIMALIKUD TAASKASUTATUD RAVIMID DKD-s

Viimastel aastatel on RAS-i blokaadi kõrval uute diabeedivastaste ravimite kasutamisega esile kerkinud paljutõotavad nefroprotektiivsed ravistrateegiad. Nagu eespool mainitud, on DKD praegused peamised farmakoloogilised ained RAS-i blokaatorid ja SGLT2i. SGLT2i on antihüperglükeemilised ained, mis blokeerivad glükoosi reabsorptsiooni SGLT2 kanalite poolt proksimaalsetes tuubulites, stimuleerides seeläbi glükosuuriat ja alandades vere glükoosisisaldust insuliinist sõltumatult [36]. Kuid lisaks glükeemilisele kontrollile on sekundaarsete tulemuste analüüsid kardiovaskulaarse ohutuse randomiseeritud kontrollitud uuringutes (RCT) II tüüpi DM patsientidel näidanud kroonilise neeruhaigusega patsientide neerude paranemist [26, 37, 38]. Nende tõendite tulemusena on hiljutised konsensusdokumendid asetanud SGLT2i valitud diabeedivastase ravimina RAS-i blokaadile 2. tüüpi DM-i patsientidel, kellel on neeruhaiguse tunnuseid [39, 40]. Sellele edule vaatamata jätkub neerude langus paljudel diabeetikutel ja 12,7 protsendil empagliflosiiniga ravitud isikutest esineb juhuslik või süvenev nefropaatia [37] ning vaja on uusi ravimeetodeid.

Cistanche pillid

SGLT2i ootamatut nefroprotektiivset edu DKD korral ei ole korratud ja suur hulk ravimeid, isegi koos RAS-i blokaadiga, on ebaõnnestunud [41]. Uute ravimikandidaatide hulka kuuluvad steroidsete ja mittesteroidsete mineralokortikoidi retseptori antagonistide (MRA) rühmad. MRA-d avaldavad antihüpertensiivset toimet, pärssides aldosterooni, RAS-i lõppsaaduse toimet, ja on teatatud, et need vähendavad proteinuuriat [42–47]. Kaks diabeedivastaste ravimite rühma, mis võivad avaldada nefroprotektiivset toimet, võib-olla sõltumata glükeemilisest kontrollist, on glükagoonilaadse peptiidi -1 (GLP-1) retseptori agonistid (GLP-1RA). ja dipeptidüülpeptidaasi-4 (DPP-4) inhibiitorid [48, 49]. Need inkretiinipõhised ravimid vähendavad albuminuuriat DKD-ga patsientidel, kuid vaidlused nende potentsiaali üle aeglustada hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) langust jätkuvad [50–59].

Samuti on uuritud täiustatud glükatsiooni lõpp-produkti (AGE) akumulatsiooni pärssimise tõhusust. AGE akumuleerumine neeruproovides on korrelatsioonis DKD progresseerumisega ja praegu on AGE inhibiitorite manustamine DKD patsientidele kliiniliste ja alusuuringute keskmes, mille tulemused on proteinuuria vähenemise ja GFR languse progresseerumise osas vastuolulised [60–63] .

Välja arvatud SGLT2i ja peenem enoon, ei ole 2. tüüpi DM-i nefropaatia raviks uusi ravimeetodeid pärast irbesartaani ja losartaani heakskiitmist Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt ˃ 15 aastat tagasi. Hädavajalik on DKD ravimeetodite leidmine ning DKD-ga inimestega on läbi viidud mitmeid ulatuslikke uuringuid, mis on ebaõnnestunud [24, 25, 29, 30]. Selles mõttes on ravimite ümberpaigutamine koos uute diabeedivastaste ravimitega alternatiiv de novo ravimite avastamisele, et leida paljutõotavaid kandidaate DKD raviks. Uimastite taaskasutamine pakub mitmeid eeliseid, näiteks kiirendatud ja odav ravimite väljatöötamise protsess. Selline lähenemine vähendab arenguriske, kuna ühendi ohutus, mis on üks peamisi kõrge hõõrdumismäärade põhjuseid, on juba hästi tõestatud [35, 64, 65].

Uimastite taaskasutamise strateegiat on viimasel ajal laialdaselt kasutatud 2019. aasta koroonaviiruse haiguse (COVID-19) pandeemia ajal, olles tunnistajaks mitmete olemasolevate molekulide, sealhulgas hüdroksüklorokviin, remdesivir, ivermektiin, lopinaviir, nende terapeutilise potentsiaali hindamine ja kasutamine koroonaviiruste vastu. /ritonaviir, baritsitiniib, deksametasoon ja teised [66]. Tuntud näited ravimite ümberpaigutamise kohta hõlmavad talidomiid, mida kasutati hommikuse iivelduse ennetamiseks ja tagantjärele ümberpaigutamiseks hulgimüeloomi raviks [67]; minoksidiil ja finasteriid, mis olid algselt heaks kiidetud vastavalt hüpertensiooni ja eesnäärme healoomulise hüperplaasia raviks, kasutati uuesti meeste kiilaspäisuse raviks.

Cistanche toidulisand

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/ml) ja anamneesis haiglaravi tuvastati ainsate südamepuudulikkuse riskiteguritena. Nende kahe riskifaktorita patsientidel esines sama südamepuudulikkuse esinemissagedus bardoksolooni metüül- ja platseeborühmas (2 protsenti) [72]. Bardoksolooni metüüli 2. faasi uuring kroonilise neeruhaiguse ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel (TSUBAKI, NCT02316821) [73] kroonilise neeruhaiguse raviks nende kliiniliste tunnusteta Jaapani patsientidel näitas taas mõõdetud GFR-i suurenemist patsientidel, keda raviti metüülbardoksolooni, ilma ühegi osaleja surma või südamepuudulikkuse juhtudeta.

Muude DKD raviks kasutatavate põletikuvastaste ainete hulka kuuluvad CCX-140 ja barititsiniib, mis mõlemad töötati välja algselt reumatoidartriidi jaoks. CCX140-B on CC 2. tüüpi kemokiini retseptori (CCR2) inhibiitor, mis vähendab makrofaagide migratsiooni ja aktivatsiooni, mida kasutati uuesti DKD jaoks pärast II faasi RCT tulemusi, mis näitasid neerude kaitsvat toimet 2. tüüpi DM-ga patsientidel, kui manustatakse lisaks standardravimile [74]. Baritsitiniibi manustamist, mis inhibeerib selektiivselt Januse kinaasi 1 ja 2 (JAK1 ja JAK2), on hiljuti testitud II faasi RCT-s, milles osales 129 DKD patsienti, tuvastades albuminuuria vähenemise [75].

Endoteliin A on vasoaktiivne peptiid, mis avaldab glomerulaarsete aferentsete ja eferentsete arterioolide vasokonstriktiivset toimet, mis on glomerulaarse hemodünaamika olulised määrajad, mis põhjustab GFR-i langust [76] ja põhjustab ka neerukahjustusi põletiku, endoteelikahjustuse, podotsüütide kahjustuse ja fibroosi kaudu. Endoteliini A retseptori antagoniste hinnati esmakordselt metastaatilise hormoonrefraktaarse eesnäärmevähiga meestel [77] ja praegu on need heaks kiidetud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks [78]. Endoteliini A retseptori antagonist atrasentaan vähendab proteinuuriat eksperimentaalse neeruhaiguse korral [79], mis on viinud DKD kliiniliste testideni [80–82]. DKD korral vähendas atrasentaan vererõhku ja albuminuuriat, kui seda lisati stabiilsele RAS-i blokaadile, kuid seda seostati vedeliku ülekoormuse ja südamepuudulikkuse ägenemisega [83].

Cistanche mõju

Lõpuks lisati sellesse potentsiaalselt taaskasutatavate neerude kaitseravimite rühma hiljuti pentoksüfülliin, mis põhineb selle põletikuvastasel ja proteiinivastasel toimel. Pentoksifülliin on praegu näidustatud perifeersete arterite haiguse korral, kuid avatud uuringud on näidanud kasulikke tulemusi DKD ja ka mittespetsiifilise kroonilise neeruhaiguse ja kroonilise allografti nefropaatia korral. Koos albuminuuria ja põletiku vähenemisega on GFR-i langusmäära aeglustumine ja vananemisvastase faktori Klotho säilimine kõige olulisemad leiud pentoksüfülliiniga ravitud DKD-ga patsientidel [84–86].

VIITED

1. Rahvusvaheline Diabeedi Föderatsioon. IDF-i diabeedi atlas. 8. väljaanne Rahvusvaheline Diabeedi Föderatsioon. 2017. aasta

2. Atkins RC, Zimmet P. Diabeetiline neeruhaigus: tegutse kohe või maksa hiljem. Kidney Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L jt. Diabeetilise nefropaatia progresseerumine. Kidney Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. 2. tüüpi suhkurtõve ja sellega seotud kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia muutumine. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T jt. Diabeetilise neeruhaiguse ravi: praegune ja tulevik. Diabeet Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Albuminuuria ja neerupuudulikkuse levimus ja sellega seotud kliinilised tegurid II tüüpi diabeedi korral: Jaapani diabeedi kliiniliste andmete haldamise uuring (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN et al. Neeruhaiguse kliinilised ilmingud diabeediga täiskasvanutel, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4. väljaanne Oxford University Press. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F et al. 2. tüüpi diabeedi lõppstaadiumis neerupuudulikkus: ülemaailmse ulatusega meditsiiniline katastroof. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. Atkinsi RC. Kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia.Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J jt. Diabeediga seotud tüsistuste muutused Ameerika Ühendriikides, 1990-2010. N Ingl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K et al. Krooniline neeruhaigus: globaalne mõõde ja perspektiivid. Lancet 2013; 382: 260–272

13. Cooper ME. Diabeet: diabeetilise nefropaatia ravi on endiselt lahendamata probleem. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Metaboolsete ja hemodünaamiliste tegurite koostoime eksperimentaalse diabeetilise nefropaatia vahendamisel. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Diabeetilise neeruhaiguse mehaanilised jõud: glükoosi metabolismi häire vallandaja. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. Diabeedi tüsistuste patobioloogia: ühendav mehhanism. Diabeet 2005; 54: 1615–1625

17. Riiklik neerufond. KDOQI diabeedi ja kroonilise neeruhaiguse kliinilise praktika juhend: 2012. aasta värskendus. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ et al. Edusammud angiotensiini poolt reguleeritud valkude rolli mõistmisel neeruhaiguste korral. Expert Rev Proteomics 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ et al. Kõrgenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on sõltumatult seotud I tüüpi diabeediga patsientide neerufunktsiooni kiirema langusega. J Diabeedi tüsistused 2016; 30: 256–261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensiin II ja neerufibroos. Hüpertensioon 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA jt. Reniini-angiotensiini süsteemi topeltblokaadi efektiivsus ja ohutus: randomiseeritud uuringute metaanalüüs. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Neerutulemused telmisartaani, ramipriili või mõlema kasutamisel kõrge vaskulaarse riskiga inimestel (ONTARGET uuring): mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime kontrollitud uuring. Lancet 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L jt. Kahe reniin-angiotensiini süsteemi blokeerivate ainete klassi ravimite kombineeritud kasutamine: hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni kahjustuse oht. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ jt. Kardiorenaalsed lõpp-punktid aliskireeni uuringus II tüüpi diabeedi korral. N Ingl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombineeritud angiotensiini inhibeerimine diabeetilise nefropaatia raviks. N Ingl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B jt. Kanagliflosiin ja neerude tagajärjed II tüüpi diabeedi ja nefropaatia korral. N Ingl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT et al. Sulodeksiid ei suuda näidata renoprotektsiooni ilmse II tüüpi diabeetilise nefropaatia korral. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S et al. Püridoriin II tüüpi diabeetilise nefropaatia korral. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY et al. Darbepoetiin alfa uuring II tüüpi diabeedi ja kroonilise neeruhaiguse korral. N Ingl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Bardoksolooni metüül II tüüpi diabeedi ja 4. staadiumi kroonilise neeruhaiguse korral. N Ingl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K et al. Avosentaan ilmse diabeetilise nefropaatia raviks. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oksüdatiivne stress varases diabeetilises nefropaatias: tuld kütab. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Põletikulised molekulid ja rajad diabeetilise nefropaatia patogeneesis. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X jt. Diabeetilise neerufibroosiga seotud signaalirajad. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Narkootikumide taaskasutamine neeruhaiguste korral. Kidney Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. SGLT2 inhibiitorite toime ainevahetusele, neerufunktsioonile ja vererõhule. Diabetoloogia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflosiin ja neeruhaiguse progresseerumine II tüüpi diabeedi korral. N Ingl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW et al. Kanagliflosiin ja neerude tulemused II tüüpi diabeedi korral: CANVAS programmi randomiseeritud kliiniliste uuringute tulemused. Lancet Diabetes Endokrinool 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E et al. SGLT-2 inhibiitorid ja GLP-1 retseptori agonistid nefro- ja kardioprotektsiooniks suhkurtõve ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel. EURECAmi ja ERA-EDTA DIABESITY töörühmade konsensusavaldus. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Hüperglükeemia juhtimine II tüüpi diabeedi korral, 2018. Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni (ADA) ja Euroopa Diabeedi Uuringute Ühingu (EASD) konsensusaruanne. Diabeedihooldus 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB jt. Põletiku sihtimine diabeetilise neeruhaiguse korral: varased kliinilised uuringud. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L jt. Spironolaktooni lisand diabeetilise nefropaatia progresseerumise ennetamiseks või aeglustamiseks: metaanalüüs. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE et al. Eplerenooni efektiivsus võrreldes enalapriiliga monoteraapiana süsteemse hüpertensiooni korral. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Peenema enooni mõju albuminuuriale diabeetilise nefropaatiaga patsientidel: randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esakserenoon, uudne mittesteroidne mineralokortikoidi retseptori blokaator (MRB) hüpertensiooni ja kroonilise neeruhaiguse korral. J Hum hüpertensioon 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R jt. Kardiovaskulaarsed sündmused peenema enooniga neeruhaiguste ja 2. tüüpi diabeedi korral. N Ingl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Peenema enooni mõju kroonilise neeruhaiguse tulemustele II tüüpi diabeedi korral. N Inglise J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. Sitagliptiin vähendab albuminuuriat II tüüpi diabeediga patsientidel. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y jt. Dipeptidüülpeptidaasi-4 inhibiitori alogliptiini efektiivsus glükoosiparameetritele, arenenud glükatsiooni lõpp-produkti (AGE) – AGE (RAGE) telje retseptori aktiivsusele ja albuminuuriale Jaapani 2. tüüpi diabeedi korral. Diabeet Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutiid ja kardiovaskulaarsed tulemused II tüüpi diabeedi korral. N Ingl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutiid ja neerude tagajärjed II tüüpi diabeedi korral. N Ingl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutiid ja kardiovaskulaarsed tulemused II tüüpi diabeediga patsientidel. N Ingl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA jt. Naatrium-glükoosi kaastransportervalgu-2 (SGLT-2) inhibiitorid ja glükagoonilaadse peptiidi-1 (GLP-1) retseptori agonistid II tüüpi diabeedi korral: süstemaatiline ülevaade ja võrgu meta - randomiseeritud kontrollitud uuringute analüüs. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL jt. Südame-veresoonkonna, suremuse ja neerude tagajärjed GLP{1}} retseptori agonistidega II tüüpi diabeediga patsientidel: randomiseeritud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Lancet Diabetes Endokrinool 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Liksisenatiid II tüüpi diabeedi ja ägeda koronaarsündroomiga patsientidel. N Ingl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B jt. Dulaglutiid versus insuliinglargiin II tüüpi diabeedi ja mõõduka kuni raske kroonilise neeruhaigusega (AWARD-7) patsientidel: mitmekeskuseline avatud randomiseeritud uuring. Lancet Diabetes Endokrinool 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE jt. Linagliptiini ja platseebo mõju peamistele kardiovaskulaarsetele sündmustele II tüüpi diabeediga täiskasvanutel, kellel on kõrge kardiovaskulaarne ja neerude risk: CARMELINA randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V jt. Linagliptiin ja selle mõju hüperglükeemiale ja albuminuuriale II tüüpi diabeedi ja neerufunktsiooni häirega patsientidel: randomiseeritud MARLINA-T2D uuring. Diabeedi ülekaalulisus Metab 2017; 19: 1610–1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL et al. Saksagliptiini mõju neerude tulemustele SAVOR-TIMI 53 uuringus. Diabeedihooldus 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG jt. Püridoksamiini mõju kombineeritud 2. faasi uuringutes 1. ja 2. tüüpi diabeediga ja ilmse nefropaatiaga patsientidel. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S jt. Suure annusega tiamiiniravi II tüüpi diabeedi ja mikroalbuminuuriaga patsientidele: randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga pilootuuring. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME jt. Randomiseeritud uuring diabeetilise nefropaatia kaugelearenenud glükatsiooni lõpp-produktide moodustumise inhibiitori kohta. Am J Nephrol 2004; 24: 32–40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W jt. Topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga kliiniline uuring benfotiamiini ravi kohta diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Diabeedihooldus 2010; 33: 1598–1601

64. Kelk S, Barton CL. Terapeutiliste strateegiate ümberpaigutamine. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Uimastite taaskasutamise õiguslike ja regulatiivsete tõkete ületamine. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Ravimite taaskasutamine COVID-i vastu-19– tõhusus, piirangud ja väljakutsed. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A et al. Talidomiid hulgimüeloomi korral. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431–440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK jt. Äärmiselt tugevad 2. faasi vastuse triterpenoidsed indutseerijad: oksüdeeriva ja põletikulise stressi vastase kaitse korrelatsioonid. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584–4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW et al. Bardoksolooni metüüli mõju neerufunktsioonile T2D ja 3b staadiumi -4 kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD jt. Bardoksolooni metüül- ja neerufunktsioon II tüüpi diabeediga kroonilise neeruhaiguse korral. N Ingl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL et al. Kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid soodustavad mehhanismid II tüüpi suhkurtõve ja 4. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel, keda ravitakse metüülbardoksolooniga. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL et al. Südamepuudulikkuse riskifaktorid II tüüpi suhkurtõve ja 4. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel, keda ravitakse metüülbardoksolooniga. J Card Fail 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H et al. Randomiseeritud kliiniline uuring bardoksolooni metüüli mõju kohta GFR-ile diabeediga neeruhaigusega patsientidel (TSUBAKI uuring). Kidney Int Rep 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E jt. CCR2 inhibiitori CCX140-B mõju jääkalbuminuuriale II tüüpi diabeedi ja nefropaatiaga patsientidel: randomiseeritud uuring. Lancet Diabetes Endokrinool 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG jt. JAK1 / JAK2 inhibeerimine baritsitiniibi poolt diabeetilise neeruhaiguse korral: 2. faasi randomiseeritud kontrollitud kliinilise uuringu tulemused. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endoteliini ja endoteliini antagonistid kroonilise neeruhaiguse korral. Kidney Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Endoteliin-A retseptori blokaadi mõju atrasentaaniga kasvaja progresseerumisele hormooniresistentse eesnäärmevähiga meestel: randomiseeritud II faasi platseebokontrollitud uuring. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G et al. Selektiivne endoteliini retseptori antagonist vererõhu alandamiseks raviresistentse hüpertensiooniga patsientidel: randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. Endoteliin-A retseptori antagonism nõrgendab hüpertensiooni ja neerukahjustusi dahli soola suhtes tundlikel rottidel. Hüpertensioon 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D et al. Endoteliini antagonist atrasentaan vähendab II tüüpi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel jääkalbuminuuriat. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M jt. Atrasentaani lisamine reniin-angiotensiini süsteemi blokaadile vähendab albuminuuriat diabeetilise nefropaatia korral. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL jt. Atrasentaan ja neeruprobleemid II tüüpi diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel (SONAR): topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y et al. Selektiivse endoteliini retseptori antagonisti atrasentaani kliiniline efektiivsus diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientidel. Life Sci 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Pentoksüfülliini mõju neerufunktsioonile ja albumiini eritumisele uriiniga diabeetilise neeruhaigusega patsientidel: PREDIANi uuring. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J et al. Pentoksüfülliini mõju lahustuva kloto kontsentratsioonile ja neerutuubulite rakkude ekspressioonile diabeetilise neeruhaiguse korral. Diabeedihooldus 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C jt. Pentoksüfülliin neerude kaitseks diabeetilise neeruhaiguse korral. Vanade ravimite mudel uutele horisontidele. J Clin Med 2019; 8: 287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera 1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandezctor 4,6, Vínandez Tagua1, Carmen Mora-Fernández 1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 ja Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Hispaania,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Hispaania,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Hispaania,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Hispaania,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Hispaania,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Hispaania,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Hispaania

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Hispaania