I osa:Pikaajaline dipeptidüül peptidaas 4 inhibeerimine halvendab hüpertensiooni ning neeru- ja südamehäireid rasvunud spontaanselt hüpertensiivsetel südamepuudulikkusega rottidel

Märksõnad: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K.Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

TAUST:Dipeptidüül-peptidaasi 4 (DPP4) inhibiitorite pikaajaline mõju vererõhule ning südame-veresoonkonna ja neeru tervisele on endiselt vastuoluline, siin uurisime DPP4 inhibeerimise laiendatud (>182 päeva) mõju spontaanse hüpertensiooni, südamepuudulikkuse, diabeedi meliitsuse, rasvumise ja hüperlipideemia mudelis.

MEETODID JA TULEMUSED:Täiskasvanud rasvunud spontaanselt hüpertensiivsed südamepuudulikkusega rotid (SHHF) implanteeriti arteriaalse vererõhu mõõtmiseks raadiosaatjatega. Kaks nädalat hiljem randomiseeriti SHHF, et saada kas DPP4 inhibiitor (sitagliptiin, joogivees 80 mg/kg päevas) või platseebot. Radiotelemeetria mõõtmiste lõpus hinnati neeru- ja südamefunktsiooni ning histoloogiat ning muid asjakohaseid biokeemilisi parameetreid. Esimese 25 päeva jooksul olid arteriaalsed keskmised vererõhud sitagliptiiniga ravitud ja kontroll SHHF-is sarnased; pärast seda suurenes keskmine arteriaalne vererõhk sitagliptiiniga ravitud SHHF-is (P)<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

JÄRELDUSED:Need leiud näitavad, et mõnel geneetilisel taustal on pikaajaline DPP4 inhibiitori ravi kahjulik ja tuvastab loomamudeli, et uurida DPP4 inhibiitori poolt indutseeritud patoloogiliste seisundite mehhanisme ja testida viise.

Võtmesõnad:dipeptidüülpepttidaas 4 inhibiitorid, südamekahjustused, hüpertensioon, neerukahjustused, spontaanselt hüpertensiivsed südamepuudulikkusega rotid

Cistanche neerukaitseefekt

Dipeptidüülpeptiidi 4 (DPP4) inhibiitorid (DPP4ls; nt sitagliptiin, saksagliptiin ja alogliptiin) on laialdaselt kasutatav antidiabeetilise ravimi klass, mis suurendab inkretiini taset, pärssides nende ainevahetust DPP4 poolt. Kuna inkretiiniretseptorite aktivatsioon suurendab insuliini vabanemist ja pärsib glükagooni sekretsiooni, parandab DPP4I ravi glükoosi homöostaasi.1.2

Siiski on märkimisväärseid tõendeid selle kohta, et DPP4-d annavad II tüüpi diabeediga patsientidel ebaoptimaalseid kardiovaskulaarseid ja neerutulemusi. Näiteks SAVOR-TIMI 53 (Saksagliptiini hinnang vaskulaarsete tulemuste kohta, mis on registreeritud suhkurtõvega patsientidel [SAVOR]-Trombolüüs müokardiinfarkti [TIM]53) uuringus teatati, et saksagliptiin suurendas oluliselt südamepuudulikkuse hospitaliseerimist, indutseeris neeru kõrvalekaldeid ja kaldus suurendama kõigi põhjuste suremust. Kuigi uuringus EXAMINE (kardiovaskulaarsete tulemuste uurimine Alogliptiiniga vs 2. tüüpi diabeedi melltuse ja ägeda koronaarsündroomiga patsientide ravistandardiga) analüüsis jõuti järeldusele, et alogliptiin ei suurenda südamepuudulikkuse üldist hospitaliseerimist,4 näitas see analüüs südamepuudulikkuse hospitaliseerimise määra oluliselt suurenenud patsientide alarühmas, kellel ei olnud esinenud südamepuudulikkust, keda raviti alogliptiiniga.4 Tõepoolest, USA Toidu- ja Ravimiameti nõuandekomitee jõudis järeldusele, et alogliptiin suurendab südamepuudulikkuse hospitaliseerimist. Kooskõlas selle järeldusega jõuti mitmes vaatlusuuringus järeldusele, et DPP4I-d suurendavad südamepuudulikkuse hospitaliseerimist.5.6A põhjalik metaanalüüs, mis hõlmas 54 uuringut, milles osales 74 737 patsienti, täheldas peaaegu märkimisväärset 10,6% suurenenud südamepuudulikkuse hospitaliseerimise riski patsientidel, kes võtsid DPP4ls.7 Lisaks jõudis Chen jt järeldusele, et sitagliptiinil ei olnud kardiovaskulaarset kasu, kuid suurendas korduva müokardiinfarkti ja koronaarrevaskulariseerumise riski, ja PROLOOG (Vaskulaarse hindamise programm glükoosikontrolli all DPP-4 inhibiitori poolt) uuringus ei leitud tõendeid selle kohta, et sitagliptiin vähendab unearteri intima-mediaalse paksuse progresseerumist.9 Parimal juhul näitavad südame-veresoonkonna tulemuste uuringud, et DPP4ls ei paranda kardiovaskulaarset suremust, mittefataalset müokardiinfarkti ega mittefataalset insulti.2 See on teravas vastuolus glükagoonilaadsete peptiidi-1 retseptori agonistidega (GLP-1RAd), mis pakuvad selgelt kardiovaskulaarset ja neerulist kasu 2. tüüpi diabeediga patsientidel, aktiveerides otseselt inkretiini retseptoreid.2

Cistanche acteoside neerude tervisele

Parem arusaamine sellest, miks DPP4ls on GLP-1RAde suhtes GLP-1RAde suhtes kehvem, seoses kardiovaskulaarsete ja neerutulemuste parandamisega II tüüpi diabeediga patsientidel, võib paljastada olulisi vihjeid südame-veresoonkonna ja neeruhaiguste põhjuste ja ravi kohta ning võib soovitada viise, kuidas parandada tulemusi DPP4I raviga. Nende eesmärkide saavutamiseks on vaja usaldusväärset loomamudelit, kus DPP4ls parandab glükeemilist kontrolli, kuid halvendab südame- ja neerutulemusi. Sellise loomamudeli abil võib olla võimalik selgitada järgmist:(1) millised DPP4l-ide poolt aktiveeritud biokeemilised süsteemid neutraliseerivad DPP4l-de kasulikku kardiovaskulaarset ja neeruefekti patsientidel; 2) millised patsiendid saaksid DPP4I ravist kõige rohkem kasu; ja (3) milliseid kaasravisid saaks kombineerida DPP4lsiga, et parandada patsientide tulemusi.

Kahjuks on diabeedi loommudelid vastupidiselt diabeetikutele ülekaalukad ja näitavad järjekindlalt DPP4I-raviga märgatavalt paranenud neeru- ja kardiovaskulaarseid tulemusi.10-22 Kuid meie hiljutine töö näitab sitagliptiini pikaajalise ravi kontekstist sõltuvat mõju loomamudelite vererõhule. Sellega seoses täheldasime, et sitagliptiin suurendab arteriaalset vererõhku spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel (SHR), mõjutab vähe vererõhku normotensiivsetel Wistar-Kyoto rottidel (WKY) ja on antihüpertensiivne rottidel, kellel on metaboolse sündroomi polügeneetiliselt juhitud versioon (Zuckeri diabeetikud Sprague-Dawley rotid).23 Kuna nendes uuringutes kasutati sama ravimit, sama annust ja sama eksperimentaalset disaini, kuid mõju vererõhule kvalitatiivselt erinevalt, jõudsime järeldusele, et DPP4l-de mõju sõltub kontekstist.24

Ürdi cistanche neeruefektid

Asjaolu, et sitagliptiin halvendab hüpertensiooni SHR-is, kuid ei kahjusta vererõhku WKY või Zuckeri diabeetikutel Sprague-Dawley rottidel, ajendas käesolevat uuringut uurima sitagliptiini "laiendatud" pikaajalist mõju rasvunud spontaanselt hüpertensiivsetel südamepuudulikkusega rottidel (SHHF). Kuna rasvunud SHHF-il on SHR geneetiline taust, peaksid nad olema tundlikud DPP4ls kahjulike mõjude suhtes. Veelgi enam, kuna SHHF-il on fenotüüp, mis hõlmab metaboolset sündroomi (rasvumine, diabeet, düslipideemia ja hüpertensioon) ning südame- ja neeru patoloogilisi omadusi ja düsfunktsiooni,25 peaksid nad olema tundlikumad DPP4ls-i negatiivsete kardiovaskulaarsete ja neeruefektide suhtes ning peaksid paremini modelleerima sageli välja kirjutatud DPP4ls patsientide demograafiat. Seetõttu oletasime, et see loommudel võib olla ideaalne DPP4lide negatiivsete mõjude paljastamiseks. Praegune uuring näitab ühemõtteliselt, et sobival geneetilisel taustal (kontekstis) suurendab DPP4lide laiendatud manustamine vererõhku ja halvendab südame ja neeru struktuuri ja funktsiooni. Need leiud mõjutavad DPP4I-de praegust kasutamist ja viitavad sellele, et rasvunud SHHF võib olla kasulik prekliiniline mudel DPP4lide farmakoloogiliste omaduste paremaks mõistmiseks. See parem arusaam võib omakorda parandada raviparadigmasid DPP4lidega ja määrata kindlaks uued eesmärgid ravimitele, mille eesmärk on ennetada ja ravida südame-veresoonkonna ja neeruhaigusi.

Cistanche toidulisandidneeru tervise jaoks

Märkus: Traditsiooniline Hiina ravimtaim cistanche (tuntud ka kui "draakoni ürt" ja "kõrbe ženšenn") kasvab ainult kuivades ja soojades kõrbetes. Ühena üheksast surematust maitsetaimest, cistanche (cistanche tubulosa / cistanche deserticola / desertliving cistanche / cistanche salsa) sisu rikkalike tõhusate koostisosadega, nagu echinacoside, acteoside, täielik fenüületanoidi glükosiidid, flavonoididid, polüsahhariidid jne need tõhusad koostisosad muutsid tsistanche väärtuslikuks toitvaks ürdiks ja toidumaterjaliks inimeste immuunsuse, siseorganite ja ajurakkude ja neuronite jaoks jne. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on kinnitanud tsistanche(cistanche kasu) järgmisi mõjusid: parandada immuunsust; parandada seksuaalset funktsiooni ja neerufunktsiooni; väsimusvastane; vananemisvastane; parandada mälu; Parkinsoni tõbi; Alzheimeri tõbi; antioksüdatsioon; lihtsus-kõhukinnisus; põletikuvastane; soodustada luude kasvu, valgendavat nahka; kaitsta maksa; jne.