Ⅱ osa: Ägeda ja kroonilise neeruhaiguse biomarkerid

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Nende tubulaarset tervist esindavate seerumi ja uriini biomarkerite tuvastamise edusamme on AKI puhul laialdaselt uuritud ja see võib täiendada seerumi kreatiniini, et parandada patsiendi juhtimist. Biomarkerid võivad täiendada ja pakkuda mehhaanilist konteksti seerumi kreatiniinitaseme tõusule ning parandada neeruhaiguste kliinilist juhtimist erinevates olukordades (joonis 4).

Subkliinilise AKI varajane avastamine pärast südameoperatsiooni.Südamekirurgia on isheemilise AKI peamine põhjus hospitaliseeritud patsientidel ning see on tugevalt seotud olulise haigestumuse ja suremusega. Seerumi kreatiniinisisaldus tõuseb aga haiguse hilises staadiumis 48–72 tundi pärast operatsiooni ja piirab nende AKI juhtude varajase avastamise ja sekkumise võimet. Patsientide ravimise katset pärast seerumi kreatiniinisisalduse põhjal neerukahjustuse tuvastamist on võrreldud müokardiinfarkti või insuldi ravi alustamisega 48 tundi pärast isheemia algust. Prekliinilised mudelid on näidanud globaalseid muutusi neeru geeniekspressioonis varase isheemilise kahjustuse ajal (79, 80), sealhulgas valkude tootmist, mis on vahepeal tuvastatud AKI biomarkeritena (81). Nende biomarkerite kasutamine võib suurendada kliinilist võimet tuvastada neerukahjustuse juhtumeid, parandada riski kihistumist ja anda ülevaate terapeutiliste sihtmärkide kohta (82). On näidatud, et neerutuubulite kahjustuse biomarkerid, sealhulgas IL-18, NGAL ja KIM-1, mõõdetuna 6 tunni jooksul pärast südameoperatsiooni, ennustavad AKI riski juba enne seerumi kreatiniinisisalduse tõusu. Näiteks seostati seerumi IL-18 kõrgeimaid kvintiile 6 tunni jooksul pärast operatsiooni seitsmekordse AKI riskiga nii täiskasvanutel kui ka lastel võrreldes vastavate madalaimate kvintiilidega (83, 84). Samamoodi seostati plasma NGAL ja uriini KIM-1 kõrgeimaid kvintiile AKI tekke riski suurenemisega võrreldes esimese kvintiiliga (korrigeeritud OR 5,0, 95% CI: 1,6–15,3; korrigeeritud OR 4,8, 95% CI : vastavalt 1,6–14,6) (40, 83).

kroonilise neeruhaiguse raviks tsitanche'i ravimtaim

Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was associated with duration of AKI >7 päeva (korrigeeritud OR 2,90, 95 protsenti CI: 1,80–4,68) (87, 88). Samamoodi oli neil, kellel oli plasma NGAL kõrgeim kvintiil, peaaegu kaheksa korda suurem tõenäosus progresseeruva AKI tekkeks (OR 7,72, 95% CI: 2,65–22,49) võrreldes kahe esimese kvintiiliga. Uriini KIM{17}} kõrgeim kvintiil oli seotud ka AKI pikema kestusega (korrigeeritud OR 2,3, 95% CI: 1,51–3,53) (88). L-FABP seostati AKI kestusega ning nii neljas kui viies kvintiil olid seotud AKI pikema kestusega (korrigeeritud OR 1,77, 95 protsenti CI: 1,17–2,67; korrigeeritud OR 1,92, 95 protsenti CI: 1,26–2,93 vastavalt) (88).

Lisaks on need torukujulise vigastuse biomarkerid isegi näidanud potentsiaali ennustada pikaajalist suremust pärast südameoperatsiooni. Isegi patsientidel, kellel ei olnud AKI-d, seostati IL-18 kõrgeima tertiiliga suurenenud suremuse riski keskmiselt 30 aasta jooksul [kvartiilne vahemik (IQR) 2,2–3,6] võrrelduna esimese tertiiliga [korrigeeritud riskisuhe (HR) 1,23, 95 protsenti CI: 1,02–1,48]. See efekt suurenes neil isikutel, kellel oli perioperatiivne AKI (korrigeeritud HR 3,16, 95% CI: 1,53–6,53) (89). Samamoodi seostati perioperatiivse kuseteede KIM-1 kõrgeimat tertiili suurenenud suremusega (korrigeeritud HR 1,83, 95% CI: 1,44–2,33) nii neil, kellel ei arenenud AKI, kui ka neil, kellel tekkis AKI (korrigeeritud HR). 2,01, 95 protsenti CI: 1,31–3,1) (89). Need leiud võivad olla eriti kriitilised, kuna troponiini seos suremusega koos selle koespetsiifilisusega oli oluline komponent selle kaasamisel müokardiinfarkti diagnoosimisse (90). Arvestades neerukahjustuse episoodi ja suremuse vahelist pikka latentsust, võib erinevalt müokardiinfarktist olla põhjuslikku seost raske kindlaks teha. Sellegipoolest näitavad need andmed, et seerumi kreatiniinitaseme taastumine ei pruugi hõlmata jääkvigastusi ja fibroosi neerudes, mis soodustab haigestumuse ja suremuse suurenemist. Hiljutised tõendid on näidanud, et kuseteede neerude kõrgenenud biomarkerid tubulaarsete kahjustuste korral, sealhulgas 1M, PIIINP ja NGAL, on sõltumatud riskitegurid nii SVH kui ka suremuse tekkeks keskmise jälgimisperioodi 12,4 aasta jooksul eakatel inimestel, kelle neerufunktsioon on algtasemel säilinud. Tervise, vananemise ja kehakoostise (ABC) uuringu juhtumikohordiuuring (91).

Cistanche hoiab ära neerukahjustuse

AKI erinevate etioloogiate eristamine kardiorenaalsete ja hepatorenaalsete sündroomide korral.Kardiorenaalsete ja hepatorenaalsete sündroomide (CRS, HRS) korral võib neerukahjustusel olla mitmekesine patofüsioloogia. Nii südame düsfunktsioon kui ka tsirroos võivad vähendada neerude perfusiooni vähenenud edasivoolu ja suurenenud venoosse ummiku tõttu, soodustades patsientidel prerenaalse füsioloogiaga neerukahjustust ja sisemist tubulaarset kahjustust. Paljud kaasuvad haigused ja ravimeetodid võivad seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõusu tähenduse tõlgendamist veelgi keerulisemaks muuta. Torukujulise vigastuse biomarkerid on näidanud kasulikkust nende erinevate patoloogiliste protsesside eristamisel.

Näiteks CRS-i taustal on agressiivne diurees ummikuid leevendava ja kardiovaskulaarse hemodünaamika taastamise peamine ravimeetod, kuid seda seostatakse ka seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga, mida kardioloogiaalases kirjanduses tuntakse neerufunktsiooni halvenemisena ja mida sageli peetakse AKI-ks. (92, 93). Selle tajutava neerukahjustuse tõttu, mis arvatakse olevat seotud kõrvaltoimetega (94, 95), peatatakse sageli diurees ja täiendav ravi (96). Seerumi kreatiniinisisalduse tõus ei pruugi aga olla ühtlaselt seotud sisemise neerukahjustuse ja kahjulike tagajärgedega. Näiteks ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientide prospektiivses kohortuuringus ei täheldatud neil, kellel tekkis pärast diureetikumravi AKI, NGAL-i tase uriinis (97). Lisaks näitas hiljutine lisauuring neerude optimeerimise strateegiate hindamise ägeda südamepuudulikkuse (ROSE-AHF) kliinilise uuringu kohta, milles kasutati tubulite tervise biomarkereid 283 osaleja hulgas, kes läbisid agressiivset diureesi, et neerufunktsiooni halvenemine ei olnud seotud neerutorukahjustuse biomarkerite taseme tõusuga. , sealhulgas NGAL ja KIM-1, ega ka ebasoodsate tagajärgedega (98). Tulemused näitasid, et kreatiniinisisalduse tõus võib peegeldada kliiniliselt healoomulisi muutusi infiltratsioonis ja viitab sellele, et selline kreatiniinisisalduse tõus ei pruugi õigustada kasulike ravimeetodite ärajätmist.

Samamoodi on biomarkeritel võime aidata kitsendada diferentsiaaldiagnoosi tsirroosi taustal HRS-i kahe tavalise etioloogia ja ägeda tubulaarse nekroosi vahel. Võimalus teha vahet hepatorenaalse füsioloogia ja sisemise tubulaarse kahjustuse vahel on kriitilise tähtsusega, kuna ravimeetodid erinevad oluliselt. HRS-i saab tühistada neeruperfusiooni taastamisega süsteemse vasokonstriktorravi abil lisaks intravenoossele albumiiniravile ja sellele järgnevale maksa siirdamisele. Seevastu sisemise tubulaarse vigastusega patsiente tuleks ravida dialüüsiga ja kaaluda kombineeritud maksa-neeru siirdamist (99–102). Praegune kliiniline paradigma HRS-i diagnoosimiseks põhineb aga suuresti seerumi kreatiniinisisaldusel. Tubulaarse tervise biomarkerid võivad eristada AKI põhjuseid ja võimaldada kiiremat diagnoosimist ja sobivat ravi. Uuringus tsirroosiga patsientidel, kellel tekkis AKI, oli NGAL, IL-18 ja L-FABP tase uriinis kõrgenenud kliiniliselt hinnatud ägeda tubulaarnekroosiga patsientidel, kuid mitte HRS-i või prerenaalse etioloogiaga patsientidel (103). Lisaks leiti kõrgeimad biomarkerite tasemed ägeda tubulaarse vigastusega patsientidel, millele järgnesid vastavalt HRS ja prerenaalne asoteemia, mis on kooskõlas tubulaarse vigastuse ulatuse füsioloogiaga (100, 104). AKI tüübi diagnoosimisel maksatsirroosiga patsientidel hinnati ka mitme biomarkeri, sealhulgas NGAL, L-FABP ja IL-18 kombinatsiooni, kusjuures ägeda torukujulise vigastuse diagnoosimise tõenäosus suurenes järk-järgult. biomarkerite arvuga, mis ületasid optimaalseid diagnostilisi piire. Näiteks tsirroosiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks biomarker üle piirtaseme, oli ägeda torukujulise vigastuse tõenäosus viis korda suurem ja neil, kelle kõik markerid olid positiivsed, 13 korda suurem tõenäosus ägeda torukujulise vigastuse tekkeks (105).

AKI prognoos surnud doonori neerusiirdamise korral.Isheemia-reperfusioonikahjustusest tingitud AKI-d on sageli näha surnud doonori neerudes, mille äraviskamise määr on seejärel suurem. Arvestades siirdamiseks vajalike neerude märkimisväärset puudust, on iga elujõulise neeru päästmine hädavajalik. Seerumi kreatiniin ei pruugi aga neerukahjustusi täpselt fikseerida ega anda teavet siirdamisjärgse toimivuse kohta. Tegelikult leiti biopsiaseeria analüüsis, et enam kui 20 protsenti biopsiaga tõestatud ägeda torukujulise vigastuse juhtudest ei vastanud neeruhaiguse: globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) seerumi kreatiniinipõhise AKI määratlusele (106). Torukujulise vigastuse biomarkerid võivad anda ülevaate surnud doonorneerude kvaliteedist. Näiteks näitas surnud neerudoonorite uuring, et seerumi kreatiniini määramisel oli ägeda tubulaarse nekroosi diagnoosimisel piiratud täpsus, samas kui uriini NGAL-i tase ületas ägeda tubulaarse vigastuse diagnoosi (107). Lisaks võivad need torukujulise tervise biomarkerid anda prognostilist teavet. Neerukahjustuse tõttu surnud doonorite ulatuslik uuring näitas, et NGAL, KIM{7}}, IL-18 ja L-FABP suurenenud sisaldus uriinis oli tugevalt seotud doonori AKI-ga, kuid mitte hilinenud transplantaadi funktsiooniga (107). . Huvitaval kombel teatas uuring, et neerukahjustuse biomarkerite kõrgem tase oli seotud kõrgemate 6-kuu eGFR-idega patsientidel, kellel oli siirikufunktsiooni hilinemine. Arvatakse, et AKI sisemise neerukahjustuse kaitsev toime on tingitud isheemilisest eelkonditsioneerimisest, mis hõlmab isheemiliste vahendajate ülesreguleerimist. Kooskõlas nende leidudega on näidatud, et isheemiline eelkonditsioneerimine pakub erinevate signaaliradade kaudu hiiremudelites nii ägedat kui ka hilinenud kaitset neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse eest (108).

Lisaks on näidatud, et YKL{0}}, neerukahjustuse järgse adaptiivse paranemise biomarker, on neerusiirdamise korral tsütoprotektiivne. Surnud neerudoonoritel, kellel oli kõrgeim YKL{1}} tase, oli eGFR 6 kuu pärast kõrgem võrreldes patsientidega, kelle doonoritel oli madalaim YKL-40 tase pärast doonori- ja retsipienditegurite ning samuti neerukahjustuse astmega kohandamist. neerukahjustus. Lisaks oli kõrgeima doonori YKL-40 tasemega retsipientidel 50 protsenti väiksem transplantaadi ebaõnnestumise oht (korrigeeritud HR 0.50, 95% CI: 0,27–0,94) (109) .

Kroonilise neeruhaiguse ravi: CISTANCHE

Krooniline neeruhaigus

In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >eGFR-i langus 25 protsenti algtasemest (111).

Siiski, kui neerufiltratsiooni reserv kaob, vastab iga neerukahjustus glomerulaarfiltratsiooni täiendavale vähenemisele ja seega võib seerumi kreatiniin anda sama palju teavet kui tubulaarsete vigastuste biomarkerid. Näiteks hiljutine uuring kroonilise neerupuudulikkuse kohordi (CRIC) osalejate seas, kellel oli CKD algtasemel, näitas, et uriini KIM-1, NGAL ja L-FABP tasemed olid korrigeerimata analüüsides oluliselt seotud kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumisega; Siiski, kui kontrolliti seerumi kreatiniinipõhist eGFR-i ja uriini albumiini/kreatiniini suhet, mis on kaks traditsioonilist neerufunktsiooni markerit, ei olnud need biomarkerid enam sõltumatult seotud CKD progresseerumisega. Lisaks ei parandanud ükski biomarkeritest kroonilise neeruhaiguse progresseerumise kliinilise mudeli riskikihistumist, mis viitab sellele, et tubulaarsete vigastuste biomarkeritel võib olla piiratud kasulikkus patsientidel, kellel on vähenenud neerureserv (112). Täiendavad uuringud kroonilise neeruhaigusega inimestega on samuti näidanud, et torukujuliste vigastuste markerid ei suurenda haiguse progresseerumise riski prognoosi pärast traditsiooniliste neerufunktsiooni markerite arvestamist (113–115).

kroonilise neeruhaiguse ravi: tsistanši ekstrakt

Diabeetiline nefropaatia.Diabeet on peamine riskitegur ja kroonilise neeruhaiguse ja ESRD peamine põhjus. Siiski on 20–30 protsendil diabeetikutest neerufunktsioon kiiresti langenud, isegi kui nad saavad optimaalset ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite või angiotensiin II retseptori blokaatoritega. Neeruhaiguse progresseerumine diabeedi korral on mitmefaktoriline ja seda võib muu hulgas põhjustada pidev põletik, sisemine torukujuline vigastus või halvasti kohanemine (116, 117) ning biomarkerid võivad aidata tuvastada domineerivaid põhjuseid (joonis 5). Selle peamise kliinilise küsimuse käsitlemine tubulaarse tervise biomarkeritega võib parandada riskide kihistumist ja võimaldada progresseeruva diabeetilise neeruhaiguse tõhusat ravi.

Näiteks on leitud, et tubulaarse kahjustuse biomarkerid on diabeediga patsientidel seotud neeruhaigusega, mis viitab sisemisele tubulaarsele kahjustusele. Plasma KIM{0}} mõõdeti isikutel, kes kuulusid diabeedi kardiovaskulaarse riski kontrolli alla (ACCORD) ja USA veteranide administratsiooni diabeedi nefropaatia (VA-NEPHRON-D) rühma. ACCORD-i kohordis oli neil, kellel tekkis krooniline neeruhaigus, kõrgem algtaseme KIM{3}}. Sarnaselt oli VA-NEPHRON-D uuringus patsientidel, kellel tekkis progresseeruv krooniline neeruhaigus, kõrgem algtase (118). Mõlemas uuringus kogesid KIM-1 kõrgeima kvartiili kontsentratsiooniga patsiendid neerukahjustusi tõenäolisemalt, võrreldes KIM-1 madalaimate kvartiilidega (119, 120).

Nendes kahes kohordis leiti, et plasma TNFR1 ja TNFR2 olid kõrgemad nende seas, kellel oli kaugelearenenud diabeetiline neeruhaigus, võrreldes nendega, kellel oli algstaadiumis haigus, ning nende kahe tsütokiini retseptori kõrgem tase ennustas eGFR langust isegi pärast kohandamist. algtaseme eGFR ja albuminuuria (118). Need biomarkerid on seotud põletikulise rajaga, mis esindab jätkuvat endoteeli põletikku, mis on diabeetilise neeruhaiguse teadaolev etioloogia (121). Kooskõlas selle arusaamaga on TNF-i rada seostatud diabeetilise neeruhaigusega: genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud on näidanud, et transkriptid korreleeruvad pöördvõrdeliselt TNF-i ümber koondunud GFR-iga, mis mõjutab otseselt podotsüütides, et levitada TNFR-ide kaudu põletikulist kaskaadi (122). Lisaks on mitmed uuringud leidnud, et plasma TNFR1 ja TNFR2 on seotud diabeediga patsientidel esineva diabeetilise neeruhaiguse ja ESRD-ga (59, 60, 123, 124). Huvitav on see, et TNFR1 ja TNFR2 võivad esindada erinevaid teid, kuid nüansse selgitatakse endiselt (125).

Lisaks on leitud, et diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on uriini MCP-1 märkimisväärselt kõrgenenud ja need tasemed korreleeruvad märkimisväärselt albuminuuriaga inimestel ja ka eksperimentaalse diabeetilise nefropaatia korral (126–129). Diabeetilise nefropaatiaga patsientide prospektiivses vaatlusuuringus seostati uriini MCP-1 taset makroalbuminuuriaga ja korreleerus järgneva eGFR-i languse määraga keskmiselt kuueaastase jälgimisperioodi jooksul. Need leiud viitavad sellele, et MCP{5}} on seotud haiguse hilisemas staadiumis ja kujutab endast potentsiaalselt kohanemisvõimetu paranemise teed (130).

HIV-ga seotud krooniline neeruhaigus.HIV-nakkusega isikutel on märkimisväärne risk haigestuda neeruhaigusesse, kuna teadaolevalt võtab viirus peremeesorganismi sisse ja kahjustab neerutuubulaarrakke, isegi neil, kellel on kontrollitud vireemia (131). Lisaks on HIV-nakatunud elanikkonnal arvukalt metaboolseid ja vaskulaarseid kaasuvaid haigusi ning raviga seotud riskitegureid, mis suurendavad neeruhaiguste riski. Seerumi kreatiniinisisaldus ei suuda eristada paljusid võimalikke neeruhaiguse etioloogiaid, mis takistavad kliinilist ravi. Tubulaarse düsfunktsiooni ja vigastuste biomarkerid on selles olukorras olnud eriti paljutõotavad viirusest tingitud varajase vigastuse tuvastamisel. Näiteks seostati HIV-nakkusega naiste 1 miljoni tasemega nii neerufunktsiooni langust kui ka suremust (132). Võrreldes madalaima 1 miljoni tasemega inimestega oli kõrgeima tasemega inimestel suurem risk kroonilise neeruhaiguse tekkeks (korrigeeritud OR 2,1, 95% CI: 1,3–3,4) ja 2,{15}}kordne risk 10% languseks. eGFR-is. See korrelatsioon kroonilise neeruhaiguse arengus ja progresseerumises oli eraldiseisev 1,{18}}korda korrigeeritud suremusriskist, mis tingis nii neerufunktsiooni algtaseme kui ka albuminuuria esinemise (132). Lisaks seostati naiste asutustevahelise HIV-uuringu kohordis uriini IL{20}} neerufunktsiooni halvenemisega aja jooksul. IL-18 oli HIV-nakkusega naistel kõrgem võrreldes mittenakatunud naistega, samuti oli see märkimisväärselt seotud kõrgema HIV RNA taseme ja madalama CD4 arvuga, C-hepatiidi nakatumise väiksema osakaaluga ja madalama HDL-kolesterooli tasemega ( 133, 134). Sarnastest leidudest IL-18 puhul teatati ka läbilõikeuuringus, milles osales 1144 meest Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), kus leiti IL-18, KIM-1 oluline tõus, PIIINP ja albumiini/kreatiniini suhe HIV-nakkusega meestel võrreldes nakatumata meestega (135).

Need biomarkerid võivad tuvastada ka neerukahjustusi, mida põhjustab tenofoviirdisoproksiilfumaraat (TDF), laialdaselt kasutatav esmavaliku retroviirusevastane ravim, mis teadaolevalt põhjustab neeruhaigust proksimaalse tubulaarse patoloogia kaudu (136, 137). Läbilõikeuuringud on näidanud, et MACS-i registreeritud HIV-nakkusega meeste kumulatiivne TDF-i ekspositsioon oli sõltumatult seotud 1M, IL-18, KIM-1 ja PIIINP kontsentratsiooni tõusuga uriinis, kuid mitte albuminuuriaga. , mis on kooskõlas arusaamaga, et TDF on proksimaalne tubulaarne toksiin (138, 139). Need torukujuliste vigastuste biomarkerid võivad tuvastada subkliinilisi vigastusi enne ilmse pöördumatu haiguse algust ja eristada TDF-i kasutamisest tingitud neerukahjustusi. Käimasolev töö uurib biomarkerite mustrite ja allkirjade võimet tuvastada HIV-nakkusega inimeste neerukahjustuste erinevaid etioloogiaid.

Cistanche on efektiivne neeruhaiguste korral

TULEVIKU SUUNAD

Biomarkerite kasutamine nefroloogias on saavutanud märkimisväärse tõmbejõu; Siiski on veel vaja teha edusamme, enne kui nad saavad ületada kliinilise rakenduse läve. Kuna mitmesugused neeru tervise biomarkerid on näidanud tugevat seost ebasoodsate tulemustega erinevates kliinilistes tingimustes, on nad hakanud valgustama ainulaadseid bioloogilisi teid, mis vahendavad vigastusi ja paranemist. Biomarkerite uurimine kliinilistes mudelites on toonud esile ka loommudelite piirangud, mis ei simuleeri kattuvate kaasuvate haiguste, nagu diabeet, hüpertensioon ja vananemine, keerukust. Tulevased uuringud peavad välja töötama loommudeleid, mis suudavad sellist keerukust tabada. See sügavam mõistmine võib viia tõhusate terapeutiliste akende ja sihtmärkide tuvastamiseni ja individualiseerimiseni, mis võivad vigastusi maksimaalselt piirata, soodustada paranemist ja ennetada fibroosi, takistamata sobivat peremeesorganismi kaitset.

Neid biomarkereid saab kasutada vahenditena kliinilistes uuringutes uudsete ravimite hindamiseks (joonis 6). Tubulaarse vigastuse biomarkereid saab kasutada kliinilistes uuringutes, et rikastada populatsiooni tõeliste sisemise vigastuse ja hemodünaamilise vigastuse juhtude osas (diagnostiliste biomarkeritena), valida osalejad, kellel on suur risk seotud tulemuste osas (prognoosiliste biomarkeritena) ja tuvastada need, kes võivad olla kahjustatud. tõenäolisemalt reageerivad konkreetsele sekkumisele (ennustavate biomarkeritena). Need tundlikumad ja spetsiifilisemad prooviversiooni registreerimise mõõdikud võivad suurendada statistilist võimsust, vähendada nõutavat valimi suurust ja vähendada proovikulusid. Simuleeritud kliiniliste uuringute seerias, milles kasutati diagnostilisi biomarkereid, et registreerida TRIBE-AKI kohorti südameoperatsioonijärgseid kõrge AKI riskiga patsiente, näitasid uurijad, et uuringute kulusid saab oluliselt vähendada 29 protsendilt 64 protsendile, kusjuures kompromiss nõuab suurem sõelumisgrupp osalejaid ja piiratud üldistusvõime (140). Lisaks, kui IL-18 ja NGAL kasutati tulemustena statiinide kasutamise simuleeritud katses perioperatiivsel perioodil, võis biomarkerite taseme tõusuga määratletud AKI märgata olulisi erinevusi statiinide tulemustes ja renoprotektiivses toimes, samas kui AKI. defineeritud seerumi kreatiniinisisaldusega ei saanud (141). Need leiud seavad kahtluse alla, kas varem ebaõnnestunud nefroloogia uuringud kasutasid võib-olla vale sihtmärki või suboptimaalseid kujundusi.

Lisaks saab neid biomarkereid kasutada ohutusbiomarkeritena toksilisuse või kahju jälgimiseks kliinilistes uuringutes. Tegelikult on FDA koos oma Euroopa ja Jaapani kolleegidega koostöös heaks kiitnud neerukahjustuse biomarkerite paneeli, mis sisaldab KIM{0}}, albumiini, üldvalku, tsüstatiin C, klasteriini, trefoilfaktorit 3 ja 1M kasutamiseks nefrotoksilisuse prekliinilistes mudelites (142–144).

Sarnaselt ennustavatele biomarkeritele, mis on onkoloogias terapeutilist valdkonda edasi arendanud, näiteks Herceptini kasutamine inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-positiivsete rinnavähi puhul, võivad sihipärased sekkumised mängida olulist rolli neerude tõhusas ravis. haigus. Näiteks võib ravim, mis toimib apoptoosirajale nukleotiidi siduva oligomerisatsioonidomeenilaadse retseptori valgu 3 (NLRP3) põletikulise kompleksi kaudu, olla efektiivne patsientidel, kellel see AKI rada on aktiivne. Biomarker, nagu uriini IL-18, mis vabaneb NLRP3 põletikuraja aktiveerimisel, võib olla ennustav biomarker, et valida patsiendid sellise ravimi uuringusse registreerimiseks. Lisaks võivad kõrgest TNFR1 ja TNFR2 tasemest tingitud diabeetilise nefropaatiaga isikud viidata sellele, et nende seisundite raviks võib kasutada põletikuvastaseid aineid.

Nende eesmärkide saavutamiseks on vaja rohkem tööd nende neeruhaiguste sündroomide fenotüüpimiseks torukujulise vigastuse biomarkerite ja muude bioloogiliste andmetega. Erinevate ilmingute täielikuks jäädvustamiseks ja nende usaldusväärseks rakendamiseks kliiniliste uuringute kavandamisel on vaja uusi strateegiaid, mis põhinevad mitme uudse biomarkeri paneelil, võib-olla kombineeritud biomarkeri skoorina. Käimasolevad uuringud töötavad selle keerukusega võitlemiseks, kasutades selliseid meetodeid nagu metaboolne profiilide koostamine (145) ja ringlevate mikroRNA-de uurimine, mis on näidanud, et need muutuvad konkreetselt erinevate neeruhaiguste korral (146). Lisaks tehakse laiaulatuslikke jõupingutusi, et selgitada ja jälgida just neid neeruhaiguse teid. Käimasoleva riikliku diabeedi ja seede- ja neeruhaiguste instituudi (NIDDK) rahastatava neeru täppismeditsiini projekti (147) eesmärk on saada AKI ja kroonilise neeruhaiguse neerubiopsiaid ning koostada neerukoe atlas, et määratleda haiguste alarühmad geneetika, transkriptoomika ja vastava plasmaga. ja uriini biomarkerid. Nende koepõhiste atlantide kättesaadavus võimaldab võrrelda biomarkereid neerubiopsiate tõelise kullastandardiga ja avastada uudseid biomarkereid. Need tulevased uuringud võivad paljastada biomarkerite tugevama kasulikkuse, mis võis tunduda ebaoptimaalne, kuna võrreldi seerumi kreatiniini ebatäiusliku standardiga. Sarnaselt onkoloogia valdkonnaga võib selle ressursi molekulaarne fenotüüpimine viia neeruhaigusega patsientide isikupärastatud ravini, mis põhineb erinevatel haigustunnustel. Koos nende arengutega on vaja uudseid statistilisi lähenemisviise, et hinnata biomarkerite täpsust riskide prognoosimisel, eriti kuna neid markereid võrreldakse seerumi kreatiniini ebatäiusliku kullastandardiga. Lisaks, kuna praegu on saadaval suur hulk biomarkereid, võib biomarkerid olla vaja kombineerida liitskoorideks, et parandada ennustamisvõimet ja parandada kliinilises praktikas rakendamise teostatavust (148–150).

Neeruhaiguse ravi: Cistanche

JÄRELDUSED

Kokkuvõtteks võib öelda, et mitmed paljulubavad neeru tervise biomarkerid, mis on seotud neerukahjustuse patofüsioloogilise mehhanismiga, on näidanud potentsiaali parandada neeruhaiguste kliinilist ravi. Need biomarkerid on näidanud võimet tuvastada varakult kahjustusi, lokaliseerida vigastusi ning ennustada haiguse progresseerumist, raskusastet ja sellega seotud pikaajalist suremust. Tulevane töö on käimas neerude paranemist ja pikaajalist ellujäämist soodustavate bioloogiliste radade iseloomustamiseks, mis võib anda teavet uudsete ravimite väljatöötamiseks nefroloogia valdkonnas.

PALUN OSAKS KLIKI SIIAⅢ