Ⅰ osa: Indoksüülsulfaadi ja dialüüsi alustamise ning kroonilise neeruhaigusega patsientide südametegevuse tulemuste seos

Abstraktne

Indoksüülsulfaati, valkudega seotud ureemilist toksiini, on kirjeldatud ateroskleroosi ja fibroosi kiirendajana. Selle uuringu eesmärk oli kindlaks teha, kas seerumi indoksüüülsulfaati seostatakse kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientide südamehäirete, kardiovaskulaarsete sündmuste ja neerude progresseerumisega dialüüsile.

Prospektiivses uuringus osales 89 patsienti, kellel oli kroonilise neeruhaiguse 3. kuni 5. staadium. Mõõdeti seerumi biokeemilisi andmeid ja indoksüülsulfaati. Kõigile patsientidele tehti ehhokardiograafiline uuring. Globaalne pikisuunaline deformatsioon (GLS) arvutati kahemõõtmelise täppide jälgimise abil. Kliinilised tulemused, sealhulgas kardiovaskulaarsed sündmused ja dialüüsi alustamine, registreeriti 2-aastase jälgimise ajal.

Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 protsenti ) (p=0,015).

Seerumi indoksüüülsulfaadi tase oli oluline ennustaja kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel dialüüsiks ja see oli korrelatsioonis GLS-iga, täppide jälgimise ehhokardiograafia parameetriga, mis esindab varajast LV süstoolset düsfunktsiooni. Lisaks seostati GLS-i kardiovaskulaarsete sündmustega kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Seerumi indoksüülsulfaadi mõõtmine võib aidata tuvastada kõrge dialüüsi ja kardiovaskulaarse riskiga kroonilise neeruhaigusega patsiente lisaks traditsioonilistele riskifaktoritele.

Märksõnad

indoksüülsulfaat, krooniline neeruhaigus, ehhokardiograafilised parameetrid, neerutulemused, kardiovaskulaarsed sündmused.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche eelised

Sissejuhatus

Krooniline neeruhaigus (CKD) on üks olulisemaid ülemaailmseid terviseprobleeme ja suurendab oluliselt südame-veresoonkonna haigusi (CVD). Kroonilise neeruhaigusega patsientidel oli südamepuudulikkuse ja ägeda müokardiinfarkti esinemissagedus ligikaudu neli korda kõrgem kui tavapopulatsioonis. Lisaks suurenevad kardiovaskulaarsed sündmused ja suremusriskid märkimisväärselt koos neerufunktsiooni langusega. Kardiomüopaatia ja vaskulopaatia teket kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei saa seletada ainult traditsiooniliste riskiteguritega, nagu hüpertensioon, düslipideemia, diabeet ja suitsetamine. Samuti on välja pakutud täiendavad riskifaktorid, sealhulgas oksüdatiivne stress, põletik, endoteeli düsfunktsioon ja ureemilisele spetsiifilised riskifaktorid, nagu ureemilise toksiini akumuleerumine, aneemia ja mineraalse luu häire (CKD-MBD).

Indoksüülsulfaat on oluline valkudega seotud ureemiline toksiin, mis on saadud indoolist, mis on soolestiku mikrobiomi trüptofaani metabolismi kõrvalsaadus. Indoksüülsulfaati ei saa neerupuudulikkusega patsientidel tõhusalt elimineerida, mille tulemuseks on selle kuhjumine organismis ja kahjulikud tagajärjed mitmele elundile. In vitro ja loomkatsed näitasid varem seost indoksüüülsulfaadi ja neerutuubulite rakkude kahjustuse, tubulointerstitsiaalse fibroosi, südamefibroosi, veresoonte lupjumise ja ateroskleroosi vahel. Kasvav arv kliinilisi uuringuid viitab sellele, et indoksüüülsulfaat võib samuti kaasa aidata KV-dele ja kroonilise neeruhaigusega patsientide suremusele. Seerumi indoksüüülsulfaadi taseme ja neerude progresseerumise, eriti dialüüsi alustamise ning südame struktuurihäirete seos kroonilise neeruhaigusega patsientidel nõuab siiski rohkem tõendeid.

Selles perspektiivses 2--aastases kohordiuuringus püüdsime välja selgitada, kas indoksüüülsulfaadi tase on seotud neerude progresseerumise ja ehhokardiograafiliste parameetritega väljendatud südamehäiretega. Lisaks uuriti selles uuringus ka seda, kas indoksüüülsulfaat ja ehhokardiograafiaga seotud südamehäired on võimalikud kardiovaskulaarsete (CV) sündmuste ennustajad dialüüsieelsete kroonilise neeruhaiguse 3.–5. staadiumis patsientidel.

Kuiv CistanchejaCistanche pillid

meetodid

1. Uurimispopulatsioon

Kaasasime dialüüsieelse kroonilise kroonilise neeruhaiguse 3.–5. staadiumis patsiendid, kes käisid Tais Bangkokis asuva King Chulalongkorni memoriaalhaigla nefroloogiaosakonna ambulatoorses kliinikus 2017. aasta jaanuarist 2020. aasta detsembrini. Kaasamise kriteeriumid olid patsiendid vanuses > 18 aastat ja hinnanguliselt glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²määratletud kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö (CKD-EPI) võrrandiga vähemalt 3 kuud. Välistamiskriteeriumid olid CVD-ga (äge koronaararterite haigus, südame paispuudulikkus, tserebrovaskulaarne haigus) patsiendid viimase 3 kuu jooksul.

2. Andmete kogumine

Saadi demograafilised andmed, sealhulgas vanus, sugu, kroonilise neeruhaiguse põhjused ja haiguslugu. Kõigile patsientidele tehti algtaseme laboratoorsed mõõtmised, ehhokardiograafia, pahkluu-õlavarreindeksi (ABI) ja kardio-pahkluu veresoonte indeksi (CAVI) mõõtmine. Seerumi indoksüülsulfaati mõõdeti Chulalongkorni ülikooli arstiteaduskonna farmakoloogia osakonnas kõrgsurvevedelikkromatograafia (HPLC) abil.

Kõik ehhokardiograafilised parameetrid viis läbi ja mõõtis üks kogenud kardioloog, kes oli patsiendi andmete suhtes pime. Kahemõõtmelised (2D) ja 2D juhitud M-režiimi kujutised salvestati standardvaadetest (4-kamber, 2-kamber ja apikaalne pikitelg), kasutades hallskaala harmoonilist kujutist ja salvestati töötlemata kujul. andmevormingus (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). Pildid saadi kaadrisagedusega 50–70 sekundis ja digitaalsed silmused salvestati võrguühenduseta analüüsimiseks optilisele kettale (Qlab versioon 10.2, Philips Healthcare). Ehhokardiograafilised mõõtmised hõlmasid vasaku aatriumi (LA) läbimõõtu, LA mahuindeksit (LAVI), varajase transmissiooni täitumislaine kiirust (E), hilise transmissiooni täitumislaine kiirust (A), varajast diastoolset mitraalrõnga rõngaskiirust (e'), E/A ja E/e' suhe, vasaku vatsakese lõpp-diastoolne diameeter (LVDd) ja vasaku vatsakese lõpp-süstoolne diameeter (LVD). Vasaku kodade laienemine määratleti kui LAVI > 34 m². Vasaku vatsakese (LV) mass arvutati järgmise valemiga: LV mass=0,8 × {1,04[([LV sisemõõde pluss vaheseina paksus pluss tagumise seina paksus]3 − LV sisemõõde³)] pluss 0,6 g. Vasaku vatsakese massiindeks (LVMI) arvutati vasaku vatsakese massi jagamisel kehapinnaga. Vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) määrati kui LVMI > 95 g/m²naistel ja > 115 g/m²meestel. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) arvutamiseks kasutati lõpp-diastoolset ja lõpp-süstoolset mahtu Simpsoni kahetasandilise meetodi abil apikaalsete 4- ja 2-kambri vaadete põhjal. Säilinud LVEF määratleti kui 50 protsenti või suurem.

LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 protsenti (vähem negatiivne väärtus peegeldab rohkem kahjustatud GLS-i).

ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1,4 on vastavalt normaalsed ja mittekokkusurutavad arterid. CAVI skoor < 8 ja 8–9 on vastavalt normaalne ja ateroskleroosi risk, samas kui CAVI > 9 on võimalik ateroskleroos.

Cistanche toidulisandid

3. Uuringu järeltegevus

Osalejaid jälgiti iga 3 kuu järel 24 kuu jooksul. Registreeriti täielik kliiniline hindamine ja neerufunktsiooni mõõtmised. Patsiendid said kroonilise neeruhaiguse ravi multidistsiplinaarselt meeskonnalt, mis koosnes nefroloogidest, nefroloogiaõdedest ja neerude dietoloogidest. Samaaegsed farmakoloogilised ja mittefarmakoloogilised ravimeetodid, nagu reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) inhibiitorid, aneemia ja CKD-MBD ravi ning vererõhu kontroll, määrati vastavalt standardsete juhiste terapeutilisele eesmärgile. Toitumisnõustamist korraldasid dieediarstid ja nefroloogid kogu uuringuperioodi vältel.

4. Tulemuste määratlus

Esmane tulemus oli kroonilise neeruhaiguse progresseerumine, mida defineeriti kui neeruasendusravi (säilitusdialüüsi või neerusiirdamise) alustamist. Dialüüsi alustas laboratoorsete andmete, toitumisseisundi ja ureemiliste sümptomite põhjal nefroloogi poolt ambulatoorsel või statsionaarsel konsultatsioonil. Teisene tulemus oli kardiovaskulaarsed (CV) sündmused, mida määratleti kui surmaga lõppenud või mittefataalset müokardiinfarkti (MI), stenokardiat, kongestiivset südamepuudulikkust, äkksurma, tserebrovaskulaarset häiret või perifeersete arterite haigust.

5. Statistiline analüüs

Andmed esitati kui keskmine ± (standardhälve; SD) normaalse jaotusega või mediaanina (kvartiilne vahemik; IQR) mittenormaalselt jaotunud pidevate muutujate puhul. Kategoorilisi andmeid kirjeldati numbrite ja protsentidena. Rühmade vahelist statistilist olulisust algtasemel hinnati ühesuunalise ANOVA või Kruskal-Wallise testiga. Analüütilistel eesmärkidel jagati patsiendid seerumi indoksüülsulfaadi keskmise taseme järgi kahte rühma (madala ja kõrge indoksüülsulfaadi rühmad). Madala ja kõrge indoksüülsulfaadi rühmade võrdlust hinnati hii-ruut, paaritu t-testide ja Mann-Whitney U-testi abil.

Indoksüüülsulfaadi tasemete ja huvipakkuvate muutujate ning ehhokardiograafiliste parameetrite vahelist seost hinnati pidevate muutujate ühe- ja mitmemõõtmelise lineaarse regressioonianalüüsi abil. Mitmemõõtmeline mudel hõlmas kõiki väärtuslikke esemeid, millel oli ühemõõtmelises analüüsis oluline korrelatsioon indoksüülsulfaadiga.

Kardiovaskulaarsete sündmustevaba elulemuse kumulatiivsed hinnangud arvutati, kasutades Kaplan-Meieri meetodit. Elulemuskõverate võrdlemiseks kasutati Log-rank testi. Kardiovaskulaarsete sündmuste riskisuhte (HR) ja 95-protsendilise usaldusvahemiku (95-protsendilise usaldusvahemiku) arvutamiseks viidi läbi Coxi proportsionaalse riski regressioonianalüüs. Mitme muutujaga Coxi proportsionaalse ohu regressioonianalüüsid viidi läbi erinevate tegurite kohandamiseks. Kahepoolset p-väärtust < 0.05 peeti oluliseks. Osalejad, kellel puudusid andmed, jäeti analüüsidest välja. Andmeid analüüsiti Stata Statistical Software versiooniga 15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX).

Herba Cistanche

Viited

1. Carney EF. Kroonilise neeruhaiguse mõju ülemaailmsele tervisele. Nat Rev Nephrol. 2020;16(5):251. doi:10,1038/s41581-020-0268-7

2. Süsteemi USRD. 2020. aasta USRDS-i aastaandmete aruanne: Neeruhaiguste epidemioloogia Ameerika Ühendriikides. Bethesda, MD: riiklikud terviseinstituudid, riiklik diabeedi- ja seede- ja neeruhaiguste instituut; 2020.

3. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaskulaarne haigus kroonilise neeruhaiguse korral: patofüsioloogilised arusaamad ja ravivõimalused. Tiraaž. 2021;143(11):1157–1172.

4. Valdivielso JM, Rodriguez-Puyol D, Pascual J jt. Ateroskleroos kroonilise neeruhaiguse korral: rohkem, vähem või lihtsalt erinev? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(10):1938–1966. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312705

5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Krooniline neeruhaigus ja surmaoht, kardiovaskulaarsed sündmused ja haiglaravi. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–1305.

6. Leong SC, Sirich TL. Indoksüülsulfaat - toksilisuse ja terapeutiliste strateegiate ülevaade. Toksiinid. 2016;8(12):358.

7. Fujii H, Nakai K, Fukagawa M. Oksüdatiivse stressi ja indoksülsulfaadi roll südame-veresoonkonna haiguste progresseerumisel kroonilise neeruhaiguse korral. Seal Apher Dial. 2011;15(2):125–128. doi:10.1111/j.{8}}.2010.00883.x

8. Liu S, Wang BH, Kompa AR, Lekawanvijit S, Krum H. Orgaaniliste anioonide transporterite 1 ja 3 antagonistid parandavad ureemilise toksiini indoksülsulfaadiga indutseeritud ebasoodsat südame remodelleerumist. Int J Cardiol. 2012;158(3):457–458.

9. Enomoto A, Takeda M, Tojo A jt. Orgaaniliste anioonide transporterite roll indoksüüülsulfaadi tubulaarses transpordis ja selle nefrotoksilisuse esilekutsumisel. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1711–1720.

10. Yamamoto S, Fuller DS, Komaba H et al. Seerumi üldindoksüülsulfaat ja kliinilised tulemused hemodialüüsi saavatel patsientidel: Jaapani dialüüsi tulemuste ja praktika mustrite uuringu tulemused. Clin Kidney J. 2021;14(4):1236–1243.

11. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S jt. Seerumi indoksüülsulfaati seostatakse kroonilise neeruhaigusega patsientide veresoontehaiguste ja suremusega. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4(10):1551.

12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH jt. Uus võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann Intern Med. 2009; 150 (9): 604–612.

13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V jt. Soovitused südamekambri kvantifitseerimiseks ehhokardiograafia abil täiskasvanutel: Ameerika ehhokardiograafia ühingu ja Euroopa südame-veresoonkonna kuvamise assotsiatsiooni värskendus. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14.

14. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP jt. Soovitused vasaku vatsakese diastoolse funktsiooni hindamiseks ehhokardiograafia abil: Ameerika ehhokardiograafia ühingu ja Euroopa südame-veresoonkonna kuvamise assotsiatsiooni värskendus. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29 (4): 277–314.

15. Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S et al. Kahemõõtmeline tüvi - uudne tarkvara müokardi funktsiooni reaalajas kvantitatiivseks ehhokardiograafiliseks hindamiseks. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(10):1021–1029.

16. Bansal M, Cho GY, Chan J, Leano R, Haluska BA, Marwick TH. Kahemõõtmelise täpipõhise deformatsiooni ja harmoonilise faasi magnetresonantstomograafiaga valideerimise erinevate tehnikate teostatavus ja täpsus. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(12):1318–1325.

17. Marwick TH, Leano RL, Brown J jt. Müokardi pinge mõõtmine 2-mõõtmelise täppide jälgimise ehhokardiograafiaga: normaalse vahemiku määratlus. JACC südame-veresoonkonna pildistamine. 2009;2(1):80–84.

18. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P jt. Hüppeliigese-õlavarreindeksi mõõtmine ja tõlgendamine: American Heart Associationi teaduslik avaldus. Tiraaž. 2012;126(24):2890–2909.

19. Takahashi K, Yamamoto T, Tsuda S, Maruyama M, Shirai K. CAVI arvutamise taust: õppetund koopa ja cavi vahelisest lahknevusest0. Vasc terviseriskide juht. 2020;16:193–201.

Kulaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiamwenangs 1, Somchai Eiam-5

1 Nefroloogia osakond, arstiteaduskonna meditsiiniosakond, King Chulalongkorni memoriaalhaigla, Chulalongkorni ülikool, Bangkok, Tai;

2 Kliinilise farmakokineetika ja farmakogenoomika uurimisüksus, arstiteaduskond, Chulalongkorni ülikool, Bangkok, Tai;

3 Farmakoloogia osakond, meditsiiniteaduskond, Chulalongkorni ülikool, Bangkok, Tai;

4 Kardioloogia osakond, arstiteaduskonna meditsiiniosakond, King Chulalongkorni memoriaalhaigla, Chulalongkorni ülikool, Bangkok, Tai;

5 kroonilise neeruhaigusega patsientide metaboolsete luuhaiguste uurimisüksus, Chulalongkorni ülikooli arstiteaduskond, Bangkok, Tai