OSA Ⅰ: Traditsioonilises Hiina meditsiinis kasutatavad ürtide ja toitainete vananemisvastased toimeained: farmakoloogilised mehhanismid ja mõju ravimite avastamisele

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 ja Wei Zhu2

1 Toidu- ja biotehnoloogia kolledž, Lõuna-Hiina tehnikaülikool, Guangzhou, Hiina ja 2 teine ​​sidushaigla, Guangzhou Hiina meditsiini ülikool, Guangzhou, Hiina

Vananemine, meditsiinivaldkonnas vastamata küsimus, on multifaktoriaalne protsess, mille tulemuseks on rakkude, kudede ja organismide järkjärguline funktsionaalne langus. Kuigi vananemist on võimatu vältida, on vananemiskiiruse aeglustamine täiesti võimalik. Traditsioonilist hiina meditsiini (TCM) iseloomustab elu toitmine ja selle rollile vananemisvastases võitluses pööratakse üha enam tähelepanu. See artikkel võtab kokku TCM-i looduslike toodetega tehtud töö, millel on väidetavalt vananemisvastane toime viimase kahe aastakümne jooksul. Tuvastatud tõhusad vananemisvastased koostisained võib üldiselt jagada flavonoidideks, saponiinideks, polüsahhariidideks, alkaloidideks ja teisteks. Astragalosiid, Cistanche tubulosa akteosiid, ikariin, tetrahüdrokurkumiin, kvertsetiin, buteiin, berberiin, katehhiin, kurkumiin, epigallokatehhiingallaat, gastrodiin, 6-Gingerol, glaukarubinoon, ginsenosiid Rg1, luteiinirisidoliin, narvinatrooliin, karnosiinhape, katalpol, krüsofanool, tsükloastragenool, emodiin, galangiin, ehhinakosiid, feruliinhape, hupersiin, honokiool, isoliensiniin, fükotsüaniin, proantotsüanidiinid, rosmariinhape, oksümatriin, piceidiinhape B ja spetsiinifilineriin B. Samal ajal loetletakse vananemisvastase toimega monomeeride keemilised struktuurid ning kirjeldatakse ka nende allikat, mudelit, efektiivsust ja mehhanismi. Vananemisvastase funktsiooniga TCM-id klassifitseeritakse nende toimeradade järgi, sealhulgas telomeer ja telomeraas, sirtuiinid, imetajate rapamütsiini sihtmärk, AMP-aktiveeritud kinaas ja insuliini/insuliinitaolise kasvufaktori{10}} signaalirada, vabade radikaalide eemaldamine ja resistentsus DNA kahjustuste suhtes. Lõpetuseks tutvustatakse vananemisvastase toimega seotud Hiina liitretsepte ja ekstrakte, mis annavad aluse ja suuna uute ja potentsiaalsete ravimite edasiseks arendamiseks.

Traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) ravimtaim:Cistanche

LINGITUD ARTIKLID

See artikkel on osa temaatilisest jaotisest, mis käsitleb toitainete farmakoloogiliste uuringute põhimõtteid. Selle jaotise teiste artiklite vaatamiseks külastage aadressi http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Lühendid

AMPK, AMP-aktiveeritud kinaas; AST, astragalosiid; CAG, tsükloastragenool; CCP, Hiina liitretsept; CR, kalorite piirang; GSH-Px, GSH peroksidaas; INS/IGF-1, insuliin/insuliinitaoline kasvufaktor-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, metaandikarboksüülaldehüüd; mTOR, imetaja rapamütsiini sihtmärk; NRF2, tuumafaktori erütroidi 2- seotud faktor 2; P. ženšenn, Panaxi ženšenn; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, salvehape B; SIRT-id, sirtuiinid; SIRT1, sirtuiin1; SIRT6, sirtuiin6; sMaf, väikese lihase aponeurootiline fibrosarkoom; S6 K, ribosomaalne proteiin S6 kinaas; TCM, traditsiooniline hiina meditsiin; TFE, Epimedium brevicani flavonid kokku; TOR, rapamütsiini sihtmärk; VSMC, veresoonte silelihasrakud.

Sissejuhatus

Vananemine on mitmete eluohtlike haiguste peamine riskitegur. Vananemine, keerukas molekulaarne protsess, mida juhivad erinevad molekulaarsed rajad ja biokeemilised sündmused, mida mõjutavad mitmete geneetiliste ja keskkonnategurite koosmõju, võivad viia progresseeruvate ja kahjulike muutusteni kogu organismis (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong jt 2003). Vananemisnähtuse aluseks olevate mehhanismide selgitamiseks on kasutatud lugematul hulgal teooriaid, sealhulgas mitokondriaalse mutatsiooni, oksüdatiivse kahjustuse, karbonüülmürgistuse ja vabade radikaalide teooriat, mis on praegu kõige laialdasemalt aktsepteeritud (Yin ja Chen 2005).

Liigne kogus vabu radikaale võib peroksüdatsiooni kaudu rünnata rakumembraane, nukleiinhappeid, valke, ensüüme ja teisi bioloogilisi makromolekule, põhjustades küllastumata rasvhapete lipiidide peroksüdatsiooni rakumembraanil, nukleiinhappe- ja valgumolekulide ristsidumist, DNA mutatsiooni kõrvalekaldeid või replikatsioon koos ensüümi aktiivsuse vähenemisega, mis põhjustab seega tõsist kahju raku funktsioonile ja lõpuks põhjustab seniilsust ja isegi surma (Huang 2007). On mitmeid dokumente ja arvustusi, mis seda teooriat toetavad või kahtluse alla seavad (Aleksejev 2009; Lapointe ja Hekimi 2010; Ristow ja Schmeisser 2011). Lisaks on vananemise peamiste molekulaarsete põhjustena tuvastatud mitmesuguseid molekulaarseid teid, nagu rakkude vananemine, mitokondriaalne düsfunktsioon ja telomeeride hõõrdumine, mida peetakse üheks tuntuimaks vananemise molekulaarseks mehhanismiks nii inimestel kui ka hiirtel (Harley et al. 1990; Flores jt ​​2008; Lopez-Otin jt 2013). Telomeeride hõõrdumine võib põhjustada vanusega seotud patoloogiaid, mille tulemuseks on tüvirakkude sektsioonide kudede ja eneseuuendusvõime ammendumine (Flores et al. 2005; Sharpless ja Depinho 2007).

Mitokondriaalse DNA kahjustuse teooria on viimastel aastatel ka uurimistöö leviala. Mitokondriaalne DNA puutub kokku väliskeskkonnaga, mistõttu puudub kaitse histoonide ja DNA-d siduvate valkude eest ning see on haavatav ka hapniku vabade radikaalide kahjustuste suhtes. Mis veelgi hullem, seda pole pärast vigastust lihtne parandada, kuna puuduvad remondisüsteemid (D'Aquila et al. 2012). Lisaks leiti uuringus, et organismide vananemine on tihedalt seotud geenide, sealhulgas Toronto geenide, pikaealisuse geenide ja apoptoosigeenide reguleerimisega. Toetuseks õnnestus Tom Johnsonil positsioneerida esimene pikaealisuse geen, vanus-1 (Friedman ja Johnson 1988). Mikro-RNA-d (miRNA-d), geeniekspressiooni transkriptsioonijärgsed regulaatorid, võivad põhjustada valgu translatsiooni pärssimist, seondudes ebatäpselt sihtmärk-mRNA-de 3'-mittetransleeritavate piirkondadega (Pan et al. 2015). Tegelikult ei hõlma vananemine mitte ainult lugematuid geene ja valke, vaid ka endogeensete metaboliitide muutusi (Ryazanov ja Nefsky 2002; Warner 2005; Panza jt 2007; Yan jt 2009). Metaboloomikat, mis on parim analüüs traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) tervikliku kontseptsiooniga, on hiljuti laialdaselt kasutatud uudsete bioloogiliselt aktiivsete ühendite ja sihtmärkide avastamiseks ning vanusega seotud uurimuslike tööde põhjal pakuti välja rida vanusega seotud metaboliite. rotid, koerad ja inimesed (Williams et al. 2005; Williams jt 2006; Berger jt 2007; Schnackenberg jt 2007; Wang jt 2007; Lawton jt 2008; Cao jt 2015; ), sealhulgas metaboolsed sündroomid, südame-veresoonkonna haigused, neurodegeneratsioon ja diabeet (Li et al. 2013a). Seetõttu oleks vananemise ja selle nõiaspiraaliga võitlemine tõhus lähenemisviis vanusega seotud haiguste vastu võitlemisel. Tegelikult on vanusega seotud haiguste uurimine muutunud viimasel ajal selles valdkonnas kuumaks teemaks (Martin 2011).

Väidetavalt on kõige tõhusam sekkumine mudelorganismide pikaealisuse pikendamiseks kalorite piiramine (CR), mis mitte ainult ei pikenda eluiga, vaid vähendab ka enamiku (kui mitte kõigi) vanusega seotud haiguste riski. CR nõuab aga püsivat dieeti, mistõttu on paljudel inimestel seda raske aktsepteerida, piirates seega selle populaarsust. Kuigi vananemisvastase toimega lääne meditsiin on teinud mõningaid edusamme, on kõrvaltoimed, spetsiifilised eesmärgid ja mitme ravimiresistentsus murettekitavad. Näiteks Ameerika teadlased leidsid, et rapamütsiin võib pikendada hiirte eluiga umbes 14 protsenti; selle immunosupressiivne toime võib aga põhjustada nakkushaiguste invasiooni. Vastupidi, TCM võib avaldada vananemisvastaseid funktsioone ainulaadsete dialektiliste ravisüsteemide, mitme sihtmärgiga mehhanismide ja väheste kõrvaltoimetega.

Näiteks näidati, et Rhodiola Rosea ekstraktid võivad pikendada usside ja kärbeste eluiga, ilma et see avaldaks negatiivset mõju paljunemisele või ainevahetusele (Jafari et al. 2008; Wiegant jt 2009). Lisaks on TCM-i ja ka Hiina materia medica integreerimine riiklikku tervishoiuteenuste osutamise süsteemi muutunud Hiinas oluliseks riiklikuks poliitikaks, mis näitab, et TCM-i teadus- ja arendustegevusele on pööratud suurt rõhku (Dang et al. 2016; Gao et al. al. 2015). Lisaks näitas metaboolika populaarne kasutamine vananemisel Hiina ja lääne meditsiini leppimise ja integreerimise võimalust.

Hiina meditsiin, millel on vananemisvastane toime: cistanche

TCM-i vananemisvastane mehhanism

Kuigi vananemismehhanismide kohta on välja pakutud mitmeid teooriaid (Linda ja David 2002), teavad inimesed vananemisest vähe võrreldes teiste bioloogia valdkondadega. Järelikult on nii oluline kui ka kiireloomuline uurida vananemise mehhanismi ja vananemisvastaseid strateegiaid. TCM kujutab endast erakordset loendit suure mitmekesisusega struktuursetest karkassidest, mis võivad pakkuda paljutõotavaid keemilisi kandidaate terviseprobleemide suurendamise ja/või vananemise edasilükkamise jaoks. Viidates viimase kahe aastakümne jooksul avaldatud asjakohasele kirjandusele, on allpool kokku võetud TCM-i toimeainete vananemisvastaste/vanusega seotud haiguste mehhanismid.

Telomeeride ja telomeraasi reguleerimine

Telomeerid, mis koosnevad valkude massiiviga seotud TTAGGG tandemkordustest, on spetsiaalsed nukleotiidjärjestused kromosoomide otstes (Blackburn 2001; Chan ja Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). On näidatud, et telomeeride pikkus on seotud normaalsete somaatiliste rakkude replikatiivse elueaga. Tõepoolest, normaalsete somaatiliste rakkude replikatsiooni piirab telomeeride lühenemine, mis toimub järk-järgult iga raku jagunemise vooruga, mille tulemuseks on telomeeride 50–200 terminaalse aluspaari kadu nii in vitro kui ka in vivo; seega muutuvad telomeerid lühemaks (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp ja Harley 1995). Telomeeride pikkus sõltub peamiselt telomeraasist, ribonukleoproteiini ensüümist, mis võib pikendada telomeerseid kordusi 5′--3′ suunas, leevendades seega replikatsiooni lõppprobleemi (Blackburn 1991; Chan ja Blackburn 2004).

Hiljuti on üha rohkem tulemusi näidanud, et mõned TCM-i toimeained ja retseptid võivad mängida vananemisvastases rollis selget rolli, parandades telomeraasi aktiivsust või pärssides telomeeride lühenemist (tabel 1). Näiteks võib astragalosiidi (AST) tsükloastragenool (CAG) (joonis 1) avaldada inimese embrüonaalsete kopsufibroblastide vananemisvastast toimet, mõjutades telomeraasi aktiivsust ja klothogeeni ekspressiooni (Guo et al. 2010), mis on uudne geen. seotud inimese vananemisega. AST-l, makromolekulaarsel saponiinil, on suukaudsel manustamisel halb biosaadavus. Täpsemalt, Liu et al. uuris AST ja CAG füüsikalis-keemilisi omadusi ning nende metabolismi in vivo ja in vitro. Eksperimentaalsed andmed näitasid, et soolefloora muutis AST kergesti tugeva farmakoloogilise aktiivsusega metaboliitideks, eriti CAG-ks, mis oli AST-i tugev komponent, avaldades suuremat osa selle efektiivsusest (Liu 2013). Lisaks oli telomeraasi aktiivsus hiirte munandikudedes, kellele manustati Cynomorium solarium (C. solarium) polüsahhariidi 40 või 80 mg·kg—1·d—1, selgelt kõrgem kui D-galaktoosiga ravitud hiirtel, mis näitab, et et C. solaariumi polüsahhariid võib avaldada vananemisvastast toimet, parandades telomeraasi aktiivsust (Ma et al. 2009). Lisaks võivad Epimedium brevicani (E. brevican) flavonoidid märkimisväärselt pikendada inimese diploidsete fibroblastide rakkude populatsiooni kahekordistumist 53 põlvkonnalt 64 põlvkonnale, vähendada p16 mRNA ekspressiooni, suurendada fosforitud Rb valgu sisaldust ja kaitsta teloomi aktiveeriva valgu pikkust. telomeraas (Hu et al. 2004). Vahepeal uurisid metabonoomilised uuringud, milles kasutati vedelikkromatograafiat koos MS-ga, E. brevicani (TFE) koguflavonide vananemisvastast toimet 4-, 10-, 18- ja 24-kuuste rottide puhul. On selge, et TFE-ga ravitud rühmal oli siledam karv, rohkem liikumisaktiivsust ja parem isu võrreldes ravimata 24-kuuste rottidega. Tulemused näitasid, et TFE vananemisvastane toime võib olla seotud sekkumisega lipiidide metabolismi ja selle oksüdatsioonivastase aktiivsusega, kuna enamik vanusega seotud metaboliite, nagu küllastunud rasvhapped, küllastumata rasvhapped, ergotioniin, karnosiin ja deoksükoolhape, taastati nooremale tasemele (Yan et al. 2009).

Meditsiiniringkond on viimastel aastatel pööranud suurt tähelepanu telomeerile ja telomeraasile. Molekulaarbioloogia kiire arenguga leitakse ja uuritakse jätkuvalt üha rohkem ravimeid, millel on vananemisvastased omadused telomeeride pikkuse ja telomeraasi aktiivsuse kontrollimise kaudu.

Sirtuiinide reguleerimine

Sirtuiinid (SIRT), NAD pluss-sõltuvate deatsetülaaside rühm, mis kuulub väga konserveerunud valkude klassi, on laialdaselt levinud erinevates organismides alates bakteritest kuni inimesteni ja mängivad teatud rolli teatud rakufunktsioonide reguleerimisel, nagu geeniparandus, rakk. tsükkel, metabolism ja oksüdatiivne stress histoonide ja mittehistooni deatsetüülimise kaudu (Oberdoerffer ja Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Eelkõige võib SIRT-de üleekspressioon pikendada pärmi, Drosophila ja Caenorhabditis Elegansi (C. Elegans) eluiga (Rogina ja Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) on imetajate SIRT-de seas kõige põhjalikumalt ja sügavamalt uuritud (Pillarisetti 2008). Võimalik mehhanism hõlmab kahte aspekti. Ühest küljest võivad SIRT-d suurendada stressiresistentsust, aktiveerides proapoptootiliste tegurite, nagu p53 ja forkhead box-O (FOXO) negatiivse regulatsiooni (Luo et al. 2001; Brunet jt 2004). Tegelikult indutseeris SIRT1 p53 deatsetüülimise ja vähendas seejärel selle seondumisvõimet cis-DNA komponentidega, takistades sellega DNA kahjustuste ja apoptoosi esilekutsumist ning rakkude proliferatsiooni pärssimist. Samal ajal võib SIRT1 deatsetüleerida FOXO1 ja suurendada tuuma ektoopilise transkriptsiooni aktiivsust, suurendades seeläbi antioksüdantsete ensüümide, nagu SOD, ekspressiooni (Marfe et al. 2011). Teisest küljest võivad SIRT-id reguleerida keha energia metabolismi, et pärssida rasvade kogunemist ja suurendada insuliini sekretsiooni saarekeste beetarakkudest, stimuleerides ainevahetusega seotud geene, nagu PPAR koaktivaator-1 (Schilling et al. 2006), mis põhjustab stressikindluse suurenemine ja eluea pikenemine.

Erinevad uuringud on näidanud, et TCM võib SIRT-de reguleerimise kaudu avaldada vananemisvastast toimet (tabel 2). Üheks selliseks näiteks on resveratrool, mis on polüfenool, mida leidub eriti punases veinis, punastes viinamarjades ja tees ning mis on SIRT1 kõige tugevam reguleeriv tegur (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrool võib jäljendada CR vananemisvastast toimet, olles seega võimeline reguleerima organismi keskmist eluiga (Baur et al. 2006; Mouchiroud jt 2010). Avaldatud kogunevad andmed on kinnitanud, et resveratrool võib pikendada pärmi, nematoodide, äädikakärbeste ja kalade eluiga (Bass et al. 2007; Mouchiroud jt 2010; Wood jt 2004a). Veelgi enam, ikariin (joonis 2), mis on Berberidaceae Epimedium'i peamine toimeaine, on teine ​​aktiivne ühend, millel on vananemisvastane toime (Lee et al. 1995). Icariin võib parandada SIRT6 ekspressiooni ja vähendada NF-κB valgu ekspressiooni ja vanade hiirte põletikulist vastust, mis näitab, et icariini vananemisvastane mehhanism oli tõenäoliselt tihedalt seotud NF-κB signaaliraja ja SIRT6 histooniga. deatsetülaas (Chen et al. 2012). On tõenäoline, et SIRT6 reguleeriti pärast icariiniga töötlemist üles, eriti kombineerituna NF-κB dimeeri RELA subühikuga, seejärel kinnitati see NF-κB allavoolu geenipromootoriga, mis viis H3K9 histooni deatsetüülimiseni. Selle tulemusel muudeti kromosoomi konfiguratsiooni ja keerati tihedalt kokku, vaigistades sellega NF-κB allavoolu sihtgeenid. Seetõttu vähenes sihtgeeni transkriptsioon ja rakkude vananemine (Chen et al. 2012; Li jt 2015). Lisaks on Li et al. leidis, et Cornus officinalis (C. officinalis) polüsahhariid võib aeglustada vanusega seotud katarakti progresseerumist, suurendades märkimisväärselt SOD aktiivsust, SIRT1 mRNA ja FOXO1 mRNA ekspressiooni ning vähendades p53 mRNA ekspressiooni, mis näitab, et C. officinalis polüsahhariidid reguleerisid tõenäoliselt allavoolu geenide p53 ja FOXO1 ekspressiooni SIRT1 reguleerimise kaudu, lõpuks pärssides või aeglustades läätse epiteelirakkude apoptoosi (Li et al. 2014).

Üldiselt võivad paljud TCM-i toimeained SIRT-de aktiveerimise kaudu vananemist aeglustada. Seni on palju tähelepanu pööratud SIRT1-le, mis on vananemisvastases võtmes. SIRT1 ja vananemise molekulaarsete mehhanismide põhjaliku uuringuga mängivad SIRT1-le suunatud geeniteraapiad kindlasti olulist rolli inimese eluea pikendamisel (Ling ja Hu 2013).

Toitainete ja energia tajumise radade reguleerimine

Paljude liikide eluiga on kontrollitud toitainete ja energiatundlike signaaliülekanderadadega, sealhulgas rapamütsiini (TOR)/ribosomaalse valgu S6 kinaasi (S6 K), AMP-aktiveeritud kinaasi (AMPK) ja insuliini/insuliini- nagu kasvufaktori-1 (INS/IGF-1) signaalirajad (Kenyon 2010; Alic ja Partridge 2011).

cistanche ürt

mTOR määrus

Rapamütsiini (mTOR) imetajate sihtmärk on seriini/treoniini valgu kinaas, mis on evolutsiooniliselt väga konserveerunud ja võib vahendada stressireaktsiooni. mTOR signaalimine on kujunemas vananemise kriitiliseks regulaatoriks (Rajapakse et al. 2011) ja selle allavoolu sihtmärkide (nt S6 Kor valgu sünteesi) osaline pärssimine pikendab pärmi, usside, kärbeste ja hiirte eluiga (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein). jt 2005; Hansen jt 2007; Syntichaki jt 2007).

Vanusega seotud haigusi on rapamütsiiniga selgelt võimalik ravida, kuid kõrvaltoimed (nt immuunsüsteemi pärssimine) on vältimatud (Wu et al. 2015). Õnneks võib TCM toimida rapamütsiini analoogidena, mis on palju ohutumad, tõhusamad ja vähemate kõrvalmõjudega. Ginsenoside Rb1, Panaxi ženšenni (P. ginseng) juurtest ekstraheeritud protopanaksdiool, mida on pikka aega kasutatud Hiinas elujõulisuse ja homöostaasi säilitamiseks väärtusliku toonikuna, leiti olevat eelistatavam vananemisvastane toime (Helliwell et al. 2015). Täpsemalt, 20 kuu vanused looduslikud seniilsed hiiremudelid valmistati ja süstiti algul ginsenosiidiga Rb1 (joonis 3). Katseperioodi jooksul vähenes MAO aktiivsus märkimisväärselt Rb1 rühmas, PAI-1 valgu ekspressioon langes suure annusega Rb1 rühmas ja mTOR valgu fosforüülimise tase madala annusega Rb1 rühmas. samuti suurte annuste rühmas, mis viitab sellele, et ginsenosiidi Rb1 vananemisvastane toime hiirtele võib olla osaliselt või täielikult seotud mTOR/p70s6k rajaga (Peng et al., 2014). Samamoodi on 6-gingerol (Joonis 3), mis on ekstraheeritud ingverist, võib märkimisväärselt vähendada angiotensiin II poolt indutseeritud veresoonte silelihasrakkude (VSMC) vananemist, millega kaasneb rakutsükli seiskumine G0/G1 faasis ning mTOR ja fosforüülitud p70-S6 K valgu taseme langus. , mis viitab sellele, et 6-ingerool võib mTOR/P70-S6 K raja pärssimise kaudu nõrgendada VSMC-de vananemist (Zhou et al. 2014).

AMPK määrus

AMPK-d on määratletud kui "raku energia regulaatorit", kuna see suudab tajuda AMP/ATP suhte muutust ja hoida tasakaalu raku süsiniku kasutamise efektiivsuse ja ATP saagise vahel (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). AMPK aktiivsus väheneb imetajate vananevas skeletilihases, samas kui AMPK üleekspressioon aktiveerib fosforüülimise teel otseselt DAF-16/FOXO (Greer et al. 2007) ja pikendab C. elegansi eluiga isegi siis, kui CR algab keskealistel loomadel (Apfeld). jt 2004).

Viimastel aastatel on uuringud leidnud, et TCM võib AMPK aktiivsust moduleerides võidelda vananemise vastu ja ennetada vanusega seotud haigusi. Näiteks Panax notoginseng kogusaponiinid inhibeerisid seerumi-, glükoosi- ja hapnikupuudusest põhjustatud H9c2 apoptoosi ja takistasid mitokondriaalse membraani potentsiaali vähenemist, samuti vähendasid TdT-vahendatud dUTP hüüdotsa märgistavate rakkude positiivset määra müokardi koes ja suurendasid p-AMPK valgu taset annusest sõltuval viisil, mis näitab, et selle vananemisvastane funktsioon võib olla seotud AMPK aktivatsiooniga (Yang et al. 2012). Väidetavalt aktiveerib kurkumiin (joonis 3) vananemisvastastest modulaatoritest AMPK ja transkriptsioonifaktorist Nrf2 allavoolu olevaid signaaliradasid ning pärsib NF-kB signaaliülekande poolt vahendatud põletikulisi protsesse (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Nende paljutõotavate leidude tõttu testiti kurkumiini kasutamist inimestel kui Alzheimeri tõve võimalikku ravi (Baum et al. 2008; Ringman jt 2005).

INS/IGF määrus-1

INS/IGF{0}} võib mõjutada mitmesuguste organismide, sealhulgas pärmseente, usside, kärbeste, imetajate ja inimeste eluiga, mida iseloomustab insuliini signaaliülekande nõrgenemine, insuliinitundlikkuse suurenemine ja plasma insuliinitaseme langus. -sarnane kasvufaktor-1 (Bonafe et al. 2003; Longo ja Finch 2003; Cheng jt 2004; Richardson jt 2004). Roth et al. on teatanud, et madala insuliinitasemega inimestel on tavaliselt pikem elulemus (Roth et al. 2002).

INS/IGF{0}} signaalirada saab kasutada uue sihtmärgina ravimite väljatöötamisel, et ennetada ja ravida vanusega seotud haigusi, aeglustades seega vananemist ja pikendades eluiga. Selle tulemusena on palju tähelepanu pööratud INS/IGF1-signalisatsiooniraja ja vananemise vahelisele korrelatsioonile (Cheng et al. 2004). Cai et al. leidis, et akaritsiid II võib suurendada termo- ja oksüdatiivse stressi taluvust, vähendada liikumisvõime langust hilises täiskasvanueas ja pikendada usside eluiga 20 protsenti, ning oletati, et akaritsiid II põhjustatud eluea pikenemine sõltus INS/IGF-ist. -1 ja DAF-2/FOXO (ja tõenäoliselt HSF1) signaalirajad (Cai et al. 2011). TCM-iga on tehtud palju tööd, mis reguleerib toitainete ja energia tundmise radu, et aeglustada vananemist ja ennetada vanusega seotud haigusi ning mõned konkreetsed näited on toodud tabelis 3.

Ülaltoodud andmete põhjal teeme järelduse, et toitainete tuvastamise signaalirada võib paljude liikide eluiga kontrollida ja see võimalus on saanud palju toetust paljudest katsetest. Veelgi enam, INS/IGF, TOR ja AMPK signalisatsiooniteed saavad süstemaatiliselt koordineerida, et üksteist moduleerida, kontrollides seeläbi raku/organismi homöostaasi ja toimimist vastusena ebasoodsatele keskkonnatingimustele.

cistanche

Vabade radikaalide eemaldamine

Mitokondrite elektronide transpordiahelast genereeritud ROS on tihedalt seotud vananemisega (Lee ja Wei 2001). Kuigi ROS on väga vajalik (madala kontsentratsiooniga), et organism täidaks normaalseid füsioloogilisi funktsioone, sealhulgas energia ülekandmine elujõu säilitamiseks, rakkude tapmine, põletiku kõrvaldamine ja mürkide lagundamine; ROS-i ebanormaalselt kõrge tase põhjustab vananemist ja isegi surma, kuna need võivad vallandada vabade radikaalide ahelreaktsioone selle paaritute elektronide ja kõrge reaktiivse aktiivsuse tõttu (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM rakendab vabu radikaale peamiselt kolmel viisil. Esiteks saab TCM eesmärgi saavutada, tugevdades antioksüdantide süsteemi funktsiooni organismis, suurendades erinevate antioksüdantsete ensüümide, nagu SOD ja GSH peroksüdaas (GSH-Px) aktiivsust ja sisaldust. Mõnede nende ensüümide stressist põhjustatud sünteesi käivitab peamiselt Nrf2, mis mängib keskset rolli rakkude kaitsmisel oksüdatiivsete ja ksenobiootiliste kahjustuste eest (Kensler ja Wakabayashi 2010; Sykiotis ja Bohmann 2010). Lühidalt võib öelda, et Nrf2 võib aktiveerida transkriptsiooni vastuseks oksüdatiivsele stressile, siirdudes peamiselt tuuma ja värbades stimuleerimisel väikese lihase aponeurootilise fibrosarkoomi (sMaf) valgu (Espinosa et al. 2014). Seejärel seostub heterodimeer Nrf2-sMaf antioksüdandi vastuse elemendiga, mis on cis-toimiv DNA regulatoorelement, mis aktiveerib paljude II faasi detoksifikatsiooniensüüme ja antioksüdante kodeerivate geenide promootorpiirkonna, aidates seeläbi kaasa hooldusele. raku redoks-homöostaasist (Lee et al. 2015). Väidetavalt võib honokiool (joonis 4) saavutada soovitud vananemisvastase toime, vähendades metaandikarboksüülaldehüüdi (MDA) sisaldust ja suurendades antioksüdantsete ensüümide, nagu SOD ja GSH-Px, aktiivsust D-süstitud hiirte seerumites ja kudedes. galaktoosi kuus järjestikust nädalat, et simuleerida loomuliku vanusega hiiri (Hao et al. 2009).

Teiseks võib TCM vabu radikaale otse eemaldada. Näiteks C. solaariumi ekstraktid (20 mg·mL-1) parandasid kognitiivset käitumist, suurendasid vastupanuvõimet stressile ja pikendasid emaste kärbeste keskmist eluiga, mis näitab, et C. solaariumi flavonoidid toimisid vabade radikaalide püüdjatena (Yu et al. 2010; Liu jt 2012).

Kolmandaks võib TCM pärssida lipiidide peroksüdatsiooni. Lipiidide peroksüdatsioon on levinud viis kudede kahjustamiseks hapniku vabade radikaalide poolt järgmistel viisidel: hapniku vabad radikaalid pluss rakumembraani lipiid → peroksüdatsioonireaktsioon → lipiidide peroksüdatsioon → MDA pluss rakukomponendid → lipofustsiin (Xu et al. 2006). Toetuseks võib Sophora flavescens'ist ekstraheeritud oksümatriin parandada D (pluss)-galaktoosi intraperitoneaalse süstimisega indutseeritud vananevate hiirte õppimis- ja mäluvõimet ning vananemisvastane toime oli tõenäoliselt seotud selle resistentsusega hapniku vabade radikaalide suhtes, samuti lipiidide peroksüdatsioon. Lisaks näitas hiljutine uuring, et oksümatriini saab in vivo muuta matriiniks, mis võib olla uudne ravim, mida kasutatakse II tüüpi diabeedi ja maksa steatoosi raviks (Wang et al. 2005; Zeng jt 2015). Enamik avaldatud uuringuid on loetletud tabelis 4.

Kokkuvõtteks võib öelda, et mitmed katsed on tõestanud, et vananemine on tihedalt seotud vabade radikaalidega, mille teooria on laialdaselt aktsepteeritud ja muutumas aktiivseks valdkonnaks. Nagu eespool öeldud, võib TCM avaldada vananemisvastast toimet vabade radikaalide eemaldamise, lipiidide peroksüdatsiooni ja antioksüdatiivse kaitsesüsteemi ülesreguleerimise kaudu.

JÄRGMINE OSA Ⅱ JÄTKUB