Osa 3: Kalpastatiin hoiab ära angiotensiin Il-vahendatud podotsüütide kahjustuse autofagia säilitamise kaudu

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

cistanchesaab ravidaäge neerupuudulikkus

Joonis 8| Kalpastatiini üleekspressioon hoiab ära angiotensiin Il (Angel) ja kõrge soolasisaldusega dieedi (HSD) põhjustatud autofagia vähenemise podotsüütides. (a, b) Tüüpilised immunofluorestsentspildid P62 (roheline) ja podokalüksiini (PODXL; punane) ekspressioonist rohelise fluorestsentsvalgu (GFP)-LC3 ja CST'9 (transgeense kalpastatiini) GFP-LC3 hiirte glomerulites pärast 6-nädalast kasutamist Angel pluss HSD. Joonise alaosad, millel on prime, näitavad suuremat suurendust. Tuumad värviti Hoechstiga (sinine). Bars{10}} um. (c,d) P62 pluss pindala kvantifitseerimine glomerulaarsektsiooni kohta.n=9 metsiktüüpi (WT) hiired ja n=7 CST'9 hiired punktis (c) ja n=16 GFP-LC3 hiired ja n=16 CST'9 GFP-LC3 hiired punktis (d). Väärtused on esitatud üksikute graafikutena ja keskmisena ± SEM. Mann-Whitney test:**P=0,0033 (c),**P=0,0011 (d), (e,f) tüüpiline

immunofluorestsentspildid GFP (roheline) ja P62 (punane) ekspressioonist GFP-LC3 ja CST'9GFP-LC3 hiirte glomerulites pärast 6-nädalast Angel pluss HSD kasutamist. Joonise alaosad, millel on prime, näitavad suuremat suurendust. Nooleotsad näitavad GFP pluss P62 pluss autofagosoome. (g) LC3 pluss P62 pluss punktide arvu kvantifitseerimine podotsüütide kohta.n =11 GFP-LC3 hiirt ja n =16 CST19 GFP-LC3 hiirt. Väärtused on esitatud üksikute graafikutena ja keskmisena ± SEM. Võrdse SD-ga sidumata t-test: P=0.1014. Selle pildi vaatamise optimeerimiseks vaadake selle artikli veebiversiooni aadressil www. neeru-rahvusvaheline org.

kinnitas nurga mõju podotsüütide vigastusele ja AT1 podotsüütide-spetsiifiline geeni sihtimine näitas, et AT1 retseptorite aktiveerimine glomeruluses eksperimentaalse luupusnefriidi korral on piisav neerukahjustuse kiirendamiseks hüpertensiooni puudumisel. Kalpaiini poolt vahendatud autofagia düsregulatsioon meie mudelis võib olla seotud otsese AnglI-AT1 signaaliülekandega podotsüütidel või olla hüpertensiooni tagajärg. Võime sellele küsimusele varakult vastata. Tõepoolest, DOCA-soola mudelis leidsime ka P62 akumulatsiooni hüpertensiivsete hiirte podotsüütides (täiendav joonis S3). See viitab sellele, et selles mudelis toimub podotsüütides autofagia blokaad, mis peaks olema nurgast sõltumatu. Täiendavad uuringud, milles hinnatakse podotsüütide kahjustusi, mis on seotud kalpaiini aktiivsuse ja autofagilise vooluga hiirtel, kellel puudub podotsüütides AT1, oleks vaja piiritleda, kas selline podotsüütide autofagia reguleerimine sõltub Angi otsesest või kaudsest mõjust.

Kalpaiin-1 ja kalpaiin-2 on üldlevinud põletikueelsed proteaasid, mille aktiivsust kontrollib nende spetsiifiline inhibiitor kalpastatiin. Tõepoolest, kalpastatiin inhibeerib selektiivselt kal-valusid ja mitte ühtegi teist proteaasi. Kalpaiini aktivatsiooni on hiljuti seostatud neerukahjustusega mitmes patoloogilises kontekstis."Kaltsiumikanali transporteri transientsete retseptorite potentsiaalikanal C6 aktiveerib Ca²f/kaltsineuriini aktivatsiooni kaudu podotsüütides kalpaiini-1. Fokaalse ja segmentaalse glomeruloskleroosiga patsientide neerud oli suurenenud mööduva retseptori potentsiaali kanali C6 ekspressioon, suurenenud kalpaiini ja kaltsineuriini aktiivsus ning vähenenud kalpaiini sihtmärktaliini -1 ekspressioon, mis on kriitilise tähtsusega podotsüütide tsütoskeleti stabiilsuse jaoks. Mööduv retseptori potentsiaalne kanal C6 seondub samuti otseselt kalpaiini-1 ja kalpaiiniga-2. See interaktsioon on otsustava tähtsusega taliini-1 lõhustumise reguleerimisel ja podotsüütide motoorika kontrollimisel.2

Kalpastatiini üleekspresseerivad transgeensed hiired on kaitstud veresoonte remodelleerumise ja AngII-sõltuva põletiku eest; põletiku vastu glomerulonefriidi, sepsise või allografti äratõukereaktsiooni mudelites; ja vanusega seotud põletiku vastu./"Nendel hiirtel pole podotsüütide kahjustusi uuritud. Peltier jt näitasid, et kalpastatiini üleekspressioon hoidis ära Anglist sõltuva perivaskulaarse põletiku tekke neerudes. Seega võib CST hiirte neerude kaitse olla vähemalt vahendatud. osaliselt põletikuvastase mehhanismi abil. Hindame oma mudelis makrofaagide ja lümfotsüütide infiltratsiooni ning globaalse neeru leukotsüütide infiltratsiooni analüüsimisel ei leidnud CST ja kontrollhiirte vahel olulist erinevust neerupõletikus (täiendav joonis S6).

Cistanchesaableevendada neeruhaigust

Calpain osales hiljuti autofagia reguleerimises (vaadati hiljuti läbi Weber et al.), millel on huvitavad endo-ateroprotektiivsed omadused kalpaiini inhibeerimisel diabeetilises kontekstis autofagia taastamise kaudu. Siin, meie

Joonis 9] Glomerulaarse endoplasmaatilise retikulumi (ER) stress ja oksüdatiivne stress. (a) ER stressi, oksüdatiivse stressi ja apoptoosi raja geenide mRNA ekspressiooni kvantitatiivne polümeraasi ahelreaktsiooni analüüs, kasutades Qiagen kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni massiivi metsiktüüpi (WT), Nphs2.cre Atg5 ja glomerulites. CST'9 hiired pärast 6-nädalast angiotensiin II (Angel) pluss kõrge soolasisaldusega dieeti (HSD). Andmed on esitatud geeniekspressiooni Log2-kordse muutuse soojuskaardina.n=5 hiirt genotüübi kohta. (b) Nphs2.cre Atg5 võrreldes WT hiirtega oluliselt üles- või allareguleeritud geenide esindatus. (c) CSTl9 võrreldes WT hiirtega oluliselt üles- või allareguleeritud geenide esindatus. (b, c) Paarimata t-test võrdse SD-ga: P<>

cistanchesaabägeda neerupuudulikkuse raviks

teatas, et kalpaiini inhibeerimine kalpastatiini üleekspressiooni kaudu (i) vältis podotsüütide vigastusi hüpertensiooni ajal ja (ii) taastas podotsüütides autofagia, tuues seega esile kalpaiini aktiveerimise uudse kahjuliku rolli hüpertensiooni ajal autofagia pärssimise kaudu.

Näidati, et kalpaiinid lõhustavad in vitro peaaegu kõik ATG-valgud. Siin oletasime, et autofagia säilitamist hüpertensiivsetel CST'8 hiirtel vahendas kalpaiini inhibeerimine. Meie hüpoteesi toetamiseks näitasime, et CSTTg podotsüütidel on AnglI-ga nakatamisel vähenenud kalpaiini aktiivsus

in vitro (joonis 3c). Leidsime CST'号 mikrofoni podotsüütides suurenenud ATG5 valgu taseme, mis viitab sellele, et kalpastatiini üleekspressioon takistas selles kontekstis kalpaiini poolt vahendatud ATG5 lõhustumist (joonis 5a). Seevastu näidati, et kalpastatiini poolt vahendatud kalpaiini inhibeerimine võib olla sõltumatu nende proteaasi aktiivsuse inhibeerimisest; seega ei saanud me välistada autofagia reguleerimist kalpastatiini poolt, sõltumata kalpaiini ensümaatilisest aktiivsusest.

Kokkuvõttes näitasid need leiud kalpastatiini varem tundmatut rolli podotsüütide autofagia reguleerimisel ja andsid aluse uudsete terapeutiliste strateegiate uurimiseks, et suurendada podotsüütide ellujäämist hüpertensiivsete nefropaatiate ajal.

AVALIKUSTAMINE

Kõik autorid ei deklareerinud konkureerivaid huve.

TUNNUSTUS

Seda tööd toetasid Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) ja Université de Paris.IB oli

toetab Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie lõpetajate stipendium. OL-i rahastati Euroopa Diabeedi Uurimise Fondi (EFSD) auhinna kaudu, mida toetas EFSD/Novo Nordiski Euroopa diabeediuuringute programm ja Société Francophone du Diabetes (SFD) toetus. BR ja CH rahastati starditoetusest. 107037 Euroopa Teadusnõukogult ja Euroopa Liidult (P-LT). YS-i toetas Fondation de France'i lõpetajate stipendium.

Täname Elizabeth Huci, Nicolas Perezit, Corina Suldaci ja ERI U970 meeskonda (Université de Paris, PARCC, Inserm, Pariis, Prantsusmaa) abi eest loomade hooldamisel ja käsitlemisel, Nicolas Sorhaindot biokeemiliste mõõtmiste eest (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie). , Hopital Bichat, Pariis, Prantsusmaa) ning Alain Schmitt ja Jean-Marc Masse transmissioonielektronmikroskoopia jaoks (Institut Cochin, Pariis, Prantsusmaa). Täname Morgane Le Galli (Cochini proteoomiline rajatis 3P5, Pariis, Prantsusmaa) abi eest silico analüüsis. Tunnustame Véronique Oberweisi, Bruno Pillardi ja Cyrille Mahieux'i (Pariisi ülikool, PARCC, Inserm, Pariis, Prantsusmaa) haldustuge.

LISAMATERJAL

Täiendav fail (PDF)

Joonis S1. Primaarne podotsüütide kultuur ekspresseerib podotsüütide markereid. WT ja CST hiirte podotsüütide markerite NPHS1 ja NPHS2 ekspressiooni Western blot analüüs primaarses podotsüütide kultuuris. Tubuliin (TUBA) toimib laadimiskontrollina. n =4 hiire esindaja genotüübi kohta.

Joonis S2. Podotsüütide autofagia kõrge basaaltase. (A, B)

Tüüpilised immunofluorestsentspildid GFP (roheline) ja NPHS1 (punane) ekspressioonist glomerulites GFP-LG hiirtelt, keda on ravitud või mitte CQ-ga (80 mg/kg) 4 tundi enne tapmist. Nooleotsad näitavad GFP pluss autofagosoome. (C, D) Tüüpilised immunofluorestsentspildid GFP (roheline) ja P62 (punane) ekspressioonist glomerulites GFP-LC3 hiirtelt, keda on ravitud või mitte CQ-ga (80 mg/kg) 4 tundi enne tapmist. Noolepead näitavad GFP pluss P62 pluss autofagosoome. (AD)() tähistavad suuremat suurendust. Tuumad värviti Hoechsti (sinise) värviga. Bar=50 μm. N=4 hiirt seisundi kohta (EH) Tüüpilised immunofluorestsentspildid GFP (roheline) ja P62 (punane) ekspressioonist primaarsetes podotsüütides GFP-LC3 hiirtelt, keda on ravitud (F, H) või mitte (E, G) Bafilomütsiin A1 (100 nM) 4 tundi.N=5 hiirt seisundi kohta.

Joonis S3.P62 akumuleerub podotsüütides hüpertensiooni DOCA-soola mudelis. (AC) Tüüpilised immunofluorestsentspildid P62 (roheline) ja PODXL (punane) ekspressioonist WT hiirte glomerulites pärast 2–6-nädalast DOCA-soola mudelit. (') esindavad suuremat suurendust. Tuumad värviti Hoechsti (sinise) värviga. Bar= 50 μm. (D) P62 pindala kvantifitseerimine podotsüütide pindala kohta ( protsentides ).N=5-6 hiirt seisundi kohta. Ühesuunaline dispersioonanalüüs: aeg P= 0,0059, Sidaki mitmekordne võrdlustest: D42 versus D14* P=0.0055, D28 versus D14P=0.8590.

Joonis S4. Podotsüüdi autofagia on podotsüütide arenguks hädavajalik. (A) süstoolne vererõhk, (B) uriini albumiini ja kreatiniini suhe ja (C) vere uurea lämmastiku tase Atgsloxlbx ja Nphs2.cre Atg5oxlox hiirtel. N =5-6 hiirt genotüübi kohta. Väärtused on esitatud üksikute graafikute ja keskmistena ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.7273(A), P=0.4286(B) ja P=0.6623(C). (DE) Tüüpilised kujutised Massoni trikroomiga värvitud glomerulite lõikudest Atg5oxlox ja Nphs2.cre Atgsloxlbx hiirtelt. (FG) Tüüpilised immunofluorestsentspildid PODXL (roheline) ja WT1 (punane) ekspressioonist Atg5bxlox ja Nphs2.cre Atgsboxlo hiirtel. Tuumad värviti Hoechstiga (sinine). (DG)Bar=50 um.N=6 hiirt genotüübi kohta. (HI) Tüüpilised mikrofotod Atgslox/ox ja Nphs2.cre Atgsox/o hiirte glomerulite ülekandeelektronmikroskoopia lõikudest. Baar=1 um. N=3 hiirt genotüübi kohta. Joonis S5. Kalpastatiini üleekspressioon ei mõjuta algtasemel neerufunktsiooni. (A)vere uurea lämmastiku ja (B) plasma albumiini tasemed 12-nädala vanustel GFP-LC3 ja CST'9 GFP-LC3 hiirtel.N=5 GFP-LC3 ja N=6CST9 GFP -LC3.Väärtused on esitatud üksikute graafikute ja keskmistena ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.6623 (A) ja P=0.9307(B). (C, D) Tüüpilised kujutised Massoni trikroomiga värvitud glomerulite lõikudest GFP-LC3 ja CST19 GFP-LC3 hiirtelt. (EH) Tüüpilised immunofluorestsentspildid PODXL(E, F) ja NPHS1(G, H) ekspressioonist GFP-LC3 ja CSr9 GFP-LC3 hiired. (CH) baar =50 um. (UJ) PODXL ja NPHS1 pindala seotud kvantifitseerimine glomerulaarsektsiooni kohta. N=5 GFP-LG3 ja N=6 CST19 GFP-LC3. Väärtused on esitatud üksikute graafikutena ja keskmistena ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.1898(A) ja P= 0.8413 (B).

Joonis S6. Kalpastatiini üleekspressioon ei mõjuta globaalset neerupõletikku. F4/80(A, B) ja CD3 (DE) ekspressiooni tüüpiline immunohistokeemia GFP-LG3 ja CS79 GFP-LC3 hiirtel pärast 6-nädalast manustamist angiotensiin I pluss HSD.Bar{11}} um. (C, F) F4/80 ja CD3 pindala seotud kvantifitseerimine neeru sektsiooni kohta. N=7 CST19 GFP-LG3 ja N=8 GFP-LC3 hiired. Väärtused on esitatud üksikute graafikute ja keskmistena ± SEM.Mann-Whitney test: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Tabel S1. Kalpaiini lõhustumiskohtade in silico eelvaade. Kalpaiini lõhustumiskohti ennustati podotsüütidega ja autofagiaga seotud valkudes GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) ja DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio) abil. . info/help.php).

Täiendav fail (Excel)

Täiendav tabel S2. Kalpaiini lõhustumiskohtade in silico eelvaate täielik fail. Kalpaiini lõhustumiskohti ennustati podotsüütidega ja autofagiaga seotud valkudes GPS-CCD (http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) ja DeepCalpain Predict (http://deepcalpain) abil. .cancerbio.info/help.php). GPS-CCD ja DeepCalpain Predict jaoks taastatakse iga valgu ennustamiskohad.

Cistanchevõib leevendadaneeruhaigus

VIITED

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA jt.Kroonilise neeruhaiguse levimus Ameerika Ühendriikides.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C jt. Keda tuleks kroonilise neeruhaiguse korral sihtida 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Cyclic stretching force selectively up-screening? Diabeedi, hüpertensiooni ja südame-veresoonkonna haiguste mõju. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.reguleerib transformeeruvaid kasvufaktori beeta isovorme kultiveeritud roti mesangiaalrakkudes. Olen J Pathol. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al. ESRD riskifaktorid indiviididel, kellel on 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Podotsüüdi kahjustus on kriitiline konserveeritud hinnanguline GFR albuminuuriaga ja ilma: neerude varajase hindamise tulemused Programm (KEEP). Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ jt. Kõrgenenud vererõhk ja risk lõppstaadiumis neeruhaiguse tekkeks patsientidel, kellel ei ole algtaseme neeruhaigust. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S et al. Podotsüüdi kahjustus on Dahli soolast hüpertensiivsete rottide glomerulopaatia aluseks ja selle tühistab aldosterooni blokaator Hypertension.2006:47;1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ, Turner ST jt, Urinary podcyte excretion as a marker for preeklampsia.Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR jt. Podotsütuuria on enne proteinuuria

ja preeklampsia kliinilised tunnused: pikisuunaline perspektiivuuring. Hüpertensioon. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC jt. Podotsüütide kadu inimese hüpertensiivse nefroskleroosi korral. Olen J hüpertensioon. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et al-miRNAsiinide intrarenaalne ekspressioon hüpertensiivse nefroskleroosiga patsientidel. Olen JHypertens. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G jt. Krooniline proteinuuria

nefropaatiad: tulemused ja ravivastus 352 erineva neerukahjustuse mustriga patsiendist koosnevas potentsiaalses kohordis. Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Angiotensiin l-st sõltuv püsiv podotsüütide kadu destabiliseeritud glomerulitest põhjustab lõppstaadiumis neeruhaiguse progresseerumist. Kidney Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Angiotensiin-ll retseptori blokaatorite mõju podotsüütide kahjustusele ja glomerulaarsele apoptoosile eksperimentaalse streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilise nefropaatia rotimudelis. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG jt. Angiotensiin Ⅱl aitab kaasa podotsüütide vigastustele, suurendades TRPC6 ekspressiooni NFAT-vahendatud positiivse tagasiside signaaliraja kaudu. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. EUCLID Study Group. Randomiseeritud platseebokontrollitud uuring lisinopriili kohta normotensiivsetel insuliinsõltuva diabeedi ja normoalbuminuuria või mikroalbuminuuriaga patsientidel. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH et al, Proteinuria, renoprotection eesmärk II tüüpi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel: õppetunnid RENTALilt. Kidney Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Angiotensiini poolt indutseeritud muutused glomerulaarses permselektiivsuses viitavad podotsüütide düsfunktsioonile ja pilu diafragma valgu ümberkorraldamisele. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery, PJ, Spurney RF. Angiotensiin Il-retseptori alatüüpide iseloomustus podotsüütides.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A jt. Proteinuuria ja podotsüütide pilu diafragma valgu, nefriini ekspressioon diabeetilise nefropaatia korral: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise mõjud. Diabetoloogia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S jt. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori, angiotensiini Ⅱ retseptori antagonisti ja kaltsiumi antagonisti mõju kuseteede podotsüütidele IgA nefropaatiaga patsientidel.Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG jt. Angiotensiin ll suurendab tsütosoolse kaltsiumi aktiivsust roti podotsüütides kultuuris. Kidney Int. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C jt. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise pikaajaline kasulik toime nefrootilise proteinuuriaga patsientidele. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S jt Angiotensiin Ⅱl suurendab rakusisest kaltsiumi aktiivsust puutumata glomeruli podotsüütides. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG jt Angiotensiin II moduleerib podotsüütide rakulisi funktsioone. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E jt. Stretch vähendab nefriini ekspressiooni angiotensiin Il-AT(1)-sõltuva mehhanismi kaudu inimese podotsüütides: rosiglitasooni toime. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Venitus, pinge ja adhesioon – aktiini tsütoskeleti adaptiivsed mehhanismid podotsüütides. Eurj Cell Biol. 2006;85:229-234.

samm glomeruloskleroosi tekkes unefrektoomilise desoksükortikosterooniga hüpertensiivsetel rottidel. Virchows Archiv. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J jt. Autofagia kadumine vähendab pankrease beetarakkude massi ja funktsiooni, mille tulemuseks on hüperglükeemia. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M jt. Autofagia on oluline saarekeste homöostaasis ja beeta-rakkude massi kompenseerivas suurenemises vastusena rasvarikkale dieedile, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C jt.Endoteliaalrakkude ja podotsüütide autofagia kaitsevad sünergistlikult diabeedist põhjustatud glomeruloskleroosi eest. Autofagia. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C jt. Autofagia mõjutab glomerulaarhaiguse tundlikkust ja säilitab vananevatel hiirtel podotsüütide homeostaasi. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A jt. Neeru biopsia proovides leiduvate podotsüütide kahte tüüpi autofagia: ultrastruktuurne uuring. J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l jt. MAP-LC3, paljutõotav autofagosomaalne marker, töödeldakse podotsüütide diferentseerumise ja PAN-nefroosist taastumise ajal. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM jt.Autofagia võitleb haiguste vastu rakulise eneseseedimise kaudu. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al. Defektne maksa autofagia rasvumise korral soodustab ER stressi ja põhjustab insuliiniresistentsust. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Autofagosoomide moodustumine: tuumamasinad ja kohandused. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Toitainete tuvastamine, autofagia ja diabeetiline nefropaatia. Diabeet. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H jt. Autofagia: uudne terapeutiline sihtmärk neeruhaiguste korral. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huberi tuberkuloos. Edelstein CL, Hartleben B, et al. Autofagia esilekerkiv roll neerufunktsioonis, haigustes ja vananemises, Autofagia. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. Autofagia tagajärjed glomerulaarde vananemisele ja haigustele. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K jt. Podotsüüdid säilitavad autofagia kõrge baastaseme, sõltumata mTOR-i signaalimisest.Autofagia.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez jt. Kalpaiini aktiveerimine ja sekretsioon soodustavad glomerulaarseid vigastusi eksperimentaalse glomerulonefriidi korral: tõendid kalpastatiini transgeensetelt hiirtelt. JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A jt. Cre-rekombinaasi podotsüütide spetsiifiline ekspressioon transgeensetes hiirtes. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M jt. Basaalse autofagia pärssimine närvirakkudes põhjustab hiirtel neurodegeneratiivseid haigusi. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O jt. Tetraspaniin CD9 kontrollib parietaalsete epiteelirakkude migratsiooni ja proliferatsiooni ning glomerulaarhaiguse progresseerumist. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S et al. Epidermaalse kasvufaktori retseptor soodustab kiiresti progresseeruva poolkuulise glomerulonefriidi korral glomerulaarkahjustusi ja neerupuudulikkust. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A jt. Endoteliini-1 otsene toime podotsüütidele soodustab diabeetilist glomeruloskleroosi. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O jt. Tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2 juhib peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori Y podotsüütide spetsiifilist ekspressiooni, mis on hädavajalik resistentsuseks poolkuu GN-i suhtes.J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R. et al. T-lümfotsüütide poolt vabastatud kalpaiinid lõhustavad TLR2, et kontrollida IL-17 ekspressiooni. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S jt. Kalpain / kalpastatiin

süsteemil on vastandlikud rollid melanoomi kasvus ja metastaatilises levikus. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D jt. Kalpaiinid aitavad kaasa veresoonte paranemisele glomerulonefriidi kiiresti progresseeruva vormi korral: nende välistamise potentsiaalne roll. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K jt. Kohaliku aktiveerimine

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E jt. Kahe vihase linnu tapmine ühe koe angiotensiini süsteemiga podotsüütides mehaanilise koormuse abil. Kidney Int. 2004;65:30-39.stone: autofagia aktiveerimine kalpaiinide pärssimise teel neurodegeneratiivsete haiguste korral ja mujal.Biomed Res Int. 2019; 2019: 4741252.