3. osa: Akteosiid toimib interleukiini vastu

Akteosiid toimib interleukiini{0}}indutseeritud kataboolsete protsesside vastu mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside ja NFkB raku signaaliraja modulatsiooni kaudu

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 ja Jae-Sung Kim 1

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1 Chosuni ülikooli hambaarstiteaduse instituut, Gwangju 61452, Korea Vabariik

2 Biomeditsiiniteaduste osakonnad, Chosuni ülikool, Gwangju 61452, Korea Vabariik

3 Biomeditsiini, tervise ja elu konvergentsiteaduste osakond, BK21 Four, Mokpo riikliku ülikooli farmaatsiakolledž,

Jeonnam 58554, Korea Vabariik

4Chung-Yeoni meditsiiniinstituut, Gwangju 61949, Korea Vabariik

5 Teadus- ja arendusinstituut, CY Pharma Co., Seoul 06224, Korea Vabariik

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Korea Vabariik

Kirjavahetus tuleks adresseerida Jae-Sung Kimile; js_kim@chosun.ac.kr

Saabunud 2. juulil 2020; Muudetud 15. veebruaril 2021; Vastu võetud 6. märtsil 2021; Avaldatud 25. märtsil 2021

Akadeemiline toimetaja: Joël R. Drevet

Autoriõigus © 2021 HyangI Lim et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse CreativeCommonsAttributionLicense'i alusel,

mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel, et originaalteosele viidatakse õigesti.

Osteoartriit (OA) on kõige levinum degeneratiivne liigesehaigus, millega kaasneb krooniline liigesevalu, mis on põhjustatud sünoviaalliigeste liigesekõhre progresseeruvast degeneratsioonist.Akteosiid, kofioüülfenüületanoidglükosiid, omab mitmesuguseid bioloogilisi toimeid, nagu antimikroobne, põletikuvastane, vähivastane, antioksüdatiivne, tsütoprotektiivne ja neuroprotektiivne toime. Lisaks suukaudne manustamineakteosiidsuurtes annustes ei põhjusta genotoksilisust. Seetõttu on käesoleva uuringu eesmärk kontrollida selle antikataboolset toimetakteosiidosteoartriidi ja selle antikataboolse signaaliraja vastu.Akteosiidei vähendanud normaalsete rakkudena kasutatud hiire fibroblasti L929 rakkude ja primaarsete roti kondrotsüütidena kasutatavate rakkude elujõulisust.Akteosiidneutraliseeris IL-1 -indutseeritud proteoglükaanide kadu kondrotsüütides ja liigesekõhredes, pärssides kõhre lagundavate ensüümide, nagu maatriksi metalloproteinaas- (MMP-) 13, MMP-1 ja MMP{{, ekspressiooni ja aktivatsiooni 6}}. Lisaks pärssis akteosiid põletikuliste vahendajate, nagu indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas, tsüklooksügenaas-2, lämmastikoksiid ja prostaglandiin E2, ekspressiooni IL-1-ga töödeldud primaarsetes roti kondrotsüütides. Seejärel vähendas akteosiid põletikku soodustavate tsütokiinide ekspressiooni IL-1-ga töödeldud primaarsetes roti kondrotsüütides. Veelgi enam, akteosiid ei pärssis mitte ainult mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside fosforüülimist IL-1-ga töödeldud primaarsetes roti kondrotsüütides, vaid ka NFkB translokatsiooni tsütosoolist tuuma, pärssides selle fosforüülimist. Suukaudne manustamine 5 ja 10 mg/kgakteosiidnõrgendas liigesekõhre progresseeruvat degeneratsiooni osteoartriidi hiiremudelis, mis tekkis mediaalse meniski destabiliseerimisel. Meie leiud näitavad, et akteosiid on paljutõotav potentsiaalne antikataboolne aine või täiendus liigesekõhre progresseeruva degeneratsiooni nõrgendamiseks või ärahoidmiseks.

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

akteosiidcistanche purgistõsta immuunsüsteemi

Kõhre lagundavate ensüümide, sealhulgas MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 ja ADAMTS-5 sisaldus OA-ga patsientide sünoviaalvedelikus on suurenenud. peamised ensüümid, mis vastutavad liigesekõhre järkjärgulise degeneratsiooni eest kollageeni ja ECM-i komponendi lagunemise kaudu [26, 27]. Seega näib MMP ekspressiooni ja aktivatsiooni pärssimine olevat atraktiivne terapeutiline strateegia liigesekõhre progresseeruva degeneratsiooni ennetamiseks ja nõrgendamiseks, et säilitada sünoviaalliigeste mehaanilist funktsiooni [26]. Käesolevas uuringus pärssis akteosiid tõhusalt kõhre lagundavate ensüümide ekspressiooni ja aktivatsiooni primaarsetes roti kondrotsüütides, mida ravitipõletikku tekitavtsütokiini IL-1, nagu on näidatud joonisel 4. Need andmed näitavad, et akteosiid võib nõrgendada liigesekõhre progresseeruvat degeneratsiooni, pärssides liigesekõhre ekspressiooni ja aktivatsiooni kataboolsete seisunditega sünoviaalliigeses.

Thepõletikulinevahendajad, nagu iNOS, NO, COX-2 ja PGE2, on OA patogeneesi lahutamatud osad [28]. Eriti,põletikku tekitavtsütokiinid, nagu IL-1 ja TNF, reguleerivad NO ja PGE2 tootmist vastavalt iNOS ja COX2 suurenemise kaudu sünoviaalliigeses OA-ga [29, 30]. Ülereguleeritud NO pärsib ECM-i komponentide, nagu II tüüpi kollageeni ja proteoglükaani, sünteesi. Lisaks pärsib suurenenud PGE2 kondrotsüütide proliferatsiooni ja vähendab ECM-i sünteesi [28]. Seega allasuruminepõletikulinevahendajad võivad nõrgendada liigesekõhre progresseeruvat degeneratsiooni, pärssides OA-ga sünoviaalliigese ECM-i vähenemist. Käesolevas uuringus pärssis akteosiid tõhusalt allasurumise ülesreguleerimistpõletikulinevahendajad, nagu on näidatud joonisel 5. Need andmed näitavad järjekindlalt, et akteosiid võib nõrgendada liigesekõhre progresseeruvat degeneratsiooni põletikuliste vahendajate pärssimise kaudu OA-ga sünoviaalliigeses.

akteosiidsissecistancheoskab vastupõletikuline

Lisaks on põletikuliste tsütokiinide üleekspressioon põletikulise sünoviumi ja kondrotsüütide poolt OA patogeneesis peamine riskipatogeenne tegur. Eelkõige arvatakse, et põletikulise tsütokiini ekspressiooni tekitab sünoviaalmembraan OA initsiatsiooni staadiumis. Järk-järgult aktiveerivad ülesreguleeritud põletikku soodustavad tsütokiinid kondrotsüüte, et väljendada oma ekspressiooni ja sünteesida kõhre lagundavaid ensüüme, kemokiine ja põletikulisi vahendajaid [31]. Seetõttu võib põletikku põhjustavate tsütokiinide allasurumine ennetada OA-d ja nõrgendada liigesekõhre progresseeruvat degeneratsiooni, inhibeerides teisi põletikku soodustavaid tsütokiine, põletiku vahendajaid ja kõhre lagundavaid ensüüme. Käesolevas uuringus pärssis akteosiid põletikku soodustavate tsütokiinide, nagu CINC-2, CINC-3, CNTF, fraktalkiini, IL-1, IL-1, leptiini, MCP{ tootmist. {7}}, MIP-3 ja -NGF primaarsetes roti kondrotsüütides, mida raviti IL-1-ga, võrreldes ainult IL-1-ga, nagu on näidatud joonisel 6.

Gouze et al. teatas, et CINC-2 suurenes märkimisväärselt IL-1-ga ravitud kondrotsüütides sarnaselt meie uuringuga [32]. Hiljutine uuring näitas aga, et valulike sisendite lülisamba töötlemine on OA patogeneesi ajal oluliselt muutunud [33]. Mis puudutab liigesevalu, siis CINC-2 ja CINC-3 olid OA loomade seljaaju seljasarves märkimisväärselt ülesreguleeritud, mis tekkis naatriumjodoatsetaadi intraartikulaarsel süstimisel põlveliigesesse [34, 35]. Kuigi CINC-2 ja CINC-3 patofüsioloogiline roll OA patogeneesis on endiselt suures osas teadmata, näitavad need uuringud, et CINC-2 ja CINC-3 ekspressioon seljaaju seljaosas sarv OA tingimustes võib olla tihedalt seotud liigesevalu tekkega OA patogeneesi ajal.

CNTF, mis on pluripotentne neurotroopne faktor ja on seotud tsütokiinide perekonnaga, mis sisaldab IL-6, IL-11, leukeemiat inhibeerivat perekonda ja onkostatiini, seondub ja annab signaale, et säilitada luu homöostaasi gp130 korretseptori kaudu. allüksus [36]. Kuigi CNTF-i bioloogiline funktsioon on OA puhul endiselt suures osas teadmata, on hiljutised uuringud näidanud, et CNTF-gp130 signaaliülekanne võib olla seotud reumatoidartriidi (RA), periodontaalse haiguse, spondüloartropaatiate ja OA korral ilmneva patoloogilise luu ümberkujunemisega, reguleerides diferentseerumist ja osteoblastide, osteoklastide ja kondrotsüütide aktiivsus [36]. Lisaks näitas hiljutine uuring, et -NGF, neurotroofne tegur, mis on seotud

OA-ga patsientidel oli neuronaalsete rakkude füsioloogiline regulatsioon veres ja sünoviaalvedelikus ülesreguleeritud [37]. Siiski on mitmed uuringud teatanud, et NGF-i blokaad vähendab OA valu [38–40]. Seetõttu ei peeta neurotroopseid tegureid, sealhulgas CNTF-i ja NGF-i, mitte ainult OA progresseerumise patogeenseteks riskiteguriteks, vaid pakuvad ka neuroloogilist seost liigesekõhre progresseeruva degeneratsiooni ja kroonilise OA-valu tekke vahel. Lisaks on seda peetud terapeutiliseks sihtmolekuliks kroonilise OA valu vähendamiseks.

Fraktalkiini, mida tuntakse ka kui kemokiini CX3CL1, ekspresseeritakse rikkalikult nii täiskasvanud inimese kui ka roti liigesekondrotsüütides, mida on töödeldud IL-1-ga [41, 42]. Hiljutised uuringud on teatanud, et fraktalkiin soodustab MMP- 3 ekspressiooni CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK ja NFκB rakuliste signaaliradade kaudu sünoviaalkoes, mis on saadud OA-ga patsientidelt [43]. Lisaks näitas kogu genoomi hõlmav DNA metüülimise analüüs OA kondrotsüütides, et fraktalkiini geen ei olnud mitte ainult hüpometüleeritud, vaid ka pidevalt korrelatsioonis selle mRNA ekspressiooniga [44]. MCP-1, kemokiinide perekonda kuuluv liige, mis kutsub esile põletikku, käivitab kemotaksise ja monotsüütide transendoteliaalse migratsiooni põletikulisele kahjustusele. Hiljuti on Xu jt teatanud, et MCP-1 ja kemokiini (CC motiiv) retseptori 2. telg on seotud liigesekõhre lagunemisega MMP-13 ekspressiooni ja OA kondrotsüütide apoptoosi suurenemise kaudu. [45]. Lisaks ekspresseerub MIP-3, mida nimetatakse ka kemokiiniks CCL20, ohtralt OA-ga patsientide liigesekõhres ja suurendab liigesekõhre progresseeruvat degeneratsiooni kõhre lagundavate ensüümide nagu MMP-1 ja MMP ekspressiooni kaudu. -3, põletikuline vahendaja, nagu PGE2, ja põletikku soodustav tsütokiin IL-6 [46]. Seetõttu on kemokiine nagu fraktalkiin, MCP-1 ja MIP-3 peetud ka patofüsioloogiliseks riskiteguriks, mis käivitab OA progresseerumise.

Leptiin on peptiidhormoon, mis kuulub adipokiinide hulka, mis on rasvkoe poolt sekreteeritavad tsütokiinid [47]. Hiljutised uuringud on teatanud, et leptiini tase ei ole mitte ainult märkimisväärselt kõrgenenud rasvumise korral inimkehas, vaid ka OA-ga patsientidelt kogutud seerumis ja sünoviaalvedelikus, mis on korrelatsioonis OA raskusastmega [48]. Seetõttu on hiljutised uuringud näidanud, et leptiini ja selle retseptori ekspressioone on peetud positiivseks OA arenguga seotud riskiteguriks [49–51]. [52] IL-1 perekonda, sealhulgas IL-1 ja IL-1 peetakse kõige olulisemaks tsütokiiniks, mis on seotud OA patogeneesiga, mis kutsub esile põletikulise kataboolse protsessi koos teiste kataboolsete teguritega, näiteks nagu vananemine, rasvumine ja traumaatiline liigesekahjustus [53]. Üldiselt on OA-ga patsientide sünoviaalliigeses IL-1 perekonna tase sünoviaalvedelikus, sünoviaalmembraanis, liigesekõhres ja subkondraalses luus kõrgem [54]. Pärast seda, kui IL-1 perekond seondub nende retseptoritega, avaldub see liigesekõhre järkjärgulises degeneratsioonis teiste tsütokiinide, kemokiinide, adhesioonimolekulide, põletikuliste vahendajate ja kõhre lagundavate ensüümide ekspressiooni kaudu rakuliste signaalide transkriptsioonifaktorite fosforüülimise kaudu. nagu NFKB ja MAPK [54]. Nagu on näidatud joonisel 7, ei vähendanud akteosiid mitte ainult ERK1/2, p38 ja JNK fosforüülimist, vaid inhibeeris ka NFkB fosforüülimist primaarsetes roti kondrotsüütides, mida raviti IL-1-ga. Lisaks näitab joonis 8, et akteosiid inhibeeris NFkB translokatsiooni tsütosoolist tuuma primaarsetes roti kondrotsüütides, mida raviti IL-1-ga. Seetõttu näitavad meie tulemused järjekindlalt, et akteosiid neutraliseerib IL-1 --indutseeritud kataboolseid efekte, nagu kõhre lagundavate ensüümide ekspressioon ning põletikuliste tsütokiinide ja põletikuliste vahendajate tootmine, inaktiveerides raku signaaliülekanderadu NFκ-s ja MABPK-s. primaarsed roti kondrotsüüdid. Hiljuti, sarnaselt meie uuringuga, Qiao et al. on teatanud, et akteosiid pärsib OA-indutseeritud loomadel põletikulist reaktsiooni [55]. Nad näitasid põletikuliste tsütokiinide allasurumist JAK/STAT signaaliraja inaktiveerimise kaudu DMM-indutseeritud OA loomade sünoviaalkoes, kellele manustati intraperitoneaalselt akteosiidi [55]. Siiski, et hinnata akteosiidi efektiivsust OA ennetava lisandina, manustati akteosiidi suukaudselt DMM-i indutseeritud OA loomadele käesolevas uuringus. Seejärel hinnati liigesekõhre muutusi histoloogiliselt, nagu on näidatud joonisel 9. Meie histoloogiline hinnang näitas, et akteosiidi suukaudne manustamine hoidis järjekindlalt ära liigesekõhre progresseeruva degeneratsiooni, inhibeerides proteoglükaani kadu DMM-i indutseeritud OA loomadel.

5. Kokkuvõtted

Meie leiud viitavad sellele, et akteosiidi on võimalik suukaudselt manustada ja seda võib kasutada tõhusa lisandina OA ennetamiseks või nõrgendamiseks, tuginedes põletikuliste tsütokiinide bioloogilisele ohutusele ja antikataboolsele toimele.

Andmed

Andmete kättesaadavus

Selle uuringu järelduste toetamiseks kasutatud andmed on nõudmisel saadaval vastavalt autorilt.

Eetiline heakskiit

Primaarsed roti kondrotsüüdid eraldati roti ({0}}päevane; Sprague-Dawley) põlveliigeste liigesekõhrest vastavalt institutsiooni poolt heaks kiidetud protokollile (CIACUC2019-A0027). Chosuni ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komitee, Gwangju, Korea Vabariik. Osteoartriitiliste loomade tekitamiseks destabiliseeriti vastavalt IACUC juhistele (CIACUC2019-A0029) BALB/c hiirte (keskmine kehakaal 19:3±0:5g) põlveliigeste mediaalne menisk (DMM).

Huvide konfliktid

Autorid kinnitavad, et selle artikli avaldamisega seoses puudub huvide konflikt.

Autorite kaastööd

HL, THK, KRK, JYS, HWK ja GUJ viisid läbi rakuanalüüsi, ex vivo testi, in vivo testi, kasutades loommudelit, andmete ettevalmistamist ja käsikirja ettevalmistamist. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO ja HSC viisid läbi andmete tõlgendamise, kirjutamise, ülevaatamise ja redigeerimise. JSK kavandas ja viis läbi järelevalvet, uurimist, formaalset analüüsi, originaalkavandit ning kirjutamist, läbivaatamist ja toimetamist. Sellesse uuringusse panustasid võrdselt Hyang Lim ja Do Kyung Kim.

Tänuavaldused

Seda uuringut toetas Korea Vabariik Korea Forestry Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02).

akteosiidsissecistanchevõib parandada immuunsüsteemi

Viited

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton ja H.-J. Im, "Osteoartriit: patoloogilise mehhanismi igakülgse mõistmise poole", Bone Research, vol. 5, ei. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni ja A. Mobasheri, "Osteoartriit XXI sajandil: riskifaktorid ja käitumised, mis mõjutavad haiguse algust ja progresseerumist", International Journal of Molecular Sciences, kd. 16, nr. 12, lk 6093–6112, 2015.

[3] A. Ghouri ja PG Conaghan, "Osteoartriidi ravi väljavaated", Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosüül-verbaskosiid mulleini (Verbascum liigid) lilledes", Acta Poloniae Pharmaceutica, kd. 53, nr. 2, lk 137–140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel ja R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial constituent of Buddleja globosa leaves", Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, nr. 3, lk 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Stefens, ND de Moura Sperotto jt, "Plantago australis'e ja selle peamise ühendi verbaskosiidi lehtede standardiseeritud hüdroetanooliekstrakti toksikoloogiline hindamine", Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, lk 145–156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani jt, "Akteosiid parandab põletikulisi reaktsioone NFkB raja kaudu alkoholist põhjustatud maksakahjustuses", International Immunopharmacology, vol. 69, lk 109–117, 2019.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Akteosiidi ja temosolomiidipõhise glioblastoomi keemiaravi sünergistlik vähivastane toime", International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, nr. 3, lk 1478–1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioxidation and cytoprotection of Acteoside and its derivatives: võrdlus and mechanistic chemistry", Molecules, vol. 23, nr. 2, lk. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song ja B. Lu: "Akteosiid kaitseb 6-OHDA-indutseeritud dopamiinergiliste neuronite kahjustuste eest Nrf2-ARE signaaliraja kaudu, " Food and Chemical Toxicology, vol. 119, lk 6–13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine jt, "Verbaskosiid ei ole genotoksiline Drosophila tiivatäpi testi ST ja HB ristamise korral ning selle koostisosa, kofeiinhape, vähendab spontaansete mutatsioonide määr ST-ristimisel", Food and Chemical Toxicology, vol. 50, ei. 3-4, lk 1082–1090, 2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida ja H. Baba, "Osmolaarsuse mõju glükosaminoglükaani tootmisele ja liigesekondrotsüüdi raku metabolismile kolmemõõtmelise kultuurisüsteemi all", Clinical and Experimental Rheumatology, vol. 26, nr. 4, lk 534–541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang jt, "Coumestrol neutraliseerib interleukiini -1 -indutseeritud kataboolseid efekte, surudes maha põletikku primaarsetes roti kondrotsüütides", Inflammation, vol. 40, nr. 1, lk 79–91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras jt, "Kõhre histopatoloogia hindamissüsteemide võrdlus inimese põlveliigestel osteoartriidi arengu kõigil etappidel", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 20, nr. 6, lk 476–485, 2012.

[15] FMD Henson ja TA Vincent, "Muutused vimentiini tsütoskeletis vastusena ühele löögikoormusele roti kõhrekahjustuse in vitro mudelis", BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 9, nr. 1, lk. 94, 2008.

[16] C. Corciulo ja BN Cronstein, "Signaling of the Purinergic system in the joint", Frontiers in Pharmacology, vol. 10, lk. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "Valu epidemioloogia ja mõju osteoartriidi korral", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, nr. 9, lk 1145–1153, 2013.

[18] AC Hall, "Kondrotsüütide morfoloogia ja mahu roll osteoartriidi fenotüübi mõju kontrollimisel, kõhre parandamisel ja kõhre konstrueerimisel", Current Rheumatology Reports, vol. 21, nr. 8, lk. 38, 2019.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli ja HB Sun, "Mechanotransduction and cartilage integrity", Annals of the New York Sciences, kd. 1240, nr. 1, lk 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier ja H. Fahmi, Role of proinmmatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthrosis, Nature Reviews Rheumatology, vol. 7, nr. 1, lk 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin ja A. Mobasheri, "Looduslikud tooted liigeste tervise edendamiseks ja osteoartriidi raviks", Current Rheumatology Reports, vol. 20, nr. 11, lk. 72, 2018.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng jt, "Advanced research on acteoside for chemistry and bioactivities", Journal of Asian Natural Products Research, vol. 13, nr. 5, lk 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu jt, "Osmanthus fragransi lilleekstrakt ja akteosiid kaitsevad d-galaktoosi poolt põhjustatud vananemise eest ICR hiiremudelis", Journal of Medicinal Food, vol. 19, nr. 1, lk 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo jt, "Tsütogeneetilised testid ei näidanud toksilisust küüliku (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) lümfotsüütides verbaskosiidi ja/või lükopeeni juuresolekul, " Food and Chemical Toxicology, vol. 114, lk 311–315, 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan ja AP van Caam, "TGFbeta/BMP signaling pathway in cartile homeostasis", Cell, vol. 8. 2019.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga ja SS El-Blehi, "Maatriksi metalloproteinaaside roll osteoartriidi patogeneesis: uuendatud ülevaade", Life Sciences, vol. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson jt, "Matrix metalloproteinases and their inhibitors and proteoglükaan 4 patsientidel, kellele tehakse täielik liigeste artroplastika", Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 25. 2019.

[28] YY Chow ja K.-Y. Chin, "Põletiku roll osteoartriidi patogeneesis", Mediaators of Inflammation, vol. 2020, artikli ID 8293921, 19 lehekülge, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue ja M. Takigawa, "Lämmastikoksiid vahendab maatriksi metalloproteinaaside interleukiini{1}indutseeritud geeniekspressiooni ja põhifibroblastide kasvu faktor kultiveeritud küüliku liigesekondrotsüütides," Journal of Biochemistry, vol. 123, nr. 3, lk 431–439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei ja A. Mobasheri, "Apoptoos ja kondrotsüütide ellujäämissignaalide kadumine aitavad kaasa liigesekõhre lagunemisele osteoartriidi korral", Veterinary Journal, vol. 166, nr. 2, lk 140–158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri ja M. Mozafari, "Põletikulised vahendajad osteoartriidi korral: kriitiline ülevaade tehnika tasemest, praegustest väljavaadetest ja tulevastest väljakutsetest", Bone, vol. 85, lk 81–90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp jt, "Eksogeenne glükoosamiin kaitseb globaalselt kondrotsüüte IL-1beeta artriitogeense toime eest", Arthritis Research & Therapy, vol. 8, nr. 6, lk. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren ja R. Dubner, "Osteoartriidi valumehhanismid: põhiuuringud loommudelites", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, nr. 9, lk 1308–1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li jt, "Sensoorsete neuronite ja lülisamba vastuse muutmine eksperimentaalsele osteoartriidi valumudelile", Arthritis and Rheumatism, vol. 62, nr. 10, lk 2995–3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen ja L. Lao, "Eeluring mononaatriumjodoatsetaadist põhjustatud põlveliigese osteoartriidi valu vähendamisest rottidel süsinikdioksiidi lasermoksibussiooniga", tõenditel põhinev täiendav ja alternatiivne meditsiin, vol. 2014, artikli ID 754304, 7 lk, 2014.

[36] NA Sims ja NC Walsh, "GP130 tsütokiinid ja luude remodelleerimine tervises ja haigustes", BMB Reports, vol. 43, nr. 8, lk 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni jt, "-NGF ja -NGF retseptori ülesreguleerimine veres ja sünoviaalvedelikus osteoartriidi korral", Biological Chemistry, vol. 398, nr. 9, lk 1045–1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda jt, "Närvi kasvufaktori antikeha tõhusus põlveliigese osteoartriidi valumudelis hiirtel", BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18, nr. 1, lk. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Närvi kasvufaktori sihtimine osteoartriidi valu leevendamiseks: mida võime oodata?" Joint, Bone, Spine, vol. 86, ei. 2, lk 127-128, 2019.

[40] RE Miller, JA Block ja AM Malfait, "Närvi kasvufaktori blokaad osteoartriidi valu leevendamiseks: mida saame õppida kliinilistest uuringutest ja prekliinilistest mudelitest?" Current Opinion in Rheumatology, vol. 29, nr. 1, lk 110–118, 2017.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang ja D. Patra, "Kemokiinigeenide üleküllus täiskasvanud inimese liigesekondrotsüütide poolt vastusena IL-1beeta-le", Osteoartriit ja Cartilage, vol. 16, nr. 12, lk 1560–1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim jt, "Formononetiin antagoniseerib interleukiini -1 -indutseeritud kataboolseid efekte, pärssides põletikku roti primaarsetes kondrotsüütides", Inflmmation, vol. 42, nr. 4, lk 1426–1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou ja JF Liu, "CX3CL1 soodustab MMP{3}} tootmist CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK ja NF-κB signaaliraja kaudu osteoartriidi sünoviaalfibroblastides", Artriidi uurimine ja ravi , vol. 19, nr. 1, lk. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang ja C. Huang, "Liigeste kondrotsüütide genoomi hõlmav DNA metüülimise analüüs tuvastab TRAF1, CTGF ja CX3CL1 geenid osteoartriidi korral hüpometüleerituna", Clinical Rheumatology, vol. 36, nr. 10, lk 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang ja J.-h. Lin, "MCP-1-CCR2 ligand-retseptori telje roll kondrotsüütide lagunemisel ja haiguse progresseerumisel põlve osteoartriidi korral", Biological Research, vol. 48, nr. 1, lk. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa jt, "Kemokiin CCL20 induces inflammatory and matrix degradative responses in cartilage", Inflammation Research, vol. 64, nr. 9, lk 721–731, 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut jt, "Adipokiini leptiin suurendab skeletilihaste massi ja muudab märkimisväärselt skeletilihaste miRNA ekspressiooniprofiili eakatel hiirtel", Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 400, ei. 3, lk 379–383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo jt, "Sünoviaalvedeliku leptiini kontsentratsioonide korrelatsioon osteoartriidi raskusastmega", Clinical Rheumatology, vol. 28, nr. 12, lk 1431–1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang ja Y. Sun, "The role of leptin in osteoarthrosis", Medicine (Baltimore), vol. 97, nr. 14, artikkel e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert jt, "Leptiini ja adiponektiini roll vahendajatena rasvumise ning käte ja põlve osteoartriidi vahelises seoses", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 27, nr. 12, lk 1761–1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu jt, "Uuendus metaboolse sündroomi ja osteoartriidi vahelise seose ning leptiini võimaliku rolli kohta osteoartriidi korral", Cytokine, vol. 129, lk. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara ja AFKamath, "Viscosupplementation for hip osteoarthrosis: kas süstemaatiline ülevaade patsientide teatatud tulemusnäitajatest toetab kasutamist?", Journal of Orthopaedics, vol. 21, lk 137–149, 2020.

[53] J. Sokolove ja CM Lepus, "Põletiku roll osteoartriidi patogeneesis: viimased leiud ja tõlgendused", Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 5, ei. 2, lk 77–94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski ja D. Szukiewicz, "Põletikuliste ja põletikuvastaste tsütokiinide roll osteoartriidi patogeneesis", Mediaators of Inflammation, vol. 2014, artikli ID 561459, 19 lk, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang ja M. Liu, "Akteosiid inhibeerib põletikulist vastust JAK/STAT signaaliraja kaudu osteoartriitilistel rottidel", BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19, nr. 1, lk. 264, 2019.