2. osa: Proteinaarne krooniline neeruhaigus on seotud punaste vereliblede eluea, deformeerumise ja ainevahetusega
Mar 05, 2022
1. osa jaoks klõpsake nuppuSIIN.
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Doksorubitsiinist põhjustatud neerukahjustus muudab hiire punaste vereliblede eluiga, morfoloogiat ja biofüüsikalisi omadusi
Kakskümmend päeva pärast DIN-i esilekutsumist, mis langeb kokku redutseeritud arenguganeerufunktsioon(Joonis 1b), fluorestsentsvärv 5(6)-CFDA, SE,24, mis imendub kiiresti punastesse vererakkudesse, süstiti iv, et uurida punaste vereliblede kliirensi kiirust näidatud ajahetkedel in vivo. Tüüpilised histogrammid, mis on näidatud joonisel 4a, näitavad märgistatud punaste vereliblede eemaldamist vereringest ja asendamist märgistamata erütrotsüütidega. Suurenenud erütrotsüütide kadu ilmnes juba 3 päeva pärast värvaine manustamist ja punaste vereliblede kliirens oli DIN-iga 129S1/SvImJ hiirtel oluliselt kiirem kuni 37. päevani. 41. päeval eemaldati nendel hiirtel vereringest 217 protsenti rohkem erütrotsette. tervete hiirtega (joonis 4b).
Cistancheparandadaneerufunktsioonjakasuneerud
Vereproovist võetud pildid näitasid morfoloogilisi muutusi 129S1 / SvImJ hiirtelt DIN-iga (joonis 4c) ja Nphs2Dipodi hiirtelt (täiendav joonis S4A) võetud RBC-des. Tervetel hiirtel on RBC-del kaksiknõgus ketta kuju. DIN-iga 129S1 / SvImJ hiirtel täheldasime stomatotsüütide (punased tähed), pisararakkude (must kolmnurk), skistotsüütide (mustad punktid) ja mikrotsüütrakkude (must nool) arvu suurenemist (joonis 4c). Nphs2Dipodi hiirtel oli suurenenud skistotsüütide osakaal (mustad punktid, lisajoonis S4A, alumine pilt, vasak külg) ja rakud olid polükromaatilised (täiendav joonis S4A, alumine pilt, parem külg).
RBC funktsionaalsete muutuste edasiseks uurimiseks viidi 30. päeval läbi deformeeritavuse mõõtmised ektatsütomeetria abil.32RBC deformeeritavus vähenes märkimisväärselt nii DIN-ga 129S1 / SvImJ hiirtel kui ka Nphs2Dipod hiirtel, mida näitab vähendatud maksimaalne pikenemisindeks (EImax) (joonis 4d ja täiendav joonis S4B). Nihkepinge 50 protsenti (SS1/2) EImax-st (joonis 4e) ja seega ka SS1/2 EImax suhe (joonis 4f) suurenesid DIN-iga 129S1/SvImJ hiirtel märkimisväärselt, mis näitab jäigemaid RBC-sid. EImaxi SS1/2 oli sarnane Nphs2Dipodi hiirtel (täiendav joonis S4C). SS1/2 EImax suhe kaldus suurenema Nphs2Dipod hiirtel võrreldes tervete C57BL/6 hiirtega; erinevus ei saavutanud siiski statistilist olulisust (P ¼ 0, 06) (täiendav joonis S4D).
Kuna punaste vereliblede kokkupuude hüpertooniliste ekstratsellulaarsete tingimustega in vitro jäljendab neeru medullas esinevat osmootset keskkonda, saab 30. päeval teha kosmose ja määrati mitmed osmosensitiivsed parameetrid, nagu eelnevalt kirjeldatud.33 Omin tähistab osmolaalsust erütrotsüütide minimaalse deformeeritavuse juures, millest kaugemale lüüsivad RBC-d osmolaarsuse edasise vähenemisega. Omin väärtused olid kõrgemad DIN-iga 129S1 / SvImJ hiirtel ja nihkusid paremale (joonis 5a ja d). Sarnast tendentsi kõrgema Omini poole täheldati ka Nphs2Dipodi hiirtel (täiendav joonis S4E). Ohyperi väärtused, mis peegeldavad rakkude hüdratatsiooni olekut, olid DIN-iga 129S1 / SvImJ hiirtel märkimisväärselt kõrgemad (joonis 5b), kuid olid sarnased Nphs2Dipodi hiirtel ja nende vastavatel kontrollhiirtel (täiendav joonis S4F). Suurim deformeeritavus (EImax) isotoonilisuse juures on punkt, kus rakud on saavutanud maksimaalse elliptilisuse. EImax isotoonilisuse juures vähenes märkimisväärselt DIN-iga 129S1 / SvImJ hiirtel (joonis 5c), kuid see ei näidanud erinevusi Nphs2Dipod hiirtel võrreldes tervete C57BL / 6 hiirtega (täiendav joonis S4G). Üldiselt näitavad need tulemused membraani terviklikkuse ja elastsuse vähenemist, aga ka kuju muutusi 129S1 / SvImJ ja Nphs2Dipod hiirtel, samuti DIN-iga 129S1 / SvImJ hiirte punaste vereliblede suuremat osmootset haprust.
RBC-d programmeeritakse metaboolselt ümber hiirte proteinuurse neeruhaiguse ajal
RBC arvukuse ja morfoloogia muutustega seotud molekulaarsete kohanduste paremaks mõistmiseks neerukahjustuse funktsioonina analüüsiti DIN- ja Nphs2Dipod-hiirte 129S1 / SvImJ hiirte RBC-sid massispektromeetriapõhise metaboloomika abil (joonis 6a ja täiendav joonis S5A). Seda lähenemisviisi kasutades määrati 129S1 / SvImJ hiirte ja Nphs2Dipodi hiirte jaoks 256 metaboliidi suhteline tase. Nende andmete süstemaatiliseks analüüsimiseks viidi läbi mitme muutujaga analüüs, sealhulgas osalise vähimruutude diskrimineerimise analüüs ja hierarhiline klastrite analüüs. Huvitaval kombel näitas mõlema mudeli RBC metaboloomide osalise vähimruutude diskrimineeriv analüüs sarnaseid klastrite mustreid.
Täpsemalt, kuigi mudeli induktsiooni ajal kogunesid proovid kõigist ajahetkedest pärit tervete proovidega, koondusid nefrootiliste hiirte proovid sõltumatult tervetest kontrollproovidest koos komponendiga 1 (joonis 6b ja täiendav joonis S5B). Kooskõlas kahes mudelis ilmnevate klastrite mustritega tõi iga mudeli metaboolsete andmete hierarhiline rühmitusanalüüs esile sarnased suundumused oksüdatiivse stressi juhtimises osalevate metaboliitide, aga ka nukleotiidide, aminohapete, atsüülkarnitiinide ja rasvhapete osas (joonis 6c). ja lisajoonised S5C, S6 ja S7). Näiteks allantoiini, puriini kataboliidi ja punaste vereliblede oksüdatiivse stressi markeri tase,34 ja vähendatud glutatioon kogunes aja jooksul märkimisväärselt mõlemas nefrootilises hiiremudelis, mis näitab käimasolevat reaktiivsete hapnikuliikide teket ja antioksüdantse glutatioonisüsteemi aktiveerimist (joonis 6d ja täiendav joonis S5D). Samuti kogunesid aja jooksul koensüüm A (CoA) prekursori pantotenaadi tasemed (joonis 6e ja täiendav joonis S5E).
Sarnased mustrid ilmnesid vabade rasvhapete heksadetseenhappe (C16:1), oktadetseenhappe (C18:1) ja dokosapentaeenhappe (C22:5) tasemetes, kuigi igal mudelil olid ainulaadsed ajalised mustrid (joonis 6f ja täiendav joonis). S5F).
Lisaks rasvhapetele reageerisid ka atsüülkarnitiinid, sealhulgas hüdroksüoktanoüülkarnitiin (AC C8-OH), hüdroksüdekanoüülkarnitiin (AC C10-OH) ja dodekanoüülkarnitiin (AC C12:1). proteinuurse nefropaatia esilekutsumiseks mõlemas mudelis (joonis 6g ja täiendav joonis S5G).
Kokkuvõttes viitavad need leiud sellele, et proteinuuria esilekutsumiselneeruhaigusKahes sarnases hiiremudelis võib suurenenud oksüdatiivse stressi tase kahjustada membraani lipiidide atsüülahelaid. Kuna RBC-d ei suuda sünteesida uusi lipiide, kasutavad nad süsteemi, mis sõltub kahjustatud atsüülahelate fosfolipaasi vahendatud eemaldamisest ja asendamisest kahjustamata rasvhapetega. Nimetatud Landsi tsükliks35 sõltub see süsteem atsüülahela aktiveerimisest konjugeerimise teel CoA-ga, mis loob tasakaalu atsüülkarnitiiniga membraani asendamiseks36 (joonis 6h ja täiendav joonis S5H).
Aneemiaga proteinuriliste kroonilise neeruhaigusega patsientidel on suurenenud RBC surm
To confirm that PS-exposing RBCs occur also in human CKD, as described earlier,37 we analyzed blood samples from 25 patients treated by our outpatient clinic. To match the mouse models that represent nephrotic syndrome with preserved GFR during the first 10 days, and then advanced CKD with reduced GFR from day 20 onwards (Figure 1 and Supplementary Figure S2), we analyzed 10 patients with primary nephrotic syndrome representing proteinuric CKD with preserved GFR (>60 ml/min 1,73 m2 kohta) ja 15 nefrootilise ulatusega proteinuuria ja GFR-iga kroonilise neeruhaigusega patsienti<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. Patsiendi omadused on toodud tabelis 1. Neeruhaigusega seotud aneemia, mis on määratletud hemoglobiini kontsentratsiooniga<13.5 g/dl="" in="" men="" and=""><12 g/dl="" in="" women,="" was="" observed="" in="" 4="" of="" the="" 10="" primary="" nephrotic="" patients="" (red="" triangles="" in="" figure="" 7),="" whereas="" 14="" of="" 15="" ckd="" patients="" with="" nephrotic-range="" proteinuria="" and="" reduced="" gfr="" were="" anemic="" (figure="" 7a).="" in="" the="" latter="" group,="" plasma="" epo="" concentrations="" and="" reticulocyte="" production="" index="" were="" not="" increased="" (figure="" 7b="" and="" c),="" consistent="" with="" reduced="" erythropoiesis.="" in="" fluorescence-activated="" cell="" sorting="" analysis,="" primary="" nephrotic="" patients="" and="" patients="" with="" advanced="" ckd="" had="" a="" higher="" rate="" of="" ps-exposing="" cells="" (mean,="" 1.0%="" 0.3%="" and="" 1.4%="" 0.7%,="" respectively)="" compared="" with="" healthy="" subjects="" (mean,="" 0.6%="" 0.1%;="" figure="" 7d).="" rbc="" cell="" death="" in="" patients="" with="" primary="" nephrotic="" syndrome="" and="" advanced="" ckd="" was="" triggered="" by="" higher="" levels="" of="" reactive="" oxygen="" species="" (figure="" 7e)="" and="" increased="" ceramide="" levels="" (figure="" 7f).="" augmented="" intracellular="" calcium="" concentration="" was="" found="" in="" patients="" with="" advanced="" ckd="" (figure="">
Primaarse nefrootilise sündroomiga ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientide erütrotsüüdid näitasid morfoloogilisi muutusi, nagu täheldati hiiremudelites (joonised 4c ja 7j – l ning täiendav joonis S4A). Kuigi erütrotsüütide morfoloogia oli kontrollides normaalne, oli primaarse nefrootilise sündroomiga ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel suurenenud pisararakkude (mustad kolmnurgad) ja ehhinotsüütide (mustad ristid) arv (joonis 7k ja l). Lisaks esinesid sihtrakud aneemiaga primaarsetel nefrootilistel patsientidel ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel (punased ristid; joonised 7k ja l). Kõigil patsiendirühmadel, sealhulgas primaarsetel nefrootilistel patsientidel, kellel ei olnud aneemiat, oli suurenenud sferotsüütide osakaal (sinised nooled; joonis 7j – l). Inimese punaste vereliblede deformeeritavuse analüüsimiseks viidi läbi ektatsütomeetria. Võrreldes tervete kontrollidega oli kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel maksimaalne deformeeritavus (EImax) vähenenud (joonis 7h); EImax kaldus olema madalam primaarse nefrootilise sündroomiga patsientidel, saavutamata statistilist olulisust (joonis 7h). Parameetrid SS1/2, Omin, Ohyper ja EImax isotoonilisuse juures ei erinenud oluliselt tervete kontrollide, primaarse nefrootiliste patsientide ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientide vahel (täiendav joonis S8A–D).
Cistanche eelisedneerud ja abi kroonilise neeruhaiguse korral.
ARUTELU
Käesolev uuring paljastab uudsed patofüsioloogilised mehhanismid, mis põhjustavad neeruhaigusega seotud aneemiat kahes proteinuuria hiiremudelis.neeruhaigusraske puudeganeerufunktsioon. Meie uuring näitab, et nende mudelite puhul on aneemia PS-ga kokkupuutumise ja kiirenenud fagotsüütilise kliirensi põhjustatud punaste vereliblede eluea lühenemise tagajärg. Huvitaval kombel tekkis nendel hiirtel aneemia, hoolimata stimuleeritud erütropoeesist, mis viitab sellele, et punaste vereliblede eluea lühenemine erütrotsüütide suurenenud surma tõttu võib olla nende leidude alternatiivne selgitus. Vastupidiselt aneemiaga kroonilise neeruhaigusega patsientidele (joonis 77) iseloomustas mõlemat hiiremudelit suurenenud EPO kontsentratsioon plasmas. Seda võib eeldada EPO-sekretsioonivõime säilimise järgi nendes mudelites, mis tõenäoliselt säästavad neeru interstitsiumis asuvaid EPO-d sekreteerivaid rakke. Nende mudelite suurenenud EPO sekretsioon ei muuda aga kehtetuks järeldust, et RBC-rakkude surm on neeruhaigusega seotud aneemia patogeneesis peamine tegur. Vastupidi, erütropoeesi stimuleerimist suurenenud EPO sekretsiooniga võib pidada kompenseerivaks mehhanismiks erütrotsüütide suurenenud surmale, mis on põhjustatudneerupuudulikkusnendes mudelites. Sellega seoses täheldati hiljuti teises aneemiaga proteinuurilises hiiremudelis suurenenud ekstramedullaarset erütropoeesi koos suurenenud põrna mahuga.38
Proteinuurse kroonilise neeruhaigusega ja samaaegse aneemiaga patsientidel täheldasime ka PS-i eksponeerivate punaste vereliblede protsendi suurenemist koos reaktiivsete hapnikuliikide ja keramiidi kõrgema tasemega. See viitab sellele, et erütrotsüütide kiirenenud surm võib olla seotud neeruhaigusega seotud aneemia patogeneesiga inimese kroonilise neeruhaiguse korral. Aneemiliste kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei suurenenud EPO kontsentratsioon plasmas ega retikulotsüütide tootmisindeks, mis viitab vähenenud erütropoeesile, mis koos RBC surmaga eeldatavasti süvendab neeruhaigusega seotud aneemiat. Inimese kroonilise neeruhaiguse neerude EPO sekretsiooni kadumise põhjused jäävad ebaselgeks. Märkimisväärne on see, et kuigi mitte kõigil normaalse GFR-iga patsientidel ei olnud aneemiat, olid vähenenud GFR-iga patsiendid kõik aneemiad, mis viitab pikaajalise ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse mõjule. Eelkõige saab kroonilise neeruhaiguse suhtelise EPO defitsiidi ületada, kasutades uut prolüülhüdroksülaasi inhibiitorite klassi,39mis viitab häiritud hapnikutundlikkusele kui võimalikule EPO hüposekretsiooni põhjuseks.
Cistancheparandadaneerufunktsioons ja abi kroonilise neeruhaigusega.
Meie andmed näitavad punaste vereliblede deformeeruvuse vähenemist mõlemas proteinuurse nefropaatia hiiremudelis, mis võib olla otseselt seotud tsütoplasmaatilise Ca taseme tõusuga.40 Üheskoos võivad need mehhanismid toimida kooskõlastatult, et hõlbustada RBC-rakkude surma esilekutsumist ning vananevate ja vigastatud RBC-de eemaldamist vereringest.15Lisaks täheldasime nendes rakkudes metaboolset ümberprogrammeerimist, mis viitab oksüdatiivsele stressile ja membraani lipiidide ümberkujunemisele. Kuigi CoA-d ja atsüül-CoA-d nendes proovides otseselt ei mõõdetud, muundatakse need erütrotsüütides karnitiini palmitoüültransferaasi toimel aktiivselt atsüülkarnitiinideks.36Viimase ühendiklassi akumuleeruvad tasemed näitavad nende mehhanismide aktiveerumist nefropaatia korral, kuna need metaboliidid ei transpordita kergesti läbi RBC membraanide.41 Täiendava toetusena täheldasime akumuleerumist mõlemas CoA prekursorite mudelis, sealhulgas pantotenaadis, mis võetakse kasutusele42ja metaboliseeritakse43RBC-de poolt paralleelselt vabade rasvhapete suurendamise ja vaba karnitiini vähendamisega. Huvitaval kombel leidsime varem, et need muutused esinevad seoses rakusisese Ca2 suprafüsioloogilise tasemega.16Kuigi need tulemused saadi ex vivo, teatame siin sarnastest vastustest in vivo. Lisaks on atsüülkarnitiinid võimelised membraani omadusi otseselt moduleerima44ja korreleeruvad RBC deformeeritavusega,45, samuti osmootne ja oksüdatiivne hemolüüs.46Konjugeerimata vaba karnitiin soodustab membraani deformeeritavust membraanivalkude vaheliste interaktsioonide vahendamise kaudu.47 Meie tähelepanekud nefropaatiaga hiirte punaste vereliblede märkimisväärselt vähenenud karnitiini taseme kohta, mis on arvatavasti tingitud suurenenud tarbimisest atsüülkarnitiinide tekkeks, võivad kaasa aidata paralleelselt täheldatud reoloogiliste parameetrite halvenemisele.
Meie leiud viitavad ühistele mehhanismidele, mis viivad punaste vereliblede surmani nii DIN-i kui ka podotsiini puudulikkusega hiirtel, mis võivad olla seotud nii nefrootilise ulatusega proteinuuriaga kui ka, mis veelgi olulisem, raskekujulise haiguse tekkega.neerupuudulikkushiiremudelites, mida täheldati alates 20. päevast. Inimestel on vähenenud GFR-iga kaugelearenenud krooniline neeruhaigus tugevaks aneemia ennustajaks,48ja RBC surma stimuleerimine võib olla seotud ureemilise miljööga. Tuleb tunnistada, et kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral võivad mängu tulla paljud tegurid ja kõrvalekalded, mis soodustavad neeruhaigustega seotud aneemiat. Raske proteinuuria panus punaste vereliblede surma stimuleerimisse jääb ebaselgeks, kuid kuigi see pole tõestatud, võib see hõlmata uriiniga kaduvaid tegureid, nagu transferriin või muud erütrotsüütide metabolismi reguleerivad tegurid.49Seni keskendub praegune neeruhaigusega seotud aneemia ravi erütropoeesi suurendamisele raua või EPO asendamise teel,50suukaudsete hüpoksiaga indutseeritavate valgu stabilisaatorite kasutamisega,51või suukaudse või intravenoosse raua manustamise teel.52Need ravimeetodid ei võta siiski arvesse punaste vereliblede surma suurenemist. Eelmises hemodialüüsi ja peritoneaaldialüüsi saavate patsientide ristlõikeuuringus leidsime, et patsiente, kellel oli suurem protsent PS-i eksponeerivaid RBC-sid, raviti suuremate EPO annustega.14 Seetõttu tõotab RBC-rakkude surma leevendamine olla võimalik terapeutiline lähenemisviis neeruhaigustega seotud aneemia ravis. Selles kontekstis nõuab erinevate farmakoloogiliste ainete inhibeeriv toime RBC rakusurma53 täiendavaid uuringuid inimeste ja loomadega.
Kokkuvõtteks võib öelda, et muutunud raku metabolism soodustab erütrotsüütide düsfunktsiooni, suurenenud erütrotsüütide surma ja seega aneemiat proteinuurilise CKD hiiremudelites, hoolimata seerumi suurenenud EPO tasemest. Selle uuringu tulemused võivad osaliselt selgitada inimestel kroonilise neeruhaigusega seotud aneemia mehhanisme.
Cistanche kasuneerufunktsiooni ja abi kroonilise neeruhaiguse korral.
AVALIKUSTAMINE
Kuigi ADA ja TN ei ole artiklite sisuga seotud, on need ettevõtte Omix Technologies, Inc asutajad. Kõik teised autorid ei deklareerinud konkureerivaid huve.
ANDMETE AVALDUS
Andmed tehakse kättesaadavaks mõistliku taotluse korral.
TUNNUSTUS
Autorid tunnustavad Andrea Janessa asjatundlikku tehnilist abi. Neid uuringuid toetas Saksa Teadusfondi toetus RB-le (BI 2149/2-1) ja FA-le (AR 1092/2-2). LS-i toetas Tübingeni ülikooli arstiteaduskonna toetus Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF). SMQ-d toetasid Kanada vereteenistuse ressursid. Kanada valitsuse rahastamise tingimusena peab see aruanne sisaldama avaldust "Siin avaldatud seisukohad ei pruugi tingimata esindada Kanada föderaalvalitsuse seisukohta."
AUTORI KAASALAD
RB ja FA kavandasid uuringu. Andmeid kogusid RB, TN, MG, TD, DE, MW, LS, MX, JMB, MZK, KO, LK, IG-M ja BF.
Statistilised analüüsid viisid läbi RB, TN, MG, TD, LS, JMB, LK, IG-M ja ADh; ja arvud genereeriti RB, TN, MZK, IG-M, LQ-M, BF ja ADh abil. RB, TN, ADA, MG, BNB, LS, AS, TB, MS, ALB, FG, SMQ,
ja FA tõlgendasid andmeid. Käsikirja kirjutasid, vaatasid läbi ja redigeerisid RB, TN, ADA, MG, BNB, TB, ALB, FG, SMQ ja FA.
LISAMATERJAL
Täiendav fail (PDF)
Täiendavad materjalid ja meetodid.
Joonis S1. Uuringute eksperimentaalne ülesehitus 129S1/SvImJ ja Nphs2Dipod hiirtel.
Joonis S2. Podotsiini ekspressiooni ja nefrootilise sündroomi tunnuste kustutamine Nphs2Dipodi hiirtel.
Joonis S3. Punaste vereliblede ellujäämise määr Nphs2Dipodi hiirte eksperimentaalses nefrootilises sündroomis.
Joonis S4. Punaste vereliblede muutunud morfoloogia ja vähenenud deformeeritavus Nphs2Dipod hiirtel.
Joonis S5. Metaboloomika näitab oksüdatiivse stressi kuhjumist ja membraani lipiidide ümberkujunemise aktiveerimist punastes verelibledes Nphs2Dipodi hiirtel.
Joonis S6. Metaboloomika näitab muutunud ainevahetust punastes verelibledes, mis on saadud 129S1 / SvImJ hiirtelt.
Joonis S7. Metaboloomika näitab muutunud ainevahetust Nphs2Dipodi hiirtelt saadud punastes verelibledes.
Joonis S8. Nihkepinge pool punaste vereliblede (RBC) maksimaalsest deformeeritavusest ja RBC osmootne tundlikkus ei erine oluliselt primaarse nefrootilise sündroomiga ja kroonilise neeruhaigusega (CKD) kaugelearenenud patsientidel.
VIITED
1. Finkelstein FO, Story K, Firanek C jt. Tervisega seotud elukvaliteet ja hemoglobiini tase kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:33–38.
2. Efstratiadis G, Konstantinou D, Chytas I jt. Kardio-renaalse aneemia sündroom. Hippokratia. 2008;12:11–16.
3. Staples AO, Wong CS, Smith JM jt. Aneemia ja haiglaravi risk laste kroonilise neeruhaiguse korral. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: 48–56.
4. Kurella Tamura M, Vittinghoff E, Yang J jt. Aneemia ja kognitiivse languse risk kroonilise neeruhaiguse korral. BMC Nephrol. 2016;17:13.
5. Toft G, Heide-Jørgensen U, van Haalen H jt. Aneemia ja kliinilised tulemused dialüüsist mittesõltuva või dialüüsist sõltuva raske kroonilise neeruhaigusega patsientidel: Taani populatsioonipõhine uuring. J Nephrol. 2020;33:147–156.
6. Geddes CC. Neeru aneemia patofüsioloogia. Nephrol Dial siirdamine. 2018;34:921–922.
7. Artunc F, Risler T. Seerumi erütropoetiini kontsentratsioonid ja vastused aneemiale kroonilise neeruhaigusega või ilma selleta patsientidel. Nephrol Dial siirdamine. 2007;22:2900–2908.
8. Erslev AJ, Besarab A. Erütropoetiin kroonilise neerupuudulikkuse aneemia patogeneesis ja ravis. Kidney Int. 1997;51:622–630.
9. Wish JB, Aronoff GR, Bacon BR jt. Positiivne rauabilanss kroonilise neeruhaiguse korral: kui palju on liiga palju ja kuidas seda öelda? Olen J Nephrol. 2018;47:72–83.
Howard RL, Buddington B, Alfrey AC. Albumiini, transferriini ja raua eritumine uriiniga diabeedihaigetel. Kidney Int. 1991;40:923–926.
JA jne.
