2. osa Heemi oksügenaas 1: kaitsevahend neeruhaiguste korral

2. osa

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹ja Marie Frimat^2,3,*

^{1. osa vaatamiseks klõpsake siin}

^{Kontakt: ali.ma@wecistanche.com}

Klõpsake siin, et vaadata neeruhaiguse eeliseid ja kõrvaltoimeid

4. HO-1 neeruhaiguste korral

HO-1 ja selle induktsioon erinevatesneerudPatoloogiad ja füsioloogilised seisundid äratasid huvi kakskümmend aastat tagasi, eriti massilise vaba heemi vabanemise kontekstis, näiteks hemolüütiliste haiguste ja rabdomüolüüsiga [100]. HO-1 on aga näidanud kaitsvat rolli paljude teiste patoloogiate puhul, mida klassikaliselt ei peeta heemi vahendatud nefropaatiaks. See hõlmab isheemia/reperfusiooniga seotud neerukahjustusi ja tubulaarseid nefropaatiaid (mis võivad olla toksilised), septilisi ja obstruktiivseid nefropaatiaid ning pealegi glomerulaarseid nefropaatiaid. See haiguste klassifikatsioon esindab HO-1 stimuleerivate stressorite erinevate panuste spektrit (joonis 3). Tõepoolest, isheemia, millele järgneb reperfusioon, võib olla osa hemolüütiliste patoloogiate [101] ja rabdomüolüüsi [102] neerukahjustuste mehhanismist. Teisest küljest teatati hiljuti eksperimentaalses isheemia-reperfusioonis [103] lokaalsest heemi vabanemisest, mis võib olla isheemia/reperfusiooniga seotud patoloogiate, nagu neerusiirdamise, soodustav tegur, kuigi see pole peamine kahjustav tegur [104]. Lisaks on vaba heemi kõrget taset plasmas mõõdetud mõne patoloogia puhul, mida klassikaliselt ei peeta heemiga seotuks, näiteks sepsis [105]. Seda öeldes käsitleme spektri kahte äärmist osa, et illustreerida HO-1 kaitsvat rolli nii intrarenaalse heemi ülekoormuse korral kui ka puudumisel.

4.1. Vaba heemi massilise vabanemisega seotud haigused

Heemi massilise vabanemisega on seotud kaks laia patoloogiakategooriat, nimelt hemolüütilised haigused ja rabdomüolüüs. Hemolüütiliste haiguste korral vabaneb heem hemoglobiinist pärast punaste vereliblede purunemist. Hb oksüdeerumine ja heemi vabanemine võib toimuda vereringes või tuubulites pärast Hb dimeeride filtreerimist glomerulites. Rabdomüolüüsi ajal siseneb vigastatud skeletilihaskiududest müoglobiin

tsirkulatsiooni, kuid heem ei eraldu seal, kuna sellel on suurem afiinsus selle valgu suhtes võrreldes Hb-ga. Selle asemel filtreerivad müoglobiini glomerulid ja interstitsiumis vabaneb heem, eriti pärast selle valgu sissevõtmist proksimaalsetest tuubulitest. Mõlemal juhul on HO-1 oluliselt ülesreguleeritudneerud. Mitmete näidete abil illustreerime ja analüüsime HO-1 rolli haigustes, mis on seotud heemi massilise vabanemisega.

4.1.1. Hemolüütilised haigused

Hemolüüs on mitmesuguse etioloogiaga patoloogiline seisund, mis võib esineda nii intra- kui ka ekstravaskulaarselt. Intravaskulaarne hemolüüs on punaste vereliblede (RBC) hävitamine vereringes, mis võib olla ekstravaskulaarse hemolüüsi komplikatsioon või tekkida mehaaniliselt, näiteks trombootilise mikroangiopaatia, pahaloomulise hüpertensiooni või mehaaniliste südameklapi implantaatide korral [28]. Ekstravaskulaarne hemolüüs on punaste vereliblede elimineerimine põrnas, maksas või luuüdis fagotsüütide poolt. See on peamiselt seotud defektidega, mis võivad olla sisemised (sh geneetilised haigused, nagu sirprakuline aneemia või omandatud haigused, nagu paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH)) või välised (nt autoimmuunne hemolüütiline aneemia, maksatsirroos). Mõlemal juhul vabastavad lüüsitud RBC-d hemoglobiini, mille autooksüdatsioon vabastab vaba heemi, millel on prooksüdatiivsed ja põletikku soodustavad omadused. Vereringes leiduv haptoglobiin ja hemopeksiin eemaldavad vastavalt hemoglobiini ja heemi ning juhivad nende eliminatsiooni. Kuid need kaitsemehhanismid ammenduvad kiiresti ega suuda takistada hemoglobiini ja heemi kahjustamist massilise hemolüütilise kriisi ajal. Tõepoolest, vaba heemi tase on sirprakulise aneemia (SCD) patsientide plasmas tõusnud (4–50 umol) [106–108] ja SCD hiiremudelis (75–120 uM) [109]. Ülejäänud vaba heemi ja vaba hemoglobiini põletikku soodustav toime võib esile kutsuda elundikahjustusi, sealhulgasneerud[110]. Eelkõige on teatatud hemoglobiinivalu nefropaatiastneeruderinevate etioloogiatega hemolüüsiga patsientide biopsiad, nagu PNH, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemoglobinopaatiad ja vereülekande õnnetused [111]. Seoses vaba heemiga, mis pääseb hemopeksiini eemaldamisest, võib seda lagundada ainult HO ja see detoksifitseerimise etapp on hemolüüsi ajal kriitiline, nagu on näidatud hemoglobiini infusiooni ajal HO-1--puudulike hiirte puhul, kellel esines äge neerupuudulikkus ja märkimisväärne suremus [112]. Kuid enne HO-1 osalemise kirjeldamist spetsiifilistes hemolüütilistes patoloogiates uurime esmalt peamisi tulemusi, mis on saadud valideeritud ja laialdaselt kasutatavast intravaskulaarse hemolüüsi hiiremudelist, nimelt ravist fenüülhüdrasiiniga (PHZ). Seejärel keskendume peamistele hemolüüsiga seotud etioloogiateleneerudvigastused ja HO-1 ekspressiooni variatsioonid, nimelt: sirprakuline aneemia, hemolüütiline ureemiline sündroom, malaaria ja PNH.

PHZ-indutseeritud hemolüüsi mudel

In vivo intravaskulaarse hemolüüsi enimkasutatav mudel kasutab hemolüütilise ravimi PHZ süstimist. See kutsub esile erütrotsüütide massilise hävimise membraani lipiidide peroksüdatsiooni [113] ja hemoglobiini destabiliseerimise kaudu. Seda pakuti -20sajandi keskel polütsüteemiaga patsientide raviks (ilma suurema eduta), seda on kasutatud enam kui 200 artiklis hemolüüsi uurimiseks katseloomadel. PHZ-ga töödeldud hiirtel on HO-1 [114,115] suurenenud tubulaarne ekspressioon, mida saab ära hoida tsinkprotoporfüriini (ZnPP) manustamisega [116]. Arvatakse, et see ülesreguleerimine sõltub Nrf2-st, kuna Nrf{10}}puudulikel hiirtel on raskem, hemolüüsist põhjustatud AKI fenotüüp, tugevnenud torukujuliste vigastuste markerid (KIM-1 ja NGAL) ja rakusurm, samuti madalam HO-1 ja ferritiin [117]. Teised uuringud viitavad aga sellele, et vaatamata kõrgenenud HO-1 ekspressioonile on selle mudeli neerumuutused vähemalt osaliselt heemist sõltumatud, kuna vaba heemi süstimine ei suutnud neid taastoota ja heemipüüdja ​​hemopeksiini manustamine ei saa neid ära hoida. PHZ mudelis [115]. Kui komplemendi üleaktiveerimine PHZ-indutseeritud hemolüüsi korral on seotud koekahjustusega [118], näib HO-1 ekspressioon sellest sõltumatut, hoolimataneerudvigastuse fenotüüp, kuna HO-1 ekspressioon oli võrreldav metsiktüüpi (WT) ja C3-/-, PHZ-ga ravitud [118] ja H faktoriga (FH) eeltöödeldud hiirtel [119]. Seetõttu näib, et HO-1 ekspressioon sõltub pigem hemolüütilisest staatusest kui komplemendi vahendatud tubulaarsest kahjustusest [119] ja hemopeksiin takistas komplemendi aktivatsiooni PHZ mudelis, mõjutamata HO-1 ekspressiooni [120]. Seega kaitseb HO-1 PHZ mudelis neeru heemist sõltuvate neerumuutuste eest, tõenäoliselt mõjutamata komplemendi aktivatsiooni või muid heemist sõltumatuid vigastusi.

Sirprakuline aneemia

Sirprakuline aneemia (SCA) on monogeenne haigus, mida iseloomustab muteerunud Hb geen (HbS), mis võib polümeriseerida ja seega deformeerida erütrotsüüte, vähendades nende eluiga [101]. Lokaalne hüpoksia piiratud piirkonnas, näiteks vaso-oklusiivse kriisi ajal, suurendab nende polümerisatsioonivõimet ja ebastabiilsust ning kutsub esile massiivse intravaskulaarse hemolüüsi, mis võib muuta neerude struktuuri ja funktsiooni [121,122]. Nii SCA kui ka selle heterosügootne olek (nõrgestatud fenotüübiga sirprakuline tunnus) on seotud kroonilise neeruhaiguse suurenenud riskiga [123]. Lisaks sirpraku tundlikkusele hemolüüsi suhtes on HbS ebastabiilne ning kalduvus autooksüdatsioonile ja kofaktori heemi vabanemisele.NeerSCA vigastusi kirjeldatakse süsteemse endoteeli vaskulopaatia tagajärjel, mis põhjustab neerude hemodünaamika kahjustust ja millega kaasneb hüperglomerulaarne filtratsioon ja proksimaalsete tuubulite hüperfunktsioon. Need tunnused on seotud glomerulaarsete vigastustega, nagu fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS) ja interstitsiaalne krooniline põletik (sekundaarne medullaarsele hüpoperfusioonile), mis mõlemad põhjustavad kroonilise neeruhaiguse [121]. HO-1 ekspressioon on suurenenud neerutuubulites, interstitsiaalsetes rakkudes ja SCA patsientide biopsiate veresoonkonnas võrreldes normaalsete neerudega [124]. HO-1 ei ole aga mesangiaalrakkudes ülesreguleeritud, vaatamata sagedasele mesangiaalsete rakkude proliferatsioonile SCA-s [125], mis viitab sellele, et seda võib vahendada otse heem, nagu eespool kirjeldatud [76]. Huvitav on see, et pikad GT tandemkordused, mis vastutavad HO-1 ekspressiooni vähenenud indutseeritavuse eest [126], olid sõltumatult seotud AKI esinemisega monotsentrilise SCA patsientide kohordis [127], suurendades HO kaitsva toime võimalust. -1 ekspressioon patsientidel; HO-1 ekspressioon indutseeritakse ka erinevate SCA-hiirte mudelite neerudes [124,128,129]. See hiire ekspressioon näib olevat suhteliselt organspetsiifiline: võrreldes kontrollhiirtega (Townes-AA), oli neerude ja maksa HO-1 ekspressioon 10-korda suurem Townes SS hiirtel (valideeritud SCD mudel), kuid ainult 3- kuni 4-südames ja põrnas suuremaks [128]. Lisaks reguleeriti SCA patsientide globaalses transkriptsioonianalüüsis HO-1 ja selle kõrvalsaadused tsirkuleerivates vere mononukleaarsetes rakkudes koos geenidega, mis osalevad heemi metabolismis, rakutsükli regulatsioonis, antioksüdantide ja stressireaktsioonides, põletikus ja angiogenees [130], mis viitab sellele, et ringlevad mononukleaarsed rakud võivad osaleda sirprakulise veresoonte vigastuse kompenseerimises. SCD patsientidel esines suurenenud tsirkuleerivate monotsüütide populatsioon, mis ekspresseerisid kõrgel tasemel põletikuvastaste omadustega HO-1 (37 protsenti vs. 7 protsenti kontrollrühmades) ja nad võisid osaleda hemolüüsi kahjustatud endoteelirakkude eemaldamises, kinnitades seega võtit. HO-1 ekspresseerivate ringlevate rakkude roll [131]. Huvitaval kombel on oletatud, et CO (üks HO-1 heemi lagunemise kõrvalsaadus) osaleb hüperperfusioonis ja hüperfiltratsioonis (mõlemat on täheldatudneerudSCA patsientidest [121,132,133]) ja võib seega tasakaalustada hemoglobiini eemaldamise kaudu tekkiva NO vähenemise vasokonstriktiivset mõju [108], aga ka vasa recta harvenemist medulla [134].

Mikroosakesed (MP-d – heemiga rikastatud SCA-s) on samuti seotud neerupatoloogiaga, kutsudes esile endoteelikahjustuse ja hõlbustades transgeensetel SAD-hiirtel ägedaid vaso-oklusiivseid sündmusi [129]; Samuti on näidatud, et need suurendavad HO-1 ekspressiooni inimese EC-s [135]. Lõpuks on hiljutised uuringud tuvastanud komplemendi üleaktiveerimise võtmerolli SCD-s [115,136,137] täheldatud koekahjustuses, kuid nagu PHZ-mudeliga seoses arutatud, näib HO-1 ekspressioon olevat komplemendi aktiveerimisest sõltumatu. Teine hiire SCD mudel näitas väidetavalt veresoonte ummistumist ja vigastustega seotud geenide allareguleerimist võrreldes ravimata hiirtega (SCD mudelis oli -globiin asendatud inimese S ja S-Antillide globiinide transgeenidega C57Bl6 taustal ja seda raviti krooniliselt koos SnPP-ga, lühiajalise HO-1 inhibiitoriga, mis indutseerib ka HO-1 ekspressiooni pikema aja jooksul [138]). See peegeldab SnPP spetsiifilisuse puudumist, mida on juba soovitatud kasutada teise protoporfüriini vastu [139, 140]. Kokkuvõttes on tõendeid HO-1 nii lokaalse kui ka süsteemse (tsirkuleerivate rakkude kaudu) kaitsva toime kohta mõlemale.neerudhemodünaamika ja prooksüdantse stressi tase SCA-ga seotud neerukahjustuste korral.

Seega on HO-1 seotud SCA-ga seoses kohaliku neeru hemodünaamika säilitamisega ning endoteeli- ja torurakkude kaitsmisega oksüdatiivse stressi eest.

Hemolüütiline ureemiline sündroom

Hemolüütiline ureemiline sündroom (HUS) on haruldane,neerud- domineeriv trombootiline mikroangiopaatia (TMA), mis on seotud komplemendi alternatiivse raja düsregulatsiooniga (AP – "ebatüüpiline" või aHUS) ja/või Shiga-sarnase toksiini olemasoluga, mida sekreteerib patogeen ("tüüpiline" või STEC-HUS). ) [141]. Fibriin-trombotsüütide trombide moodustumine glomerulaarsetes mikroveresoontes, mida soodustab endoteeli põletikku soodustav aktivatsioon, põhjustab intrarenaalset mehaanilist hemolüüsi. Geneetiline või omandatud komplemendi düsregulatsioon aHUS-is või Shiga-sarnase toksiini ekspressioon patogeeni poolt STEC-HUS-is ei selgita siiski täielikult nende patoloogiate esinemist, kuna selle läbitungimine on mõlemal juhul puudulik ja huvi heemi vastu kui lisafaktor endoteeli kahjustused on suurenenud [60]. aastal teatati torukujulisest HO-1 värvimisest immunohistokeemia abilneerudbiopsiad kahelt aHUS-i patsiendilt proportsionaalsel tasemel hemolüüsi astmega; glomerulaarset endoteeli HO-1 värvumist ei täheldatud, samas kui podotsüütidel tuvastati positiivne värvumine [27]. Kuni viimase ajani on tüüpilise HUS-i puhul, hoolimata selle patoloogia hemolüüsist, mis viitab heemi ja HO-1 osalemisele, andmeid napilt. Vaid üks artikkel viitas sellele, et E. Coli eritatud Shiga-sarnane toksiin (Stx) võib pärssida HO-1 ekspressiooni neeruepiteelirakkudes [142]. Hiljutises artiklis kirjeldati aga STEC-HUS patsientide plasma heemi märkimisväärselt kõrgenenud taset võrreldes kontrollidega, mis on pöördvõrdelises korrelatsioonis madala hemopeksiini tasemega plasmas, kuid on märkimisväärselt seotud HO-1 kõrgenenud plasmatasemega [64]. Veelgi enam, mikrovaskulaarne glomerulaarne EC on inkubeeritud heemi ülesreguleeritud HO-1 ekspressiooniga, sõltumata STx olemasolust.

Glomerulaarse EC võime HO-1 ülesreguleerida on nõrgem kui teiste EC tüüpide puhul [27]; Siiski võib HO-1 vähenenud indutseeritavus glomerulaarses EK-s selgitada nende spetsiifilist vastuvõtlikkust HUS-i korral.

Malaaria

Nakatumine parasiidiga Plasmodium põhjustab ulatuslikku hemolüüsi hemoglobiiniga ja vaba heemi vabanemist. Ägeneerudvigastus on haiguse raskusastme kliiniline tunnus ja malaariat seostatakse ka kollapseeriva glomerulopaatiaga [143]. Labiilse heemi kontsentratsioonid on suurenenud patsientide plasmas ja hiiremudelites; Huvitaval kombel suurenes labiilse heemi tase viimastes uriinis tugevamini kui plasmas [144]. Näidati, et HO-1 ekspressioon kaitseb P. berghei ANKA ajumalaaria hiirte mudelis CO tekke kaudu, mis, kuna seondub hemoglobiiniga, takistab selle oksüdatsiooni ja vaba heemi teket [145]. Sama mudeli puhul seostati malaariat HO-1 ülesreguleerimisega proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes, aga ka Plasmodium chabaudi chabaudi hiirte mudelis [144,146]. Viimases mudelis oli HO-1-/- hiirtel ulatuslik proksimaalne tubulaarnekroos koos hemoglobiinivaludega ja HO-1 ekspressiooni kasulikud mõjud ellujäämisele sõltusid selle spetsiifilisest proksimaalsest tubulaarsest asukohast (erinevalt maksa, endoteeli või aju ekspressioon) ja olid Nrf{10}}sõltuvad [144].HO-1 ülesreguleerimine tubulaarsetes epiteelirakkudes näib seega olevat malaaria kontekstis reno-kaitsev.

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 korda) [153]. Huvitav on see, et ekulizumab inhibeerib komplemendi

parandab neerufunktsiooni kroonilise neeruhaiguse kõigis staadiumides (6 kuu jooksul). Selliseks paranemiseks pakutud mehhanism oli NO kättesaadavuse taastamine ja sellele järgnevad muutused neerude veresoonte toonuses. On teatatud HO-1 suurenenud ekspressioonist ajukoores ja medulla tubulaarses EC-s ning makrofaagides (märkimisväärne hemosideriinirikastes piirkondades) [154,155]; in vitro täheldati HO-1 suurenenud ekspressiooni, kui neerutuubulaarsed epiteelirakud puutusid kokku PNH patsientide uriiniga [155]. Kuid selle tõhustatud HO-1 ekspressiooni roll PNH-patsientide puhulneerudnõuab täiendavaid uuringuid, eriti näiteks seoses kliiniliste andmeteganeerudfunktsiooni ja komplemendi inhibeerimise mõju.

4.1.2. Rabdomüolüüs

Rabdomüolüüs on mitmesuguse etioloogiaga ulatuslik skeletilihaste vigastus, eriti trauma ("purustumissündroom"), lihaste hüpoksia, geneetilised defektid, ravimid või narkootikumide kuritarvitamine [102]. See hävitamine põhjustab lihaskiudude, sealhulgas elektrolüütide, müoglobiini ja teiste sarkoplasmaatiliste valkude (kreatiinkinaas, aldolaas jne) liigset vabanemist vereringesse. Müoglobiin ja selle hapnikukandja heem on eriti seotud rabdomüolüüsi kõige eluohtlikuma ägeda tüsistusega.neerudvigastus (RIAKI), mis põhjustab intensiivraviosakondades märkimisväärset suremust [156]. Neerukahjustuste mehhanismi kirjeldatakse klassikaliselt kui seost neerude vasokonstriktsiooniga [157], proksimaalse tubulaarse agressiooniga (oksüdatiivse stressi, lipiidide peroksüdatsiooni [158, 159] ja makrofaagide aktivatsiooniga [160, 161]) ja müoglobiini tubulaarse sadestumisega. Hiljuti on teatatud, et komplement mängib RIAKI-s [30 162] osaliselt heemist sõltuval viisil kaasaaitavat rolli.

HO-1 ekspressiooni esilekutsumine avastati peaaegu 30 aastat tagasi glütseroolist põhjustatud rabdomüolüüsi rotimudelis [34]. Selles mudelis suurendas hemoglobiini ühekordne infusioon enne glütserooliga provotseerimist HO-1 ekspressiooni piisavalt, et vältidaneerudebaõnnestumine ja suremus vähenes drastiliselt (100 protsendilt 14 protsendile). Vastupidi, HO-1 konkureeriv inhibeerimine näib suurendavat AKI-d: samas glütseroolihiirte mudelis oli HO-1 -/- hiirtel fulminantne, pöördumatu neerupuudulikkus ja 100-protsendiline suremus [112]. HO-1 ekspressioon suurenes maksimaalselt 48 tundi pärast glütserooli süstimist ja seejärel vähenes, misjärel täheldati kaitsva põletikuvastase toime samaaegset vähenemist [163]. HO-1 avaldisneerudvastuseks glütseroolile on eriti väljendunud võrreldes teiste AKI mudelitega (nagu kusejuha obstruktsioon, tsisplatiin, isheemiline/reperfusioonikahjustus), kuna plasmakontsentratsioon ning intrarenaalne HO-1 valk ja mRNA saavutasid selles mudelis maksimaalse taseme [ 164 165]. HO-1 ekspressiooni ülesreguleerimine püruvaadi (vesinikperoksiidi püüdja) poolt enne glütserooli süstimist oli seotud neerude kaitsega RIAKI vastu [166], kuid samuti suurendas neerude glükoosikontsentratsiooni ja IL-10 mRNA-sid, vähendades samal ajal monotsüütide arvu. kemoatraktantvalk 1 (MCP-1) ja tuumori nekroosifaktor (TNF-a) [167]. See viitab HO-1 immuunmoduleerivale rollile RIAKI-s. Siiski on HO-1 tsütoprotektiivne rollneerudon ebapiisav kaitseks RIAKI eest; Näiteks, vaatamata HO-1 märkimisväärselt kõrgemale ekspressioonile, oli raske ahela ferritiini puudumisel hiirtel pärast glütserooli süstimist raskem fenotüüp [168]. HO-1 võib seega mängida passiivset kõrvaltvaataja rolli, kuna on näidatud, et HO-1 ekspressioon on samaaegselt ferritiiniga ülesreguleeritud [34]. Teisest küljest ei taga HO-1 glütseroolist indutseeritud RIAKI-s tsütokaitset üksi, kuna ravi N-atsetüültsüsteiiniga (vabade radikaalide püüdja) näitas samuti soodsat mõju [169].

Lisaks on soovitatud hankida ennetav HO-1 indutseerimine koos teiste põletikuvastaste ja tsütoprotektiivsete stressivalkude, nagu ferritiin, haptoglobiin, hemopeksiin, alfa 1 antitrüpsiin ja IL-10, esilekutsumine. kaitsva toimega, eriti glütseroolist indutseeritud RIAKI mudelis. Seda on kirjanduses sageli nimetatud "eelkonditsioneerimisraviks". Näiteks mängis nitreeritud müoglobiini või SnPP infusioon HO-1 induktsioonis sünergistlikku rolli, säilitades seega neerufunktsiooni [170]. Antikolinergiline aine penehüklidiinvesinikkloriid (PHC) [171], aga ka kurkumiin (antioksüdantsete, apoptootiliste ja põletikuvastaste omadustega polüfenool) [172, 173] on mõlemad näidanud

avaldavad ennetavat toimet glütserooli poolt indutseeritud AKI-le, vähendades samal ajal ka rakkude apoptoosi neerukoes, suurendades Nrf2 aktivatsiooni ja HO-1 induktsiooni.

Huvitav on see, et heemi retseptor TLR4 ei pruugi olla seotud täheldatud mõjudega, kuna TLR4-/- hiired ei olnud kaitstud glütserooli poolt indutseeritud RIAKI eest ja TLR4 inhibiitor TAK-242 ei suutnud säilitada.neerudfunktsioon hoolimata verevoolu säilitamisest [174]. Lisaks ei inhibeerinud TAK-242 HO-1 ekspressiooni tubulaarsetes rakkudes in vitro; see viitab sellele, et HO-1 induktsioonis osalevad teised heemi retseptorid. Kaugelearenenud glükatsiooni lõpp-produktide retseptor (RAGE) on samuti kinnitatud heemi retseptorina [175] ja seda ekspresseeritakse tubulaarsetes rakkudes [176] – huvitav on uurida selle rolli RIAKI-s. Teatati, et HO-1 ekspressioon ei sõltu komplemendi süsteemi aktiveerimisest RIAKI-s, kuna HO-1 oli nii metsiktüüpi kui ka C3-/- hiirtel, kellele süstiti glütserooli, võrdselt ülesreguleeritud, hoolimata vähenenud tasemest.neerudkahjustused C3-/- hiirtel [30].

Lõpuks on HO-1 kaitsev roll peamiselt neerude mikrotsirkulatsiooni parandamise, oksüdatiivse stressi vähendamise ja tõenäoliselt ka RIAKI-s esile kutsutud immuunvastuse reguleerimise kaudu. See kaitsefunktsioon ei ole aga iseenesest piisav, et täielikult kaitstaneerudRIAKI kahjustustest.

4.2. Haigused, kus heemi massiline rakuvaba vabanemine puudub

See kategooria hõlmab mitmeid patoloogiaid, mis mõjutavadneerudmida klassikaliselt ei seostata massilise heemi vabanemisega, ning vastavalt selle ülevaate eesmärgile tutvustame arvukaid patoloogiaid, mille vastu HO-1 roll on äratanud uurimishuvi. Meie eesmärk on põhjalikumalt uurida, kuidas HO-1 ekspressioon on seotud selliste haiguste füsiopatoloogiaga, millel on vähe ühist, välja arvatud neerukahjustus. Tõepoolest, HO-1 on olnud seotud toksilisusega (gentamütsiin, tsisplatiin, kaltsineuriini inhibiitor, radiokontrastprodukt, elavhõbekloriid), septiline, mehaaniline (obstruktsioon), hemodünaamiline (hüpertensioon, isheemia-reperfusioon), metaboolne (diabeet), geneetiline toime (polütsüstilineNeerhaigus (PKD)) ja neeruspetsiifilised (membraansed nefropaatiad, anti-GBM) ja süsteemsed (luupusnefropaatia) immunoloogilised patoloogiad (tabel 1). Veelgi enam, need haigused mõjutavad podotsüüte, mesangiaalseid, tubulaarseid epiteeli-, endoteeli- ja interstitsiaalseid rakke mitmel viisil, kinnitades seega HO-1 pleiotroopset toimet nii füsioloogias kui ka haigustes. Lõpuks on HO-1 osalenud neerukahjustuse ägedas faasis, aga ka neerukahjustuse kroonilistes faasides. Otsustasime keskenduda HO-1 rollide dešifreerimisele patoloogiate puhul, mis on suures koguses kirjanduses või HO-1 kliinilise uuringu(te) objektiks (välja arvatud preeklampsia ja PKD, mille kohta andmeid on vähe). HO-1 kaitsefunktsioonid teiste patoloogiate korral, mis kirjandusest tulenevalt võivad olla sama olulised kui need, mis on praegu kliiniliste uuringute objektiks, on kokku võetud tabelis 1 ja nende tulevasi ravivõimalusi arutatakse järgmises. osa.

parandada kliinilist praktikat, eelkõige (vähemalt osaliselt) plaanipäraste sekkumiste puhul, nagu südame-veresoonkonna kirurgia või siirdamine.

4.2.2. Sepsis

Sepsisega seotud AKI (S-AKI) on kriitilises seisundis patsientide sagedane tüsistus ning seda seostatakse haigestumuse ja suremusega [291]. Sepsisel on keeruline ja ainulaadne patofüsioloogia, mida pole täielikult mõistetud, mis eristab seda teistest AKI fenotüüpidest. Kui varem peeti S-AKI-d pelgalt loomulikuks arenguks vähenenud neeruperfusioonist tubulaarsete epiteelirakkude surmani (või ägedaks tubulaarseks nekroosiks), siis laiem kaasaegne tõlgendus hõlmab mikrovaskulaarset düsfunktsiooni, põletikku ja metaboolset ümberprogrammeerimist [291,292]. Vastupidavust ja tolerantsust on pakutud kahe erineva säilitusmehhanisminaneerudtoimimist ja haavade paranemist sepsise ajal [293]. Lipopolüsahhariid (LPS) on teadaolevalt indutseerib HO-1 ekspressiooni peaaegu 50 aastat [294]. On vihjatud, et HO-1 annab spetsiifiliseneerudresistentsus LPS-i suhtes, kuna HO-1-/- hiirtel ilmnes suurem GFR-i ja neerude verevoolu vähenemine, suurenenud neerutsütokiini ekspressioon ja suurenenud NF-kB aktiveerimine pärast LPS-i süstimist [279]. Polümikroobse sepsise mudelis (umbsoole ligeerimine ja punktsioon) oli HO-1-puudulike hiirte suremus suurem [280], kuid samuti suurenes vere uurea lämmastiku (BUN) tase ja tubulaarse epiteeli nekroos [105]. Plasmaatilise rakuvaba heemi tase tõusis pärast kõrgetasemelist infektsiooni, samal ajal kui hemopeksiinravi vähendas suremust ja paranesneerudfunktsioon (eriti paranenud BUN tasemed), mis viitab heemist sõltuvale mehhanismile, mis vastutab vaadeldud tulemuste eest [105]. Suurenenud HO-1 ekspressioon ja eriti selle võime süsinikdioksiidi moodustumiseks makrofaagides on patogeeni kliirensi jaoks hädavajalikud ja aitavad kaasa neerude kaitsele AKI vastu [281].

Kokkuvõttes on HO-1 ekspressioon, mida võimendavad endotoksiinid ja tõenäoliselt kõrgenenud heemi tase sepsise ajal, kriitilise tähtsusega neeruresistentsuses patogeeni poolt põhjustatud tubulaarse epiteeli nekroosi suhtes, aga ka üldisemalt patogeenide eemaldamiseks. keha tase.

4.2.3. Hüpertensiivne nefropaatia

Hüpertensioon on progresseeruva kroonilise neeruhaiguse esimene või teine ​​peamine põhjus (olenevalt geograafilisest asukohast) ning üks olulisemaid ja sagedasemaid neerutüsistuste põhjuseid. Hüpertensiooni ajal on angiotensiin II (Ang II) roll hemodünaamilise rolli kõrval kesksel kohal ning seda on loommudelites seostatud podotsüütide kadu [295], mesangiaalrakkude maatriksitootmise suurenemisega [296] ja glomeruloskleroosiga, aga ka glomeruloskleroosiga. muutustega transporteri ekspressioonis tuubulis [297] ja interstitsiaalse fibroosiga [298], samuti oksüdatiivse stressi ja põletikuga [299].

Loomadel oli HO-1-/- hiirtel väidetavalt sama vererõhk kui kontrollidel, mis viitab sellele, et HO-1 ei osale füsioloogilistes tingimustes vererõhu säilitamises [261]; siiski ühepoolneneerudklammerdamine HO-1-/- loomadel kutsus esile raskema hüpertensiooni ja südame hüpertroofia kui heterosügootsetel või HO-1 pluss/pluss hiirtel, ulatusliku isheemilise vigastusega kortikomedullaarses ristmikus [261]. Angiotensiin II (Ang II) infusioon suurendas HO-1 mRNA taset ja selle ekspressiooni adventitsiaalsetes ja endoteelirakkudes Ang II indutseeritud hüpertensiivses roti aordis, kuid ravi losartaaniga või hüdralasiiniga takistas nii Ang II hüpertensiooni esilekutsumist kui ka arteriaalse hüpertensiooni ülesreguleerimist. HO-1 avaldis [262]. On näidatud, et HO-1 üleekspressioon ja sellele järgnenud suurenenud CO teke vähendas Ang II mõju vererõhule [263]. HO-1 -/- hiirtel oli pärast Ang II infusiooni samuti kõrgenenud vererõhk võrreldes HO pluss/plussiga ja see oli seotud endoteeli põletikuga in vivo ning põletikueelsete monotsüütide ja neutrofiilide infiltratsiooniga aordis [264]. Arvatakse, et Ang II mõju HO-1-le vahendab angiotensiini retseptor 1 (AT1) [265].

Heemi manustamine, mis suurendab neerude HO-1 ekspressiooni, alandas spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel vererõhku nii koos arginiini manustamisega [266] kui ka eraldi [267]. Heemi mõju vererõhule tasakaalustas HO-1 inhibiitori ZnPP manustamine [267].

HO-1 medullaarset ekspressiooni on uuritud iteratiivselt: HO-1 inhibiitori tsinkdeuteroporfüriin 2,4-bis glükooli (ZnDPBG – intramedullaarse dialüüsisondi abil) interstitsiaalne infusioon vähenes. medullaarse verevoolu ja viitas HO-1 olulisele rollile selle säilitamisel [25]. Teisest küljest säilitas tugeva HO-1 indutseerija CoPP medullaarne infusioon ühe nefrektoomiaga hiiri Ang II-st sõltuva hüpertensiooni eest [268]. Töötati välja mitu HO-1-spetsiifilise üleekspressiooni mudelit TALH-s ja need on näidanud HO-1 spetsiifilist rolli TALH-rakkude kaitsmisel Ang II eest (eriti vähenenud prostaglandiini E2 (PGE2) tase ja Ang II- indutseeritud DNA kahjustus) [269] ja vererõhu langetamisel, aga ka medullaarse Na-K-Cl kotransporter 2 (NKCC2) transporteri ekspressiooni ja furosemiidi suhtes tundlikkuse vähendamisel [270], moduleerides seeläbi natriureesi, nagu eelnevalt soovitati [271].

Kokkuvõtteks võib öelda, et kui HO-1 ei ole füsioloogilistes tingimustes arteriaalse vererõhu säilitamiseks hädavajalik, on sellel siiski kriitiline roll vererõhu alandamisel patoloogilistes tingimustes, eriti Ang II suurenemise korral. Lisaks näib HO-1 medullaarne ja eriti TALH ekspressioon mõjutavat paljusid kroonilise vaskulaarse nefropaatiaga seotud tegureid, nagu vähenenud verevool ja natriurees, mistõttu on see tulevaste ravimite sihtmärgiks väga sobiv.

4.2.4. Diabeetiline nefropaatia

Diabeetiline nefropaatia (DN), mis on diabeedi peamine mikroangiopaatiline tüsistus, on kroonilise hüperglükeemia ja sellest tulenevate kaugelearenenud glükeeritud produktide [300] kuhjumise, podotsüütide kaotuse [301], suurenenud oksüdatiivse stressi [302] ja kahjustuse tagajärg. mikrotsirkulatsioon [303], mida juhib eelkõige kaasasündinud immuunsus [304], mis põhjustab fibroosi, maatriksi ladestumist ja progresseeruvat neerukahjustust [305].

Glomerulaarne HO-1 ekspressioon, mis on enamiku neeruhaiguste korral nõrk, on ootamatult teatatud suurenenud erinevatest diabeedi loommudelitest, nagu streptozototsiini (STZ) indutseeritud suhkurtõbi [72,187,188] ja geneetilises mudelis. diabeetiliste dB/db hiirte seas [189]. Isegi HO-1 osaline geneetiline puudulikkus on piisav, et muuta hiired diabeetiliste glomerulaarsete mikrovaskulaarsete kahjustuste tekke suhtes sensibiliseerimiseks [190]. In vitro suurendasid kõrged glükoosikontsentratsioonid HO-1 ekspressiooni podotsüütides ja ka nende apoptoosi. HO-1 inhibeerimine (ZnPP või HO-1 siRNA poolt) suurendab apoptootiliste podotsüütide arvu nii in vitro kui ka in vivo, mis viitab taas HO-1 kaitsvale rollile [72]. CoPP poolt põhjustatud HO-1 indutseerimise mõju apoptoosile ja glomerulaarkahjustustele kinnitati STZ-ga ravitud spontaanselt hüpertensiivsete rottide (SHR) mudelis, kellel esines vähenenud NF-kB-indutseeritud põletik ja oksüdatiivne stress [191].

HO-1 kaitsev roll DN-is ei mõjuta mitte ainult podotsüüte, vaid ka mesangiaalseid rakke Nrf2 mõju kaudu [192]. Hiire mesangiaalrakud, mis üleekspresseerivad Nrf2 ja puutusid kokku kõrge glükoosisisaldusega, näitasid HO-1 ülesreguleeritud ekspressiooni, samuti vähenenud ROS-i tootmist ja rakkude proliferatsiooni. Neid tähelepanekuid kinnitasid katsed Nrf{5}}knockout hiirtega, kus teatati vastupidist.

Tugevdatud HO-1 ekspressioon mängib rolli ka neerude hemodünaamikas, nagu on näidatud STZ-ga ravitud rottidel, kes said CoPP-d, rakuvälise superoksiidi dismutaasi (SOD) ja endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (NOS) ülesreguleerimise kaudu, mis viib endoteeli lõdvestumiseni ja vähenemiseni. ROS tootmine [193]. Lisaks suurendas SnMP poolt põhjustatud HO-1 inhibeerimine neerude veresoonte resistentsust ning muutis GFR-i ja neerude verevoolu ning see efekt pöördus ümber SOD-i mimeetikumi või CO-d vabastava molekuli koosmanustamisel [194].

Lõpuks mängib HO-1 rolli ka insuliinitundlikkuses: selle suurendamine võib rasvkoe mahtu vähendada ja rasvkoe ümberkujunemist rasvumisest põhjustatud insuliiniresistentsuse diabeetilise roti mudelis [195]. Halva glükeemilise kontrolliga II tüüpi diabeediga patsientidel seostati HO-1 promootori T(-413)A SNP märkimisväärselt albuminuuria arenguga [196], kuid nende tulemuste kinnitamiseks on vaja suuremaid uuringuid.

HO-1 indutseerijate hulgas on hemiini koosmanustamisel STZ-ga põhjalikult uuritud ja seda seostati drastiliselt suurenenud HO-1 ekspressiooniga, eriti tuubulites, mida huvitaval kombel seostati neerufunktsiooni paranemise ja indutseeritava NOS-i vähenemisega. (iNOS), vere glükoosisisaldus, mikroalbuminuuria, glomeruloskleroos ja fibroos 60 päeva pärast [197]. Need tähelepanekud viitavad veel glomerulite ja tuubulite vahelisele läbirääkimisele HO-1 osas. Pärast uuringut, mis inhibeerib põletikueelset makrofaagi-M1 fenotüüpi ning pärsib rakuvälist maatriksit/profibrootilisi tegureid ja põhjustab neerukahjustusi, on tehtud ettepanek, et Hemini toimiks põletikuvastase makrofaagi-M2 fenotüübi ja IL{10}} selektiivse tugevdamise kaudu. interstitsiaalne makrofaagide infiltratsioon STZ ND rottidel [198]. Hemiin võib avaldada endoteelile kaitsefunktsioone ka bilirubiini sünteesi kaudu, nagu on välja pakutud diabeedi hiire geneetilises mudelis db/db, kus hemiin ja bilirubiin väidetavalt suurenesid, sarnaselt aordi endoteeli poolt vahendatud lõdvestusega [189]. Väidetavalt vähenesid mitmed teised HO-1 indutseerijad, nimelt sinapiinhape [199], artemisiniin [200] ja puerariin [201].neerudSTZ-ga ravitud näriliste vigastused, pakkudes võimalust uuteks raviviisideks.

Nagu eespool mainitud, ei ole HO-1 ainus HO, mis on seotud kaitsega diabeetilise nefropaatia eest ning HO-2 puudulikkus suurendab STZ-st põhjustatud neerufunktsiooni häireid ja kahjustusi, samas kui HO{{3} } ülesreguleerimine hoidis ära DN-i negatiivsed mõjud [306].

Kokkuvõtteks võib öelda, et HO{0}} mängib DN-is mitmetahulist ja ootamatut rolli, piirates podotsüütide apoptoosi ja mesangiaalset proliferatsiooni, moduleerides neerude hemodünaamikat ja tugevdades insuliinitundlikkust, kuid see võib mõjutada ka glomerulo-tuubulaarset läbirääkimist heemist sõltuval viisil. .

4.2.5. Krooniline neeruhaigus

Kuigi HO-1-l on spetsiifiliste nefropaatiate korral pleiotroopne roll, ei anna need kokku teadaolevateneerudpatoloogiad. Tõepoolest, kõik selles jaotises eelnevalt kirjeldatud patoloogiad, aga ka paljud teised, mida siin ei mainita, võivad viia neerukoe progresseeruva ja püsiva surmani ning funktsionaalsete nefronite asendumiseni kroonilisele haigusele iseloomuliku interstitsiaalse fibroosiga.neerudhaigus (CKD). Ühepoolne kusejuha obstruktsioon (UUO) on kuldstandardi näriliste mudel kiire, progresseeruva interstitsiaalse fibroosi uurimiseks [272]. Varasemat HO-1 ekspressiooni on täheldatud periglomerulaarses ja peritubulaarses interstitsiumis [273]. Huvitav on see, et HO-1 ekspressiooni ennetav suurendamine hemiini poolt 48 tundi enne UUO-d nõrgendas rottidel fibroosi, vähendades põletikulisi ja profibrootilisi geene ning vähendades proapoptootilisi radu (kaspaasi -3 aktivatsioon), proteinuuriat ja neerufunktsiooni häired [274 275]; ZnPP (HO-1 inhibiitor) takistas neid kaitsvaid toimeid. Seda kaitsvat rolli kinnitades ilmnes UUO-ga HO-1 -/- hiirtel suurenenud fibroos, tubulaarne TGF-ß1 ekspressioon ja põletik ning neil oli paranenud epiteeli üleminek mesenhümaalseks koos suurenenud makrofaagide infiltatsiooniga [276] ja suurenenud ekspressioon. M2 markerite ja raske ahela ferritiini H [277]. Teatati, et HO-1 üleekspressioon transgeensetel hiirtel vähendab märkimisväärselt neerude interstitsiaalset fibroosi, pärsib peritubulaarsete kapillaaride kadu, pärsib müofibroblastide aktivatsiooni ja proliferatsiooni, piirab tuubulite interstitsiaalset tuubulite interstitsiaalset ummistumist ja makrofaasi regulatiivset membraani inflatsiooni. hiired [278]. Kokkuvõttes näitavad need uuringud HO-1 pleiotroopset rolli kiirendatud obstruktsioonist põhjustatud fibroosis, piirates makrofaagide infiltratsiooni, andes neile regulatiivse fenotüübi, soodustades mikrotsirkulatsiooni säilimist ja pärssides profibrootilisi protsesse. Seetõttu pole üllatav, et suureneb huvi HO-1-sihtotstarbeliste ravimite vastu, et ravida kiirendatud fibroosi.

Kroonilise neeruhaiguse ajal oluliste hooldustegurite hulgas on metaboolsed jäätmed ja toksiinid, mida ülejäänud nefronid lõpuks kõrvaldada ei suuda. Nende hulgas on näidatud, et indoksüüülsulfaat, ureemiline toksiin, vähendab NF-kB aktiveerimise kaudu Nrf2 ekspressiooni neerudes, reguleerides seega alla HO-1 ja NQO1 ning suurendades ROS-i tootmist [307]. Tõepoolest, ebatõhusat HO-1 ülesreguleerimist on kirjeldatud progresseeruva post-isheemilise põletiku hiiremudelis [308], samas kui vähenenud Nrf2 ekspressioonist (HO-1 transkriptsioonifaktor) teatati ka teises hiiremudelis. CKD [309 310] pärast Nrf2 repressori Keap1 ülesreguleerimist. Seda HO-1 ebatõhusat ülesreguleerimist teatati ka patsientidel, kusjuures plasma HO-1 ülesreguleerimine vähenes pärast SNPP madalate kontsentratsioonide manustamist kroonilise neeruhaigusega patsientidele võrreldes tervete vabatahtlikega [311].

Huvitav on see, et koronaararterite haigusega patsientide seas on GT-dinukleotiidi korduste arvu HMOX1 geeni promootoris, mis vähendab selle ekspressiooni, seostatud suurenenud kroonilise neeruhaiguse riskiga [312]. Seega võib põletikuvastaste ensüümide, nagu HO-1 ülesreguleerimise ebaõnnestumine, esile kutsuda oksüdatiivset stressi ja põletikku, mis omakorda võib kaasa aidata sellele isemajandavale, vigastusi soodustavale seisundile [308]. Vaatamata kroonilise neeruhaiguse hapnikuvarustuse halvenemisele on HIF alareguleeritud ja on teatatud, et see osaleb HO-1 alareguleerimises: HIF induktsioon CKD hiiremudelis taastas HO-1 ekspressiooni koos VEGF ja angiogeneesiga. [313]. Lõpuks võib HO-1 proksimaalses tuubulis vähendada albumiini poolt stimuleeritud tsütokiinide, näiteks MCP-1 tootmist [314]. Seega näib, et HO-1 ekspressiooni represseerimine kas Nrf2 või HIF poolt osaleb kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel, mõjutades ebasoodsalt angiogeneesi ja proteinuuriat.

Kokkuvõtteks võib öelda, et HO-1 ülesreguleerimise puudused kroonilise neeruhaiguse ajal võivad soodustada fibroosi, eelkõige angiogeneesi vähenemise ning põletikueelse seisundi loomise ja säilitamise tõttu, eriti makrofaagide fenotüübi osas.

5. HO-1 telje moduleerimine: mineviku, praeguse ja tuleviku strateegiad

Tõendid HO-1 tervisemõjust ja selle osalemisestneerudhaigused kuhjuvad ja on motiveerinud paljusid teadlasi uurima seda kui terapeutilist sihtmärki. Kuigi see on toonud kaasa mõningaid ravisoovitusi, ei ole HO-süsteemile keskenduvaid ravimeid veel kliiniku praktikasse rakendatud. Uuritud haigusprotsesside keerukus ja mõnikord loommudelite vastuolulised tulemused põhjustavad selle kliinilise rakendamise raskusi. Selles jaotises kirjeldame lühidalt hiljutisi ja käimasolevaid kliinilisi inimkatseid, enne kui arutame mõningaid küsimusi, mille puhul HO-1 võib olla paljutõotav ravivõimalus.

5.1. Varasemad ja praegused kliinilised uuringud inimestel

Reguleerimissüsteeme ületava ägeda kokkupuute kontekstis on vaba heem kahjulik. Kuid heem on ka üks peamisi HO-1 indutseerijaid. Seetõttu võib HO-1 ülesreguleerimine heemi (või mõne muu HO-1 indutseerija) väikeste annuste kontrollitud manustamisega kaasa tuua soodsa bioloogilise vastuse antioksüdantide ja tsütoprotektiivsete metaboliitide tootmise kaudu. Heemi manustamist HO-1 indutseerijana on peetud terapeutiliseks lähenemisviisiks ja, nagu eespool kirjeldatud, eeltöötlemiseks heemi väikeste annustega erinevatel loomamudelitel.neerudhaigust on seostatud põletiku, oksüdatiivse stressi ja koekahjustuse vähenemisega [315–317]. Inimestel kutsusid nii heem kui ka heemarginaat (porfüüria raviaine) esile HO-1 ekspressiooni tervetel vabatahtlikel [318 319], samal ajal kui heemarginaat parandas eksperimentaalseid isheemia-reperfusioonikahjustusi tervetel inimestel [320]. Need andmed tekitasid lootust HO-1 induktsiooni terapeutiliseks rakendamiseks heemi abil. Hemiini (heemi oksüdeeritud vorm) ravi ei ole aga kõrvaltoimeteta: pärast hemiini intravenoosset manustamist tervetele vabatahtlikele tekkis tromboflebiit 45 protsendil juhtudest (4/9 patsiendist) [321]. Trombootilisi tüsistusi on kirjeldatud ka vahelduva ägeda porfüüriaga patsientidel, keda on ravitud hemiininfusiooniga. Tõhususe uuringuid on vähe ja nende tulemused on ebaselged. Uuringus metaboolse sündroomiga patsientidega ei parandanud heemarginaat endoteeli funktsiooni ega insuliinitundlikkust, kuid vähendas märkimisväärselt vasodilatoorset vastust nitroglütseriinile [322]. Need negatiivsed tulemused on tugevas kontrastis prekliiniliste andmetega, mis võib olla tingitud ravi lühikesest kestusest ja HO-1 piiratud indutseerimisest, samuti märkimisväärselt kõrgenenud plasma heemi tasemest [322]. Tulevased uuringud peaksid keskenduma mitte ainult efektiivse annuse ja selle ajastuse täpsele määramisele, vaid ka konkreetsete tingimuste täielikule kirjeldamisele, mille korral plasma heemi taseme normaliseerimine saavutatakse. Teised molekulid, nagu statiinid [323,324] ja 5-aminosalitsüülhape [325], viivad HO-1 positiivse reguleerimiseni. Praegu on käimas kliiniline uuring SCD populatsiooniga, et hinnata atorvastatiini mõju endoteeli funktsioonile ning põletikulistele ja oksüdatiivsetele stressimarkeritele, sealhulgas HO-1 aktiivsusele (tabel 2).

Tähelepanuväärne on HO-1-le suunatud kliiniliste uuringute vähesus ja tabelis 2 on üksikasjalikult kirjeldatud praegu veebisaidil ClinicalTrials.gov viidatud uuringuid. Otsing märksõnadega "heem-oksügenaas-1" JA "neerud" tuvastas ainult 15 kliinilist uuringut, millest kolme staatust ei olnud enam kui kahe aasta jooksul uuendatud, hoolimata nende lõpetamise kuupäevast ja seetõttu ei lisatud neid tabelisse 2.

5.2. Terapeutilised väljakutsed

Tähelepanuväärne on näiline tasakaalustamatus HO-1 induktsiooni (nii in vitro kui ka in vivo) vastu suunatud uurimishuvi ja suhteliselt väheste käimasolevate kliiniliste uuringute vahel. Tõepoolest, HO-1 induktsiooni tagajärgedega seoses on alles palju halle alasid, mis takistavad üleminekut in vivo katsetelt kliinilistele uuringutele. HO-1 indutseerimise pikaajalised mõjud kudedes ja rakkudes on halvasti mõistetavad ja neil võivad olla kahjulikud mõjud näiteks kasvaja tekkele, vähiravi efektiivsusele või laiemalt vastuvõtlikkusele infektsioonidele.

Tõepoolest, erinevalt kõigist artiklis kirjeldatud kaitsvatest mõjudestneerudpatoloogiate korral soodustavad HO-1 ellujäämist soodustavad omadused vähi progresseerumist [326]. Tõepoolest, suurenenud HO-1 ekspressioon on korrelatsioonis kasvaja kasvu, agressiivsuse, metastaatilise ja angiogeense potentsiaaliga, raviresistentsuse, kasvaja põgenemise ja halva prognoosiga [327]. Lisaks näitas HO-1 inhibeerimine kasu mitmete vähimudelite puhul [328]. Isegi kui HO-1 roll vähis on tõenäoliselt kahekordne (nii kaitsev kui ka kahjulik), võib HO-1 krooniline esilekutsumine mängida rolli kasvaja progresseerumisel, aidates kasvajatel peremeesorganismi immuunsüsteemist välja pääseda. tuleb veel korralikult uurida.

HO-1 induktsioon võib samuti mõjutada vähiravi tõhusust, mida tuleks võimalike tulevaste uuringute käigus jälgida. Näiteks on HO-1 induktsiooni põhjalikult uuritud, et vältida tsisplatiini toksilisust [8,23,94,202–204], mis põhjustab endiselt sageli ägedat.neerudvigastused glomerulaar-, vaskulaarsete ja tubulaarsete kahjustuste kaudu [329]. Tsisplatiini poolt indutseeritud apoptoosi ja põletike vältimiseks hiire- või rotimudelite neerudes on uuritud erinevaid HO-1 ekspressiooni suurendavaid molekule: mikroRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], sellega seoses on uuritud tsinkoksiidi nanoosakesi [209], inimese kasvufaktorit [210], metüülbardoksolooni [205] ja kapsaitsiini (tšillipipra aktiivne komponent) [211]. Kahjuks kirjeldasid vaid vähesed neist artiklitest nende molekulide mõju tsisplatiini proapoptootilisele kasvajavastasele toimele kasvajarakkudele [207], mis on peamine komistuskivi nende kasutamisel iatrogeense neerukahjustuse korvamisel vähihaigetel.

Lõpuks võivad HO-1 immunoregulatoorsed toimed tsirkuleerivates ja püsivates monotsüütides ja makrofaagides mõjutada tundlikkust infektsioonide suhtes. Tõepoolest, kõik siin kirjeldatud patoloogiad, sõltumata sellest, kas need on vahendatud heemiga või mitte, on seotud infektsioonide suurenenud esinemissagedusega: siirdamise või autoimmuunhaiguste korral on see osaliselt immuunsupressiooni tagajärg; krooniliste heemiga seotud patoloogiate puhul, nagu PNH (sealhulgas enne ravi ekulizumabiga [330]), SCD jne, on korduvad infektsioonid haiguse tunnuseks. HO-1 arvatakse olevat hädavajalik koekahjustuste ärahoidmiseks infektsiooni ajal; see roll on aga kahekordne – eelkõige olenevalt patogeeni tüübist, nagu kirjeldatud rakusiseste patogeenide puhul [331] – ja selle tolerogeensed omadused võivad vähendada patogeeni kliirensit [332]. Tulevaste uuringute käigus tuleks uurida, mil määral võivad HO-1 immunoregulatoorsed funktsioonid olla immunosupressiivsed (võib-olla ainult mõõdukalt), eriti pikaajalise HO-1 induktsiooni korral, et tagada selliste ravimite ohutus. rakendusi.

Seega, kuigi in vitro ja in vivo andmed näitavad paljutõotavaid tulemusi mitmesneerudpatoloogiate puhul on vaja rohkem andmeid pikaajalise HO-1 indutseerimise võimalike kõrvalseisjate mõjude kohta, et parandada arusaamist HO-1 sihtmärgiks olemisest ja laiendada HO{{ käsitlevate kliiniliste uuringute spektrit. 3}} teiste patoloogiate esilekutsumine. Viimase kümnendi uurimishuvi muude strateegiate vastu, nagu heemi lagunemissaaduste manustamine, peegeldab teadlaste vajadust mööda hiilida heemi ja HO-1 efektide duaalsusest. CO-taseme tõus CO-d vabastavate molekulide manustamise kaudu on näidanud paljutõotavaid tulemusi AKI-s ja siirdamise edukuses [333–335].

6. Järeldused

HO-1 omab olulisi funktsioone selle säilitamiselneerudvigastuste vastu, mitte ainult heemi vahendatud patoloogiate, vaid ka paljude haiguste korral, mis mõjutavad erinevalt glomeruleid, veresooni ja tuubuleid ägedal või kroonilisel viisil. Kuigi selle esilekutsumisest on oodata suurt kasu, on HO-1 kirjanduse rikkalik in vitro ja in vivo vastuolus seni käimasolevate kliiniliste uuringute vähese arvuga. See viitab vajadusele andmete järele HO-1 induktsiooni kõrvalmõjude kohta, aga ka üksikasjalikumate uuringute järele, mille eesmärk on töötada välja terapeutilised vahendid HO-1 spetsiifiliseks indutseerimiseks erinevates struktuurides/rakutüüpides.

Autori kaastööd:AG, LTR ja MF olid kõik kaasatud selle ülevaate kavandamisse ja kirjutamisse. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:Seda tööd toetasid frankofonide nefroloogia, dialüüsi ja siirdamise ühingu ASTELLAS 2020 toetused MF-ile ja Fondation pour la Recherche Médicale AG-le.

Tänuavaldused:Autorid on tänulikud Mike Howsamile inglise keele korrektuuri eest. Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Ühtne propageerimis- ja suhtlusnumber – üle 850 miljoni inimese kogu maailmasNeerHaigused. Kidney Int. 2019, 96, 1048–1050.

2. Foreman, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; et al. 250 surmapõhjuse eeldatava eluea, kaotatud eluaastate ning kõigi põhjuste ja põhjustega seotud suremuse prognoosimine: võrdlus- ja alternatiivstsenaariumid aastateks 2016–2040 195 riigi ja territooriumi jaoks. Lancet 2018, 392, 2052–2090.

3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; et al. Asjakohased säästva arengu eesmärgidNeerTervis: värskendus edusammude kohta. Nat. Rev Nephrol. 2020.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. Glomerulaarhaiguste tekkivate terapeutiliste sihtmärkide prekliiniline ülevaade. Eksperdi arvamus. Seal. Sihid 2019, 23, 593–606.

5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR, mille eesmärk on kroonilise haiguse progresseerumineNeerHaigus. Nat. Rev Nephrol. 2020, 16, 269–288.

6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Ensüümi mikrosomaalse heemoksügenaasi iseloomustus. J. Biol. Chem. 1969, 244, 6388–6394.

7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Mõned aastad heemi oksügenaasi: "molekulaarsest lõhkumispallist" rakuliste sündmuste "hüpnotiseerivaks" käivitajaks. Biochem. Biophys. Res. Commun 2005, 338, 568–577.

8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heemi oksügenaas 1 kui terapeutiline sihtmärk ägeda haiguse korralNeerVigastus. Olen. J.NeerDis. 2017, 69, 531–545.

9. kang, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 inNeerTervis ja haigused. Antioksüd. Redokssignaal. 2016, 25, 165–183.

10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Üle- ja alaekspressioon: kliinilised tagajärjed. Arch. Biochem. Biophys. 2019, 673, 108073.

11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Heemi oksügenaasi-1 kaitsev roll aterosklerootiliste haiguste korral. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT Hiljutised edusammud neeruhüpoksia vallas: ülevaated katsetestidest ja arvutisimulatsioonidest. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2016, 311, F162–F165.

13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA Neerukoore albumiini geeni induktsioon ja uriini albumiini eritumine vastusena ägedaleNeerVigastus. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2011, 300, F628–F638.

14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM proksimaalse tuubuli haptoglobiini geeni aktiveerimine on ägeda haiguse lahutamatu komponentNeerVigastus "Stressireaktsioon.". Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. Uudne vaade bilirubiini bioloogiale tervises ja haigustes. Trends Mol. Med. 2016, 22, 758–768.

16. Nath, KA; Garovic, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM heemoksügenaas-2 kaitseb isheemilise ägedaNeerVigastus: vanuse ja soo mõju. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heemi oksügenaasi-1 puudulikkus: esimene lahkamise juhtum. Humm. Pathol. 2002, 33, 125–130.

18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada, T.; Yachie, A. Inimese heemi oksügenaasi{1}} puudulikkus koos hemolüüsi, nefriidi ja aspleniaga. J. Pediatr. Hematool. Oncol. 2011, 33, 74–78. [CrossRef]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Vähendatud stressikaitse heemoksügenaasi 1-puudulikes rakkudes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 10925–10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Roti uudse HO-1 ammendumise mudeli fenotüüpiline iseloomustus. Transgenic Res. 2017, 26, 51–64.