Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Palun klõpsake siin 1. osa vaatamiseks

CD30 ja OX40 ekspressioon on haigust vahendavate CD4 pluss T-rakkude proliferatsiooniks hädavajalik. CD90.2 CD30OX40 rakkude proliferatsioon (joonised 4p ja q) ja aktivatsioon (joonis 4r ja s) vähenesid oluliselt. Concanavalin A-ga (joonis 6a ja b) või fütohemaglutiniiniga (andmeid pole näidatud) stimuleeritud CD30OX40- CD4 pluss T-rakkude proliferatsioon vähenes võrdselt 50 protsenti võrreldes WThiirte CD4 pluss T-rakkudega, kuigi see erinevus ei olnud saavutavad mõnede kõrvalekallete tõttu statistilise olulisuse. Lümfisõlmede lõhustatud kaspaas3 positiivsus oli võrreldav tervete ja nefriitiliste WT ja CD30OX40~ hiirte CD4 pluss T-rakkudes (joonis 6c). Ki-67 oli CD4 pluss T hiirtel hõre; aga nende tervete WT ja CD30OX40-r rakkudel oli nefriitiliste WT hiirte lümfisõlmedes Ki-67 positiivsus (joonis 6d). Nefriitiliste CD30OX40-/hiirte lümfisõlmede värvumismuster oli võrreldav tervete hiirtega (joonis 6d). CD30OX40-/- nefriitilistel hiirtel oli lümfisõlmedes väiksem protsentuaalselt prolifereeruv Ki-67 pluss keskmälurakud, efektor-T-rakud ja Tregs (joonis 6e).

Cistanche võib aidata ravida neeruhaigust

Ravi CD30LcOX40L antikehadega parandab NTS indekseid

CD30 ja OX40 sihtimise terapeutilist potentsiaali hinnati, töödeldes hiiri aCD30LxOX40L, aCD30L või aOX40L antikehadega, alustades 3 päeva enne NTS indutseerimist. Võrreldes isotüübiga töödeldud hiirtega (joonis 7a ja b) vähenes albuminuuria (joonis 7a), PAS-skoorid, poolkuu skoori ja torukujulised kihid (joonis 7b, c ja e) hiirtel, keda raviti xCD30LaOX40L antikehadega. Leidsime intraluminaalsete trombide skoori (joonis 7d) ja ägeda tubulaarse vigastuse skoori (joonis 7f) olulise vähenemise hiirtel, keda raviti ennetavalt xCD30LaOX40L antikehadega, võrreldes isotüübiga ravitud hiirtega, samas kui ligandide ühekordse blokeerimise järel ei täheldatud mingit toimet.Neer-infiltreeruvad CD4 pluss T-rakud ja neutrofiilid (joonised 7g, h ja j) vähenesid oluliselt hiirtel, keda raviti aCD30LxOX40L antikehadega. Numbrites muutusi poleneerud- tuvastati infiltreeruvad CD8 pluss T-rakud ja CD68 pluss makrofaagid (joonised 7i ja k).

Kui ravi xCD30LxOX40L antikehadega alustati 3 päeva pärast tuvastatud haigust, kaldusid albuminuuria ja glomerulaarsed PAS-i skoorid vähenema, kuid seerumi BUN-i erinevust ei tuvastatud (täiendav joonis 7A-C). Siin vähenes oluliselt ka neeru CD4 pluss T-rakkude ja neutrofiilide infiltratsioon (täiendav joonis S7F). CD4 pluss T-rakkude üldarvus ei esinenud erinevusi kas isotüübi kontrollantikehaga või aCD30LaOX40L antikehadega ravitud hiirte perifeerses veres (täiendav joonis 7G) ega CD44 ja CD62L ekspressioonis CD4 pluss T-rakkudes lümfisõlmedes (täiendav Joonis fig 6H). Samuti leiti mõlemas rühmas Tregesid võrreldavas arvus (andmeid pole näidatud). Th1, Th17 ja Treg markerid mRNA tasemel olid võrreldavad hiirte lümfisõlmedes, keda raviti kas isotüübi kontrollantikehaga või xCD30LaOX40L antikehadega (täiendav joonis S7I). Kui aCD30LxOX40L antikehadega ravitud nefriithiirte põrnarakke taasstimuleeriti küüliku IgG-ga, leiti CD4 pluss T-rakkude proliferatsioonivõime oluliselt vähenenud võrreldes isotüübiga töödeldud hiirtega, ilma et apoptoos oleks mõjutatud (joonis 7). C3 tiitrites erinevusi ei tuvastatudneerudslaidid ja hiire küülikuvastase IgG erinevusi ei tuvastatud xCD30LoOX4OL-iga ravitud hiirte seerumis, alustades 3 päeva pärast NTS-i indutseerimist, võrreldes isotüübi kontrolliga töödeldud hiirtega (täiendav joonis S7D ja E).

ARUTELU

Selles uuringus demonstreerime kostimuleeriva signaali märkimisväärset panust TNF superperekonna liikmete CD30 ja OX40 kaudu CD4-le pluss T-rakkudest sõltuvale hiire immuunkompleksi glomerulonefriidile. Näitame, et CD30 ja OX40 ligandide ennetav blokaad leevendab haigust märkimisväärselt perifeerse tolerantsuse esilekutsumisega, vähendades märgatavalt CD4 pluss efektor-T-rakkude proliferatsiooni ja CCR{10}}vahendatud Th17 rakkude migratsiooni rakkudesse.neerud.

Tuginedes praegustele teadmistele CD30 ja OX40 osalemise kohta autoimmuunsuses, uurisime, kas need retseptorid on seotud NTS-i patogeneesiga. CD30 ja OX40 on T-rakkudel antigeeniga kokkupuutel ülesreguleeritud. Nii CD30 ja OX40 kui ka CD30L ja OX40L ekspressioon suurenes meie NTS mudelis CD4 pluss T-rakkudel, mida on varem leitud ka SLE patsientidel.{9}} CD30 ja OX40 suurenesid kõige märgatavamalt Th17 rakkudel. ja Tregs, samas kui CD30L suurenes Tregidel ja OX40L näitas mõlemal suurenenud ekspressiooni. Huvitav on see, et ligandid CD30L ja OX40L olid dendriitrakkudel, neutrofiilidel ja monotsüütidel NTS-i hilisemal ajal allareguleeritud. Me oletame, et see allareguleerimine toimub pärast pikaajalist aktiveerimist vastupidiselt.

Leiti, et CD30OX40-/hiired olid haiguse eest täielikult kaitstud, samas kui NTS fenotüüp CD30~ ja OX40 puhul oli võrreldav WT kontrollidega. Ei tervetel CD30OX40-/- hiirtel ega üksikutel knockout-hiirtel ei ilmnenud muutusi leukotsüütide fenotüübis ega suhtelises rakkude arvus sekundaarsetes lümfoidorganites.

On näidatud, et erinevad CD4 pluss T-rakkude alampopulatsioonid, nagu Th1 ja Th17 rakud, mõjutavad kriitiliselt NTS-i makrofaagide ja neutrofiilide värbamise kaudu.28,5

Joonis 4| CD30OX40-/hiirtel esineb Thelper-raku 17 (Th17) kaubitsemise defekt. Pärast CD4* T-rakkude adoptiivset ülekandmist CD90.1 metsiktüüpi (W) hiirtelt ja CD90.2 CD30OX407 hiirtelt vahekorras 1:1 Rag1 hiirtel (n =5 hiirt), hiired allutati nefrotoksilisele seerumi nefriitile ja neid jälgiti 4 päeva. (ac) Thelperi raku 1 (Th1), (df) T-abistaja 2 (Th2) ja (g) protsendid -Hiirte CD90.1 WT või CD90.2 CD30OX40- iTh17 rakke hinnati (a,b,de,g,h) põrnades (c,f,i) janeerud. Kemokiini retseptorite ekspressioon (k) CXC kemokiin (jätkub)

Joonis 5|CD30OX40 puudulikkus ei mõjuta CD4 pluss T-rakkude diferentseerumist. (a) Tüüpilised punktidiagrammid ja (b) T-abistajaraku 17 (Th17) fenotüübiga CD4 pluss T-rakkude proportsioonid pärast metsiktüüpi (WT) ja CD30OX40~7 hiirte CD4* T-rakkude stimuleerimist Th17 polariseerivates tingimustes (n { {13}} hiirt rühma kohta). (c) T-abistajaraku 1 (Th1) fenotüübiga CD4*T-rakkude tüüpilised punktigraafikud ja proportsioonid pärast CD4 pluss T-rakkude stimuleerimist WT- ja CD30OX40~-hiirtelt Th1 polariseerivates tingimustes (n {{22) }} hiirt rühma kohta). Kõik andmed näitavad keskmist ± SEM kahest sõltumatust katsest. Ifn, interferoon; Il, interleukiin.

Näitasime, et kaitse haiguste eest sõltub CD4 pluss T-rakkudest, indutseerides NTS-i Rag1-/hiirtel, mis on taastatud CD4 pluss T-rakkudega. Võrreldav CD4 pluss rakkude arv mõlema rühma põrnas varakult pärast T-rakkude ülekandmist välistas CD30OX40-- rakkude defektse taastamise. Haiguse ajal vähenes CD4 pluss T-rakkude arv oluliselt nende Rag1- hiirte põrnades, kes said CD30OX40~-hiirtelt CD4 pluss T-rakke. Rag1-/hiirtel ilmnes pärast 14 päeva möödumist CD30OX40~-CD4 pluss T-rakkudega taastamiseks oluliselt kergem haigus võrreldes WT CD4 pluss T-rakkudega. Leiti, et CD30OX40-/- CD4 pluss T-rakkudel (nimelt mälurakkudel, efektor-CD4 pluss T-rakkudel ja Tregidel) on lümfisõlmedes vähenenud proliferatsioonivõime nii in vitro kui ka in vivo.

Adekvaatsed immuunvastused antigeeniga kohtumisel nõuavad T-rakkude kiiret proliferatsiooni, diferentseerumist ja migratsiooni. T-rakkude proliferatsioon sekundaarsetes lümfoidorganites ei ole seotud mitte ainult antigeeni vastu suunatud vastustega, vaid võib soodustada ka autoimmuunsust, kui toimub homöostaatiline proliferatsioon.7 Kuigineerud- infiltreeruvad T-rakud, makrofaagid ja neutrofiilid vähenesid CD30OX40-/hiirte kohta, kellele tehti NTS, kogu rakulisus lümfisõlmedes oli stabiilne. Kuid T-rakkude proliferatsioon nefriitiliste CD30OX40- hiirte lümfisõlmedes vähenes tervete WT-hiirte tasemele, mis viitab patogeensete T-rakkude kloonide võimalikule vähenemisele, säilitades samal ajal püsiseisundi tingimused. Seega on vähenemise põhjuseks T-rakkude repertuaari defektneerudinfiltreeruvad CD4 pluss rakud jäeti välja.

Kuigi signaalimine CD30 ja OX40 kaudu on seotud T-rakkude diferentseerumisega, ei mõjutanud CD30 ja OX40 kadumine meie käes negatiivselt CD4 pluss T-rakkude potentsiaali diferentseeruda polariseerivates tingimustes kas Th1 või Th17 fenotüübiks. vitro. Kuid,

andmed OX40 rolli kohta Th17 reklaamimisel tunduvad olevat dihhotoomilised.38,40

Kooskõlas meie in vitro andmetega näitasid ülekantud CD90.2 CD30OX40-- rakud Th1, Th2 ja Th17 rakkude protsenti põrnas võrreldes CD90.1 WT rakkudega. Meie leid võib olla seletatav CD28 signaaliülekande kompenseeriva ülesreguleerimisega mittefüsioloogilistes in vitro ja adoptiivsetes ülekandetingimustes, kus CD30 ja OX40 pole CD4 pluss rakkudes saadaval. Sellest lähtuvalt leiti CD28 ekspresseerivate CD4 pluss T-rakkude arv oluliselt suurenenud nefriitiliste CD30OX407/- hiirte lümfisõlmedes võrreldes WT hiirtega. Kaastransfereeritud CD30OX40-/rakud suurendasid Th1- ja Th2-rakkude protsentineerudvõrreldes WT rakkudega, jäljendades põrnas CD4 CD30OX40~ rakkude suurenenud Th1 ja Th2 fenotüüpi. Need leiud on kooskõlas suurenenud CXCR3 ekspressiooniga CD30OX40-- rakkudes põrnas, sest CXCR3 vahendab teadaolevalt Th1 migratsiooni neerudesse.1 CCR6 vahendab Th17 migratsiooni põrnasse.neerud.2 Siin põhjustab CCR6 ekspressiooni märkimisväärne vähenemine CD30OX40-- rakkudes CD30OX40- Th17 rakkude vähenenud migratsiooni neerudesse ja lõpuks vähendab koekahjustusi. Siiski peame meeles pidama, et CD4 pluss T-rakkudesse imbunud absoluutarvudneerudCD30OX40~/- rakkude ülekandmisel vähenesid massiliselt, mis selgitab isegi nende hiirte kaitset

Joonis 7|Ennetav ravi aCD30LoOX40L antikehadega vähendab nefrotoksilise seerumi nefriidi (NTS) histoloogilisi kahjustusi ja haigusnäitajaid. Ravi xCD30LaOX40L antikehadega alustati 3 päeva enne NTS indutseerimist. (a) Albuminuuriat hinnati hiirtel, keda raviti isotüübiga aCD30LxOX40L, CD30L või xOX40L pärast 14-päevast NTS-i (n =5 hiirt rühma kohta), b) Glomerulaarse perioodilise happe-Schiffi (PAS) skoor, (c) ) hinnati poolkuu skoori, (d) kapillaaride intraluminaalsete trombide skoori, (e) torukesi ja (f) ägeda torukujulise vigastuse skoori. Hinnati (g,h)CD4 pluss T-rakkude, (i)CD8 pluss T-rakkude, (i)neutrofiilide ja (k)CD68 pluss makrofaagide arvu.() Nefriitiliste hiirte splenotsüüdid, keda raviti aCD30L ja aOX40L antikehadega (n { {18}} hiirt rühmas) või isotüüpi antikeha (n =4), mis algasid 3 päeva pärast tuvastatud haigust, nakatati küüliku lgG-ga 24 tundi. Esitatakse hiliste apoptootiliste CD4 pluss rakkude (anneksiin V propiidiumjodiid [PI) ja prolifereeruvate (Ki-67) CD4* rakkude protsendid. Andmed näitavad (a,l) keskmist ± SEM; (bg,ik) mediaanid on näidatud horisontaalse joonega. Andmed esindavad kahte sõltumatut katset.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">neerud-international.org.

kuigi vähesed infiltreeruvad rakud näitasid silmapaistvat Th1 fenotüüpi.

Tregid piiravad NTS-i piirkondlikes kuivendavates lümfisõlmedes,7,30 aga ka nende seesneerudhaiguse pikaajalises faasis. Odobasic et al. oletatud, et OX40L suurendab Tregi funktsiooni NTS-is. Varasemad andmed on siiski näidanud, et isegi Tregide puudumisel päästis CD30 ja OX40 signaalide kombineeritud tühistamine hiired surmavast autoimmuunhaigusest. Meie kätes ei leitud nefriitiliste CD30OX40 hiirte Tregide protsentides muutusi võrreldes WT hiirtega, kuid efektor- ja mälu-T-rakud, samuti Tregid, prolifereerusid CD30OX40-- hiirtel vähem. Seega näib, et CD30 ja OX40 signaaliülekande blokeerimisega indutseeritud perifeerne tolerants on pigem põhjustatud patogeensete T-rakkude efektorkloonide blokeerimisest, mitte Tregi arvu suurendamisest. Siiski on vaja täiendavaid katseid, et uurida, kas meie seade mõjutab Tregi funktsiooni.

xCD30L ja xOX40L blokeerivate antikehade ennetav kombineeritud kasutamine NTS-iga hiirtel näitas, et CD30 ja OX40 kostimuleeriva raja blokaad vähendab albumiini eritumist neerude kaudu ja, mis kõige tähtsam, histopatoloogilisi indekseid, samuti CD4 pluss T-rakkude ja neutrofiilide infiltratsiooni rakkudesse.neerud. Kui kombineeritud antikehade blokaadi alustati 3 päeva pärast haiguse algust, vähenesid ka haigusindeksid, kuigi toimed ei olnud nii väljendunud. CD4 vere ja lümfisõlmede T-rakkude koguarv ei erinenud ning efektor-T-rakkude, keskmälu-T-rakkude, efektor-mälu-T-rakkude ja naiivsete T-rakkude proportsioonid olid ravitud ja ravimata hiirte vahel võrreldavad. See on oluline võimaliku tulevase kliinilise rakenduse jaoks, kuna see näitab, et süsteemne immuunvastus ei muutu. Seega on kostimuleeriv blokaad atraktiivne ravivõimalus T-rakkude poolt vahendatud autoimmuunhaiguste korral. Selle terapeutilise lähenemisviisi eeliseks on antigeenispetsiifiliste T-rakkude laienemise ja migratsiooni valikuline blokeerimine, mis viib tolerantsuseni võõr- ja omaantigeenide suhtes. 4-45"

CD30L või OX40L eraldi blokeerimine, kasutades antikehi ennetavalt nefriitilises mikrofonis, ei näidanud olulist paranemist, nagu on näha CD30L ja OX40L topeltblokaadi korral. Mis puudutab OX40 rolli, siis nefriidi eksperimentaalsetes mudelites on leitud erinevaid tulemusi. Kuigi kooskõlas meie leidudega süvendasid agonistlikud OX40 monoklonaalsed antikehad SLE hiiremudelis neeruhaigust, teatati hiljuti OX40L kaitsvast toimest poolkuulise glomerulonefriidi korral. Analoogiliselt varasemate leidudega näivad CD30 ja OX40 meie NTS-is sünergistlikult töötavat. Siiski võib ka eksperimentaalne seadistamine ja mudelite valik, nagu antiseerumi peremeesorganism, ajastus ja antikehade kasutamise kogus, kaasa aidata erinevatele tulemustele.

Selles uuringus pakutakse välja CD30 ja OX40 kostimuleerivate radade kombineeritud blokeerimise potentsiaal uudse terapeutilise strateegiana, et saavutada autoimmuunsuse perifeerset taluvust, vähendades patogeenset hüperproliferatsiooni sekundaarsetes lümfoidorganites ja haigust soodustavate Th17 rakkude migratsiooni. Lisaks on tõenäoline, et kombineeritud CD30 ja OX40 blokaad tooks kaasa vähem eluohtlikke infektsioone kui traditsioonilised immunosupressiivsed ravimeetodid.

AVALIKUSTAMINE

Kõik autorid ei deklareerinud konkureerivaid huve.

TUNNUSTUS

Seda tööd toetasid Austria teadusfondid PE (P27537-B26) ja Austria National Bank OeNB (number 17212 KE) ning Meditsiiniülikooli doktoriõppeprogrammid MOL MED ja MOLIN (W1241). Graz, mida toetavad Austria teadusfondid. KS-i rahastatakse Baxteri uurija algatatud uurimistoetusest. Visuaalne abstraktne loodi saidiga BioRender.com.

AUTORI KAASALAD

KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL ja KE kavandasid uuringu; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS ja KE tegid katseid; KA, AHK, DJC ja KE analüüsisid andmeid; KA tegi figuure; KA ja KE koostasid ja revideerisid artikli; kõik autorid kiitsid artikli lõpliku versiooni heaks.

TÄIENDAV MATERJAL Täiendav fail (PDF)

Joonis S1. CD30, CD30L, OX40 ja OX40L ekspressioon põrnas, lümfisõlmedes janeerud.

Joonis S2. Tervisliku CD30-/-, OX40-/ ja CD30OX40-/- leukotsüütide fenotüüp

Joonis S3. Tregid WT ja CD30OX40- lümfisõlmedes hiirte kohta. Joonis S4. Eraldatud CD4 pluss T-rakkude puhtus.

Joonis S5. Rag1-hiired taastatakse tõhusalt CD4 pluss T-rakkudega WT ja CD30OX40-/- hiirtelt.

Joonis S6. Th1 ja Th17 voolutsütomeetria väravastrateegiad, joonis S7. Ravi alustatakse xCD30LxOX40L antikehadega pärast seda, kui tuvastatud haigus leevendab neerurakkude infiltratsiooni NTS-is. Täiendavad meetodid.

VIITED

1. Chen L Flies DB. T-rakkude kaasstimulatsiooni ja inhibeerimise molekulaarsed mehhanismid. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP. Kostimulatsiooniblokaad autoimmuunsuses ja siirdamises: CD28rada.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H jt. TNF superfamily in inflammatorical disease: translating basic insights.Trends Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY jt. CD30 ja OX40 signaalide kriitiline sünergia CD4 T-rakkude homöostaasis ja Th1 immuunsus Salmonella suhtes. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM jt. Hiirtel, kellel on puudulikud OX40 ja CD30 signaalid, puuduvad CD4 T-raku puuduliku mälu tõttu mäluantikehade vastused. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M jt. CD30 ja OX40 signaalide tühistamine hoiab ära autoimmuunhaiguse FoxP3- puudulikkusega hiirtel. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.TNE superperekonnaliikmete roll T-rakkude funktsioonis ja haigustes. Nat Rev Immunol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 aktiveerib anaplastilistes suurrakulistes lümfoomirakkudes nii kanoonilisi kui ka alternatiivseid NF-kappaB radu. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H jt. CD30 / CD3OL interaktsioonide kriitilised rollid hiire autoimmuunse diabeedi korral. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K jt. CD30 ligand on uudse bioloogilise ravi sihtmärk Th17 vastustega seotud koliidi vastu. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al.CD30 ekspressiooni nõue CD4 T-rakkudel eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi patogeneesis.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G jt. OX40 aktiveerimine pikendab ja süvendab autoimmuunset eksperimentaalset uveiiti. Invest Ophthalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM jt. Kostimuleeriv molekul OX40Lis on kriitiline nii Th1 kui ka Th2 reaktsioonide jaoks allergilise põletiku korral. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R jt. Autoimmuunse artriidi pärssimine interleukiini-1-puudulikel hiirtel, kelle T-rakkude aktivatsioon on häiritud CD40 ligandi ja OX40 ekspressiooni madala taseme tõttu T-rakkudel. Rheum artriit. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V jt. OX40 ligand inhibeerib poolkuu glomerulonefriidi efektorfaasis. Nephrol Dial siirdamine. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M jt. Tsirkuleeriva lahustuva CD30, Th2--tüüpi tsütokiine tootvate rakkude markeri tase on süsteemse erütematoosluupusega patsientidel suurenenud ja korreleerub haiguse aktiivsusega. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, et al. Gangliosiidi GM1 suurenenud ekspressioon perifeersetes CD4 pluss T-rakkudes korreleerib CD30 lahustuvat vormi süsteemse erütematoosluupusega patsientidel. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H jt. TNF superperekonna geeni TNFSF4 polümorfism annab vastuvõtlikkuse süsteemsele erütematoosluupusele. Nat Genet. 2008;40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B jt. Kostimuleerivate markerite CD134 ja CD80 suurenenud ekspressioon interleukiini -17 tootvatel T-rakkudel süsteemse erütematoosluupusega patsientidel. Artriit Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N jt. CD134 ligandi ja TNF retseptori -1 tugev ja selektiivne glomerulaarne lokaliseerimine proliferatiivse luupusnefriidi korral. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Glomerulonefriidi ravi: kas meil on kunagi muid võimalusi peale steroidide ja tsütotoksiliste ainete?NeerInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Immunosupressiooni tüsistused glomerulaarhaiguse korral, Clin JAm Soc Nephrol, 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. T-rakkude energia panus perifeersesse T-rakkude taluvusse. Immunology.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. T-rakkude kaasstimuleeriv blokaadneerudsiirdamine: tagasi pingile.NeerInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW jt. OX40L blokaad ja allergeenist põhjustatud hingamisteede reaktsioonid kerge astmaga isikutel. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR jt. Samaaegne OX40 ja CD30 ligandi blokaad tühistab CD4- juhitud autoimmuunsuse, mis on seotud CTLA4 ja PD1 blokaadiga, säilitades samas suurepärase CD8-vastase kasvaja immuunsuse. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M jt. CCR7 puudulikkus süvendab regulatiivsete T-rakkude ebanormaalsest lokaliseerimisest tingitud ägeda nefriidi vigastust.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ jt. Immuunsüsteemi janeerudhaigus: põhimõisted ja kliinilised tagajärjed. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS jt. P-selektiini puudulikkus süvendab eksperimentaalset glomerulonefriiti: endoteeli P-selektiini kaitsev roll põletikus. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM jt. CD4 pluss CD25 pluss regulatoorsed T-rakud inhibeerivad hiirtel eksperimentaalset antiglomerulaarset basaalmembraani glomerulonefriiti.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA jt.Plasminogen ja

plasminogeeni aktivaatorid kaitsevad neerukahjustuse eest poolkuulise glomerulonefriidi korral. J Exp Med. 1997;185:963-968.