1. osa: polüfenoolid ja visuaalne tervis: võimalikud mõjud võrkkesta degeneratiivsetele haigustele
Mar 23, 2022
Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com
Abstraktne: Dieetpolüfenoolidon rühm looduslikke ühendeid, millel on väidetavalt kasulik mõju inimeste tervisele. Nad olid esmakordselt tuntud omaantioksüdantomadused, kuid mitmed aastate jooksul tehtud uuringud on näidanud, et need ühendid võivad avaldada krooniliste haiguste eest kaitsvat toimet. Sellegipoolest on nende potentsiaalsete eeliste aluseks olevad mehhanismid endiselt ebakindlad ja on teatatud vastuolulistest mõjudest. Selles ülevaates analüüsime polüfenoolühendite võimalikku mõju mõnele nägemishaigusele, pöörates erilist tähelepanu võrkkesta degeneratiivsetele haigustele. Praegused tõhusad ravimeetodid selliste võrkkesta haiguste raviks puuduvad ja tuleb välja töötada uued strateegiad. Sel põhjusel tuntakse praegu taas huvi uute ligandide (või varem ootamatute omadustega tuntud ligandide) leidmise vastu, mis võiksid seostuda võrkkesta fotoretseptoritega ja moduleerida nende molekulaarseid omadusi. Mõned polüfenoolid, eritiflavonoidid(nt kvertsetiin ja parkhape), võivad nõrgendada valguse põhjustatud retseptorite kahjustusi ja edendada visuaalset kasu tervisele. Hiljutised tõendid näitavad, et teatud flavonoidid võivad aidata stabiliseerida visuaalse fotoretseptori valgu rodopsiini õigesti volditud konformatsiooni ja kompenseerida pigmentosa retiniidi mutatsioonide kahjulikku mõju. Sellega seoses on näidatud, et teatud polüfenoolid, nagu eelnevalt mainitud flavonoidid, parandavad eksperimentaalsetes in vitro uuringutes rodopsiini mutantide stabiilsust, ekspressiooni, regeneratsiooni ja voltimist. Lisaks näivad need ühendid parandavat retseptori integreerumist rakumembraani, toimides samal ajal oksüdatiivse stressi vastu. Eeldame, et polüfenoolühendeid saab kasutada visuaalsete fotoretseptorite valkude (nt rodopsiin) sihtimiseks viisil, mida on alles hiljuti välja pakutud, ja et neid saab kasutada uudsetes lähenemisviisides võrkkesta degeneratiivsete haiguste, nagu pigmentosa retiniit, raviks; selle valdkonna uuringud on siiski piiratud ja vaja on täiendavaid uuringuid, et kavandatud mehhanismide kaudu õigesti iseloomustada nende ühendite mõju võrkkesta degeneratiivsetele haigustele.
Märksõnad: flavonoidid; võrkkesta degeneratiivsed haigused; pigmentosa retiniit; valgu voltimine; ligandi sidumine; rodopsiin
Toodete lisateabe saamiseks klõpsake siin
1. Sissejuhatus
Erinevad uuringud on näidanud, et dieetpolüfenoolidavaldavad kaitsvat ja kasulikku mõju krooniliste haiguste, nagu neurodegeneratiivsed ja südame-veresoonkonna haigused, vähk ja diabeet [1]; nende eeliste aluseks olevaid mehhanisme pole aga kaugeltki täielikult mõistetud ja nende määratlemiseks on vaja rohkem uuringuid. Hoolimata kõigist polüfenoolide eelistest, tuleb nende füsioloogiliste mõjude arutamisel arvestada mõningaid olulisi aspekte. Nendel ühenditel on madal suukaudne biosaadavus ning tõhusa toime tagamiseks on olulised ka muud omadused, nagu nende füüsikalis-keemiline stabiilsus, imendumine seedetraktis ja metabolism [2,3].
Vaatamata olemasolevatele teadmistelünkadele nende toimemehhanismides on Maailma Terviseorganisatsioon soovitanud suurendada puu-, köögiviljade ja kiudainete tarbimist, kuna polüfenoolidel on suur hulk taimset päritolu komponente [4], millel on oluline roll, kuna need võivad mittenakkushaigustega seotud tervisehüvesid[5,6]. Kuigi polüfenoolide seostamine spetsiifiliste haigustega on keeruline [7], on erinevates polüfenoolide ja teatud NCD-de [8,9], sealhulgas mõnede nägemishaigustega seotud vaatlusuuringutes saadud mõningaid paljutõotavaid tulemusi. Sel põhjusel tuleb uurida ja paremini määratleda polüfenoolide mõju tervisele ja haigusseisunditele, kuna oodatav positiivne mõju inimeste tervisele.
Selle ülevaate põhieesmärk on anda sünteetiline ülevaade polüfenoolide võimalikest tervisekasudest inimeste elukvaliteedi parandamisel ja mõne haiguse progresseerumise leevendamisel, pöörates erilist tähelepanu nägemishäiretele. Siin uuritakse mitmete üldlevinud polüfenoolsete ühendite kasutamist paljude patoloogiliste seisundite potentsiaalsete ravimeetoditena. Siin keskendume nende ühendite mõjule võrkkesta funktsioneerimisele ja eriti nende potentsiaalsele kasutamisele võrkkesta valgu mutatsioonide vastu, nagu need, mis on seotud võrkkesta degeneratiivsete haigustega nagu retinitis pigmentosa (RP). Nende füsioloogilise tähtsuse väljaselgitamiseks on selge vajadus rohkemate kliiniliste uuringute järele, kuna polüfenoolide mõju kohta inimese nägemisele on läbi viidud vaid väike arv uuringuid ja nende tulemused vajavad täiendavat kinnitamist.
2. Meetodid
See artikkel on kirjanduse ülevaade polüfenoolide mõjust teatud nägemishaigustele, eriti nende mõjule võrkkesta degeneratiivsetele haigustele. Arvestades polüfenoolidele aastate jooksul antud uusi omadusi, on meie uurimistöö peamine eesmärk näidata, et need ühendid võivad avaldada positiivset mõju inimese nägemistervisele ning julgustada teadlasi selle valdkonna kohta uurima. Selle ülevaate erinevad uuringud (randomiseeritud kontrollkatsed, metaanalüüs, ülevaated ning eksperimentaalsed ja vaatlusuuringud) tuvastati PubMedi ja Cochrane'i andmebaasidest kuni 2021. aasta veebruarini (kaasa arvatud) otsides. Kasutati järgmisi meditsiinilise teema pealkirja märksõnu: "polüfenoolid ", "flavonoidid", "võrkkesta degeneratiivsed haigused" ja "pigmentoosne retiniit". Kaks autorit tuvastasid ja valisid sõltumatult asjakohased dokumendid, järgides kaasamiskriteeriume, st originaalseid täistekstiartikleid, mis olid kirjutatud inglise keeles (sealhulgas kliinilised ja prekliinilised uuringud). Teisest küljest hõlmasid välistamiskriteeriumid töid ja artikleid, mis on kirjutatud muus keeles kui inglise keeles.
3. Polüfenoolid kui taaskasutatavad ravimid
Polüfenoolid või toidust saadavad fenoolsed ühendid on tuntud kui suurim fütokemikaalide rühm [10] ja need on looduslike ühendite rühm, millel on ühised struktuurilised tunnused (joonis 1). Praegu on huvi selle looduslike ühendite laia perekonna vastu taas tärganud, kuna see võib mõjutada inimeste tervist ja haigusseisundeid. Erinevad tõendid, mis on saadud viimaste aastate pidevast tööst, toetavad polüfenoolide olulist rolli nii tervislike eluviiside säilitamisel kui ka selliste levinud haiguste, nagu vähk, südame-veresoonkonna ja neurodegeneratiivsed haigused, ennetamisel [11-13 ]. Täpsemalt, mitmed uuringud on näidanud, et erinevate looduslikest allikatest, näiteks puu- ja köögiviljadest, pärit polüfenoolide tarbimine võib aidata kaasa nägemise säilimisele ja võib isegi teatud nägemishäirete korral nägemiskahjustusi tagasi pöörata [14,15].
![es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones](/Content/uploads/2022842169/20220323103717b1b02e19a56a4000a29040e34368b70b.png "es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones")
Polüfenoolide ülemperekonda kuulub suur hulk alamperekondi, mille hulgast võime leida flavonoide, fenoolhappeid, stilbeene ja lignaane [16]. Tegelikult moodustavad nad taimeriigis looduslike saaduste rühma, mis on üks arvukamaid ja levinumaid. Üks enim uuritud rühmi nendest erinevatest alamklassidest on flavonoidide rühm, mis hõlmab üle 4000 liikme [17].Flavonoididneil on iseloomulik struktuur 15-kromaanitsükli süsinikskelett, mis on seotud teise aromaatse tsükliga [18]Nende komplekssete polüfenoolide biosüntees on seotud primaarse metabolismiga [10]. Flavonoide säilitatakse nende loomulikus olekus taimedes glükosiidide ja glükosüülimata konjugaatidena ning need võivad imenduda peensooles ja pärast allaneelamist I faasi ensüümide abil kergesti metaboliseeruda. Pärast seda biokeemilist protsessi võivad saadud osad siseneda süsteemsesse vereringesse [19, 20].
Tuleb märkida, et mitte kõik flavonoidid ei imendu peensooles. Suur hulk neist siseneb jämesoolde, kus käärsoole mikrobiota lagundab dekonjugeeritud metaboliidid molekulideks nagu fenoolhapped, mida saab kergesti omastada [19].
Polüfenoolide üks peamisi kavandatud bioloogilisi toimeid on seotud nende antioksüdantse toimega elusrakkudes; üksikasjalikud uuringud näitavad siiski, et need mõjud ei pruugi paljudes kudedes olla nii olulised, kui eelnevalt soovitati. See on tingitud asjaolust, et paljudes kudedes on nendel ühenditel raske saavutada olulise bioloogilise mõju avaldamiseks vajalikku lävikontsentratsiooni [21,22]. Sellegipoolest on hiljutised uuringud näidanud, et polüfenoolidel võib olla märkimisväärne mõju inimeste tervisele, näiteks põletikuvastased, antimikroobsed ja kasvajaid pärssivad omadused [23-25]. Loodusliku päritoluga polüfenoolühendite mitmekesisus, nende keemiline labiilsus ja keerulised biosaadavuse mustrid nõuavad järelikult nende ühendite füsioloogiliste mõjude ranget hindamist ja sellised hinnangud ei ole alati kättesaadavad. Need hinnangud on hädavajalikud hilisemaks terapeutilistes rakendustes kasutamiseks.
4. Polüfenoolide mõju ja võimalik kasu inimese tervisele
Nagu juba mainitud, on polüfenoole hästi iseloomustatud nende antioksüdantse toime poolest, kuid nende füsioloogiline tähtsus on seatud kahtluse alla piiratud biosaadavuse tõttu, mis muudab suhteliselt madalad kontsentratsioonid, mis võib takistada oluliste in vivo mõjude saavutamist [21,22]; Siiski on tuvastatud erinevad alternatiivsed molekulaarsed mehhanismid, milles polüfenoolid näivad omavat rolli, ja see annab need ühendid
veel üks omaduste kogum, mis võib olla kasulik inimeste tervisele. Nende hulka kuuluvad erinevad toimingud nii intra- kui ka rakkudevaheliste signaaliradade tasemel, nagu näiteks tuuma transkriptsioonifaktorite ja rasvade metabolismi reguleerimine ning põletikuliste vahendajate, nagu tsütokiinid, kasvaja nekroosifaktor x, interleukiin, sünteesi moduleerimine-1 ja interleukiin-6 [26,27]. Üldise ülevaatena on näidatud, et erinevatel uuritud flavonoididel on rakuprotsessides erinevad rollid, nagu näiteks insuliini sekretsiooni suurendamine, apoptoosi vähendamine, rakkude proliferatsiooni soodustamine ning põletiku ja oksüdatiivse stressi vähendamine mõnes rakus [28]. Kõik need mõjud mängivad rolli erinevates protsessides, nagu glükoregulatsioon, ja näitavad, et flavonoididel võib olla soodne mõju diabeedile ning rasvumise ennetamisele ja kontrollile [29-31].
Hoolimata kõigist seni välja pakutud polüfenoolide potentsiaalsetest kasulikest mõjudest, on oluline arvestada nende ühendite efektiivset kontsentratsiooni inimkehas ja loodusliku toidu kogust, mida sellise kontsentratsiooni saavutamiseks tuleb tarbida. Paljudel juhtudel on teatud füsioloogilise funktsiooni täitmiseks vajalik polüfenooli kogus võimalik saavutada tavaliste toiduainete tarbimisega sobivates kogustes tavalise toitumise ajal ja sellistel juhtudel välditakse toksilisust. Muudel juhtudel, kui võimalikku kasulikku mõju on võimalik ette näha, tuleb polüfenoole sisaldavate toitude tarbimist suurendada ja selle suurendamise hoolikalt planeerimisel ei ole põhimõtteliselt kahjulikke mõjusid oodata. Lõpuks, kui füsioloogiliselt aktiivset kontsentratsiooni ei ole võimalik saavutada tavalise toiduga, võib osutuda vajalikuks toidulisand või farmakoloogiline lähenemine. See võib kaasa tuua kahjulike sekundaarsete mõjude suurenemise, mis eeldaks ranget manustamise jälgimist ja annustamisrežiimi nõuetekohast kontrolli [30].
Polüfenoole saadakse peamiselt erinevatest toiduallikatest, nagu kohv, tee, kakao ja õunad, ning neid on seostatud mitme potentsiaalse tervisega seotud eelisega [56,11,14,32-36]. Tegelikult on polüfenoolid mehaaniliselt osalenud muu hulgas glükoosi metabolismis, trombotsüütide funktsioonis, endoteeli funktsioonis, vererõhus, põletikus ja kolesterooli tasemes [37, 38]. See mitmesugused rakufunktsioonid, mida polüfenoolide toime võib mõjutada, annab suurepärase platvormi tõhusate terviseennetusstrateegiate ja uudsete ravimeetodite väljatöötamiseks mitte ainult levinud mittenakkuslike haiguste, vaid isegi geneetiliste pärilike haruldaste patoloogiliste seisundite jaoks [5, 6]. . Mõned tõendid polüfenoolide kasuliku mõju kohta inimeste tervisele pärinevad vaatlusuuringutest ja see eeldab mitme teguri arvessevõtmist, kui tehakse katseandmete tõlgendamisel olulisi järeldusi. Näiteks võib erinevatest toitudest saadavat polüfenoolide suurt tarbimist tasakaalustada muidu potentsiaalselt kahjulike loomse päritoluga toiduainete tarbimise vähendamine; vaatlusuuringud võivad aga paljudel juhtudel abiks olla, nt hüpoteeside püstitamisel, mis seejärel kaasatakse kontrollitud sekkumisuuringutesse. Tegelikult peaksid selle küsimusega seotud vaatlusuuringuid täiendama ja toetama ranged ja laiaulatuslikud kliinilised uuringud, mis hindavad hüpoteesi, et toidu fenoolidel on positiivne roll inimeste tervise parandamisel ja haigusseisundite ennetamisel [28].
Lisaks kõikidele mõjudele kardiometaboolsele tervisele arvatakse, et polüfenoolidel on kasulik roll kognitiivses funktsioonis. Näiteks näitavad mõned pikisuunalised uuringud, et regulaarne šokolaadi tarbimine toiduga võib vähendada kognitiivse languse riski 39,40. Muude toiduallikate (nt tee) uuringud näitavad, et selle tarbimine võib aidata vähendada kognitiivsete häirete riski, vähendada depressiooni riski ja omada kaitset teatud haiguste, näiteks Parkinsoni tõve vastu [41-44].
Kõigist polüfenoolitüüpidest võivad toidu flavonoidid avaldada kasulikku mõju ka võrkkesta degeneratiivsete haiguste korral, nagu retiniit pigmentosa, kus võrkkesta valkude mutatsioonid võivad põhjustada fotoretseptori rakkude surma ja nägemise kaotust, mis lõpuks võib viia pimedaks jäämiseni. Tegelikult leiti, et flavonoidne kvertsetiin mõjutab visuaalse G-valguga seotud retseptori (GPCR) rodopsiini (Rho) konformatsioonilist stabiilsust ja funktsiooni [45]. Need tulemused viitavad sellele, et kvertsetiin võib avaldada positiivset mõju G90V Rho RP mutandi stabiilsusele ja konformatsioonilistele omadustele. Need tulemused rõhutavad, et lisaks väljakujunenud antioksüdantsele toimele võib flavonoididele ja teistele polüfenoolidele ette näha ka muid rolle. Mõju võrkkesta Rho-le viitab mõjule retseptori tasemel, mis väärib edasist uurimist. Need tulemused avavad uued võimalused selle ja teiste flavonoidide kasutamiseks, võimalusel koos spetsiifiliste retinoididega, et ravida RP-ga seotud võrkkesta degeneratsiooni. Seda strateegiat saab kasutada ka GPCR-i superperekonna teiste liikmete erinevate patoloogiliste seisunditega seotud mutatsiooniefekti ületamiseks [45].
Polüfenoolsed ühendid, eriti flavonoidid, on lisaks väljakujunenud antioksüdantsele potentsiaalile, mida peetakse oluliseks tervisliku eluviisi osana, head väljavaated inimeste haiguste raviks või progresseerumise leevendamiseks.
