1. osa mere looduslikud tooted: paljulubavad kandidaadid soolestiku-aju telje moduleerimisel neuroprotektsiooni suunas

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktne

Viimastel aastakümnetel mituneuroprotektiivneon pakutud aineid neuronaalsete düsfunktsioonide vastu võitlemiseks; Siiski ei ole leitud tõhusat ravi neurodegeneratiivsete haiguste täielikuks likvideerimiseks. Patofüsioloogilisest vaatenurgast näitavad kasvavad uuringud soolestiku ja aju kahesuunalist seost, mida nimetatakse soolestiku-aju teljeks tervise/haiguse kontekstis. Soole-aju telje paljastamine on säilinud uusi lootusi neurodegeneratiivsete haiguste ennetamisel, juhtimisel ja ravil. Seetõttu näib uudsete alternatiivsete ravimeetodite kasutuselevõtt soolestiku-aju telje reguleerimisel olevat esilekerkiv kontseptsioon, mis sillutab teed neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemisel. Kasvavad uuringud on välja töötanud merest pärinevad looduslikud tooted, mis on lootusrikkad kandidaadid soolestiku-aju düsreguleeritud vahendajate samaaegseks suunamiseks neuroprotektsiooni poole. Mere looduslikest saadustest karotenoidid (nt fukoksantiin ja astaksantiin), fütosteroolid (nt fukosterool), polüsahhariidid (nt fukoidaan, kitosaan, alginaat ja laminariin), makrotoimed (nt prolaktiin A), diterpeenid (nt lobokrasool) , ekskavatoliid B ja crassumol E) ja seskviterpeenid (nt kontroll) on osutunud paljulubavateks kandidaatideks soolestiku-aju telje moduleerimisel. Eelnimetatud mere looduslikud tooted on potentsiaalsed põletikuliste, apoptootiliste ja oksüdatiivsete stressimediaatorite regulaatorid soolestiku-aju telje kahesuunalise reguleerimise suunas. Käesoleva uuringu eesmärk on kirjeldada soolestiku-aju telge, soolestiku mikrobiota tähtsust neuroloogiliste haiguste korral. samuti mereliste loodustoodete moduleeriv roll neuroprotektsioonis.

Märksõnad: mereloodustooted;soole-aju telg; neuroprotektsioon; signalisatsioonirada; terapeutiline sihtmärk; farmakoloogia

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei ja Javier Echeverria

1 Farmaatsiateaduste uurimiskeskus, Terviseinstituut, Kermanshahi Meditsiiniteaduste Ülikool, Kermanshah 6734667149, Iraan; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Üliõpilaste uurimiskomitee, Kermanshahi meditsiiniteaduste ülikooli farmaatsiateaduskond, Kermanshah 6714415153, Iraan

3 Meditsiinitehnoloogia uurimiskeskus, Tervisetehnoloogia instituut, Kermanshahi meditsiiniteaduste ülikool, Kermanshah 6734667149, Iraan

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Tšiili

1. Sissejuhatus

Kaasaegne elustiil koos töödeldud toiduainete, liha ja nisu tarbimisega on muutnud seedetrakti normaalset taimestikku (GIT) [1]. Hiljutised uuringud käivitavad idee paljastada seos soolestiku mikrofloora ja kesknärvisüsteemi (KNS) häirete vahel, nagu Parkinsoni tõbi (PD), Alzheimeri tõbi (AD), hulgiskleroos (MS), amüotroofne lateraalskleroos (ALS), autismispektri häired. (ASD) ja meeleoluhäired, nagu ärevus ja depressioon [2]. Kasvavad tõendid on tõestanud GIT ja kesknärvisüsteemi kahesuunalist suhtlust, mida nimetatakse soolestiku-aju teljeks. Inimese soole-aju füsioloogia reguleerimist võivad mõjutada miljardid kehas elavad bakterid. GIT on peamine koht, kus säilib suurem osa sellest taimestikust ja neid elanikke nimetatakse soolestiku mikroobideks (GM) [3]. Soolestiku homöostaasi võivad kahjustada mitmed tegurid, sealhulgas kokkupuude antibiootikumidega, toitumine ja infektsioonid, ning see muutus GM koostises osaleb soolestiku ajuga seotud haiguste patogeneesis [4]. Soolestiku-aju telg on peamine keerukas anatoomiline viis, kuidas soolestik ja aju hoiavad oma kahesuunalist suhet ning saavad omavahel suhelda tervise ja haiguste osas. Uuringud on näidanud GM mõju aju evolutsioonile, meeleolule ja immuunfunktsioonile [3]. GM suhtleb sooleepiteeliga, et parandada keha hemostaasi ja immuunsust. Tugevaimad tõendid GM rolli kohta aju arengus saadi iduvabade (GF) hiirtega tehtud uuringutest [2]. Sellega seoses mängib soolestiku bakterite düsreguleeritud koostis soole-aju häirete patogeneesis otsustavat rolli [5]. See näitab kahesuunalist seost, mille kaudu GM häire võib mõjutada neuroloogilisi tunnuseid ja vastupidi [2]. Teisisõnu, soolestiku-aju telje kontseptsiooni esitamisega kasvab üha enam usk, et see suhtlus toimib kahesuunaliselt, mille kaudu GM mõjutab kesknärvisüsteemi ja KNS mõjutab GM-i. Kasvavad uuringud näitavad, et GM mõjutab kesknärvisüsteemi arengut, funktsioone ja häireid sellega seotud retseptorite ja signaali vahendajate regulatsiooni kaudu [6]. Neuroimmuun- ja neuroendokriinsüsteemid on soole-aju telje kaks kriitilist koostist [7]. Pöördvõrdeliste düsreguleeritud radade vahendatud üksikasjalike mikrobiota funktsioonide paljastamine on oluline meie leidmiseks, kuidas soolestiku-aju telg võib mõjutada neuronaalseid tulemusi [8]. Lisaks mõjutab soolestiku läbilaskvuse ja soolestiku terviklikkuse düsregulatsioon soolestiku bakteritest pärinevaid metaboliite ja nendega seotud signaaliradu erinevate neuroloogiliste haiguste progresseerumise/arengu suunas [9]. Seega aitab GM taastada närvisüsteemi normaalse funktsiooni ja soolestiku-aju signaaliülekande. Soole ja aju kahesuunalise suhte taga on mitu molekulaarset mehhanismi. Seoses GM-i mõju kesknärvisüsteemile molekulaarsete arusaamade avaldamisega on näidatud, et soolestiku mikrobiota suhtleb kesknärvisüsteemiga mitmete neuromoduleerivate omadustega metaboliitide/neurotransmitterite tootmise kaudu. Neist põletik, apoptoos ja oksüdatiivne stress, samuti nendega seotud signaalirajad/vahendajad mängivad olulist rolli soolestiku ja aju kahesuunalise suhte hõlbustamisel. Seega on gamma-aminovõihape (GABA), glutamiin, 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT), histamiin, gliiarakkude funktsioon, sünaptiline pügamine, hematoentsefaalbarjääri funktsioon (BBB) ​​ja müelinisatsioon olulised osalised. [6,10]. Arvestades soolestiku-aju telge, võib toksiliste ainete migreerumine soolestikust ajju vallandada astrotsüütide aktivatsiooni fosfoinositiidi 3-kinaasi (PI3K) / proteiinkinaasi B (Akt) / rapamütsiini (mTOR) raja imetaja sihtmärgi kaudu [11] . Selle asemel kipuvad patoloogiliste seisundite ajal eelnimetatud teed/vahendajad osalema paljudes laastavates neuroloogilistes olukordades.

Neurodegeneratsiooni taga on ka mitu patofüsioloogilist mehhanismi, sealhulgas oksüdatiivne stress, neuropõletik, apoptoos, kaltsiumiioonide tasakaalustamatus, mitokondrite talitlushäired, signaalitranspordi halvenemine läbi aksonite, DNA kahjustused ja kõrvalekalded RNA töötlemises [12,13]. Sellest lähtuvalt näib, et nende tegurite moduleerimine sillutab teed neuronitega seotud häirete ennetamisele/ravile. Ilma teadmisteta nende häirete taga peituva täpse mehhanismi ja etioloogia kohta on neil mõned korduvad tunnused, nagu mitokondrite talitlushäired, valkude väärvoltimine ja ebapiisav kliirens, mis muudab nendega tegelemise keeruliseks. Neurodegeneratiivsete haiguste keerulised patoloogilised rajad tagavad vajaduse kasutada erinevate farmakoloogiliste omadustega looduslikke molekule [14]. Kuna 70 protsenti maad katavad taimed ja elavad mitmekesised organismid, on merekeskkond looduslike saaduste kõige olulisem allikas. Rikas bioloogiline ja geneetiline mitmekesisus on tingitud ookeanide karmidest keskkonnatingimustest. Loodusmeditsiini üks eelistusi sünteetilisele on selle parem taluvus. Samuti on näidatud, et mere looduslikel toodetel on antioksüdatiivsed, immunomoduleerivad ja põletikuvastased omadused [15].

Looduslikud meretooted, nagu karotenoidid, polüsahhariidid, fütosteroolid, terpenoidid, makrotoimed ja alkaloidid, omavad potentsiaalseid antioksüdante ja puhastavaid omadusi soolestiku-aju telje omaduste moduleerimiseks. Hiljutised aruanded on näidanud GM ja neurodegeneratiivsete haiguste seost [2, 11, 16] nende põletikuliste / apoptootiliste / oksüdatiivse stressi radade kaudu. Meie teadmiste kohaselt on see esimene ülevaade, mis tõstab esile merest saadud looduslike toodete potentsiaali soolestiku-aju telje moduleerimisel neuroprotektsiooni suunas. Selles töös on vaadeldud merest pärinevate looduslike toodete võimalikke rolle soolestiku-aju teljel seoses neurodegeneratiivsete haigustega. Lisaks on kirjeldatud seost soolestiku mikroobse koostise ja kesknärvisüsteemi vahel füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes. Samuti on läbi vaadatud merest pärinevate loodustoodete kasutamise põhimõte neurodegeneratiivsete haiguste ravis ja ohjamisel. Mere looduslikke tooteid võiks kasutada alternatiivsete kandidaatidena soolestiku-aju telje moduleerimisel neuroprotektsiooni suunas.

2. Soolestiku mikrobioom ja soolestiku-aju telg haiguste korral

Inimese füsioloogia reguleerimist võivad mõjutada miljardid kehas elavad bakterid. Hinnanguliselt on ühe grammi käärsoolesisalduse kohta 1011 bakterit [17,18]. Nad ei ole selle ökosüsteemi ainsad elanikud ning seal on ka viiruseid, algloomi, arhee ja seeni [19]; mikrobiota näib aga olevat GIT kuningas. GIT on peamine koht, kus hoitakse suuremat osa sellest taimestikust ja neid elanikke nimetatakse GM-ks. Neli peamist ja kaks väiksemat GM rühma on vastavalt Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria koos Verrucomicrobia ja Fusobacteria [20].

GIT ja aju vaheliste interaktsioonide varased uuringud keskendusid seedimisele ja küllastustundele [21]. Soolestiku homöostaasi säilitavad need bakterid üksteisega ja soolestiku epiteelikihiga ning see homöostaas parandab peremeesorganismi immuunsust [22, 23]. GM koostist mõjutavad nii paljud tegurid ja vastuvõetav loodus mängib nende elanike jaoks võtmerolli. Muud tegurid on geneetiline, vanus, kehaline aktiivsus, keskkonnategurid, infektsioon, kokkupuude antibiootikumidega [24], lima sekretsioonist põhjustatud stress [25] ja toitumine [5, 26]. Viimastel aastakümnetel on toitumine ja toit pööranud erilist tähelepanu GM moduleerimisele.

GM olemasolul on tervises ja haigusseisundites kahekordne roll, parandades immuunfunktsiooni ja haiguste progresseerumist/surumist, sealhulgas neurodegeneratsiooni [22,23], mida nimetatakse soolestiku-aju teljeks. Soole-aju telg on peamine keerukas anatoomiline viis soolestikus ja ajus oma kahesuunalise suhte hoidmisel ning võib tervise ja haiguste korral üksteisega suhelda [27]. GM ja kesknärvisüsteemi vahelise seose keerukust demonstreeriti asjakohastes uuringutes. Kahesuunalise soolestiku ja aju suhte täpne mehhanism pole aga teada. Uuringud näitasid, et võrreldes spetsiifiliste patogeenivabade (SPF) ja GF-i tavapäraste hiirtega ei saa GF-hiirtel välja areneda terve sooletrakt, mis kinnitab seda hüpoteesi, mille kohaselt on GM-il oluline funktsioon enteraalse närvisüsteemi (ENS) arengus. 6,28], kesknärvisüsteemi ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje [29] sünnijärgse elu varases staadiumis.

Selles reas põhjustas GM-i kasulik muutmine antibiootikumide kasutamise kaudu SPF-hiirtel ellujäämist soodustava ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) tõusu hipokampuses ja ammendunud ekspressiooni amügdalas [30]. Soole-aju telg koosneb kesknärvisüsteemist (aju), ENS-ist ja seedesüsteemist [24]. Soole sisemine innervatsioon saavutatakse ENS-i neuronite keerulise võrgustikuga, mis hõlmab kahte võrgustikku, müenteriaalset ja submukoosset võrgustikku, mis moduleerivad soolestiku funktsioone, nagu peristaltikat, sekretsiooni ja imendumist [31]. See osaleb peristaltikas, hormoonide/happe sekretsioonis, vesinikkarbonaadi ja lima tootmises [24]. Vagusnärv on peamine koht vistseraalsete signaalide edastamiseks kesknärvisüsteemi, et põhjustada reflekside ja meele/meeleolu muutusi ning aju signaale soolestikku soolestiku füsioloogia ja funktsioonide moduleerimiseks [6,27].

Autonoomne närvisüsteem (ANS) kontrollib koos neuronaalse ja neurohormonaalse signaaliülekandega paljusid füsioloogilisi funktsioone, nagu hingamine, südamelöök, seedimine, peristaltika, sapi sekretsioon, läbilaskvus, süsivesikute tase, limaskesta seisund, limaskestade vedelike homöostaas ja osmolaalsus. lima tootmine ja limaskesta immuunfunktsioonid [27,32]. ANS-i sünapsid on kohad, mis tajuvad mikroobide metaboliite kui mikrobiota üksteisega suhtlemise vahendeid [33]. ANS annab soolestikku otse signaali kesknärvisüsteemi kaudu, mis põhjustab muutusi selle füsioloogias. Soole epiteeli rolli immuunvastuste aktiveerimisel saab ANS moduleerida nii otsesel kui ka kaudsel viisil. Otsesel viisil moduleerib see soolestiku immuunrakkude vastust mikroobidele ja kaudsel viisil mikroobe [34].

Mikrobioota-sooleaju (MGB) telg loob kahesuunalise seose mikrobiota ja aju vahel [27], mille kaudu mis tahes häired ühes nende funktsioonides, nagu soolestiku mikroobide koostis, mõjutavad teist [2]. Mis tahes häire soolestiku ja aju läbirääkimises võib põhjustada kognitiivsete ja närvihaiguste progresseerumist [35, 36]. MGB telg on osa tohutust füsioloogilisest võrgukompleksist, mis hõlmab endokriinsüsteemi (HPA telg), immuunsüsteemi (vahendatud tsütokiinide ja kemokiinide poolt), ANS-i ja ENS-i. Soolestiku mikrobiota avaldab mõju HPA teljele ja vaguse närvile trüptofaani metabolismist toodetud metaboliitide kaudu [24]. Selles reas osalevad mitmed mikroobsed molekulid MGB-ga seotud signaalimises ja kommunikatsioonis [37, 38]. On selgunud, et Clostridium sporogenes dekarboksülaasid võivad muuta trüptofaani trüptamiiniks, neurotransmitteriks, mis põhjustab neuronite vabastatud serotoniini ja dopamiini [39]. Peale selle toodab Lactobacillus spp. üht olulist inhibeerivat neurotransmitterit, nagu GABA. ja Bififidobacteria spp. glutamaadist [40]. Rakud, mis osalevad nendes signaaliradades koos bakteriaalsete ühenditega, on enteroendokriinsed rakud (EEC), enterokromafiinirakud (ECC) ja limaskesta immuunrakud. Stimuleeritud EEC rakud toovad kaasa neuropeptiidide, nagu peptiid YY, neuropeptiid Y (NPY) ja substants P, mis mõjutavad ENS-i [41]. GM kesknärvisüsteemile avalduva mõju täpsete molekulaarsete aspektide esitamiseks on näidatud, et GM suhtleb kesknärvisüsteemiga suunatult, luues mitmeid neuromoduleerivate omadustega neurotransmitteriid/metaboliite. Vahendajate/radade hulgas on olulised tegurid glutamiin, histamiin, sünaptiline pügamine, gliiarakkude funktsioon, hematoentsefaalbarjääri BBB funktsioon ja müelinisatsioon [6,10]. Lisaks ülalmainitud suhtlusmeetoditele võib mikrobiota otseselt sünteesida neuroaktiivseid vahendajaid, nagu GABA [42], 5-HT, norepinefriin ja dopamiin [43]. Arvestades soolestiku-aju telge, võib toksiliste ainete migratsioon soolestikust ajju vallandada astrotsüütides rakkude migratsiooni PI3K/Akt/mTOR raja aktiveerimise kaudu [11]. Järelikult on ülalnimetatud vahendajatel kriitiline roll mitmetes kehaprotseduurides, sealhulgas apoptoos, põletik, oksüdatiivne stress, aga ka rakkude migratsioon ja proliferatsioon homöostaasi suunas ja isegi erinevate organite patoloogilistes olukordades.

Ülesvoolu tegurid, nagu kasvuretseptorid, G-valguga seotud retseptorid (GPCR), retseptor-türosiinkinaasid (RTK-d) ja tsütokiinid mängivad Januse kinaasi (JAK) / signaalimuunduri ja transkriptsiooni aktivaatori (STAT) nõrgestamisel kriitilist rolli. Lisaks fosforüülib Akt glükogeeni süntaasi kinaasi 3 (GSK-3), millel on kriitiline roll mitmetes häiretes, eriti neurodegeneratiivsetes haigustes. Akt mõjutab ka apoptootilisi radu (nt Bax/Bcl-2, kaspaasid), põletikumediaatoreid (Ils, COX, NF-κB) ja oksüdatiivseid tegureid (nt SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) haiguste/neurodegeneratiivsete häiretega võitlemisel [44]. Sellega seoses vähendas probiootikumidega ravi depressiivset käitumist, suurendades Bcl-2 ja p-Akt, vähendades samal ajal malondialdehüüdi (MDA), lõhustatud kaspaasi-3 ja Baxi sisaldust seerumis [8].

Eelmainitud GM mängib olulist rolli looduslike ühendite metaboliseerimisel bioloogilise aktiivsuse ja tervisele kasulike mõjude suunas, eriti neurodegeneratiivsete haiguste korral. Selles reas võivad aktiivselt toodetud ühendid nõrgendada neurodegeneratsiooniga seotud signaali vahendajaid. Kuigi mõned neist metaboliitidest läbivad soolebarjääri ja jõuavad vereringe kaudu BBB-sse [38,45].

3. Soole-aju telg neurodegeneratiivsete haiguste korral

Tänapäeval on neurodegeneratiivseid haigusi peetud ülemaailmseks probleemiks ja paljud uuringud on keskendunud sellele uurimisvaldkonnale, et vähendada kaasnevate häirete koormust [46]. Neuraalsed haigused, nagu PD ja AD, koosnevad häirete rühmast, mille all kannatab vastavalt 1% ja 8% elanikkonnast kesknärvisüsteemi ja perifeerse närvisüsteemi (PNS) kahjustuste all [47]. Hiljutised uuringud on näidanud, et muutunud normaalsel GM-l on ülioluline roll neurodegeneratiivsete haiguste, nagu PD, AD, ALS ja depressioon puhul; aga täpne mehhanism

Selle nähtuse aluseks olevaid põhjuseid tuleb põhjalikumalt uurida [48]. Hiljutine uuring kinnitas mikrobiota düsbioosi (st GM muutumise) seost AD patoloogiaga [49], samuti on täheldatud gramnegatiivsete liikide arvu vähenemist ja soolestiku suurenenud läbilaskvust [48]. AD korral põhjustas GM bioloogilise mitmekesisuse vähendamine antibiootikumide võtmisega neuroinflammatoorseid ja amüloidoosi muutusi, mis kinnitasid GM rolli AD patoloogias [50]. Üks peamisi AD patogeneesi soodustajaid on mikrobiota mitmekesisus. Näiteks nähti, et kõrge hügieenitingimustega arenenud riikides on GM väiksem mitmekesisus korrelatsioonis AD esinemissagedusega [16]. AD ajal on GM-s täheldatud mõningaid muutusi, sealhulgas Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium homdo hallii, Eubacterium rectale, Closburia ja Rosefium. Faecalibacterium prausnitzii. See põhjustab aju amüloidi (A) / neuropõletiku suurenenud akumuleerumist, bakteriaalsete lipopolüsahhariidide (LPS) suurenemist, samuti interleukiini (IL) -1 beeta, NLR perekonna püriini domeeni 3 (NLRP3) ja kemokiini (CXC) tõusu. motiiv) ligand 2 (CXCL2). Teemaksutaoliste retseptorite (TLR), tuumafaktori κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A ja kaspaasi-1 düsreguleeritud tasemed tulenevad ka kahesuunalisest düsregulatsioonist. soole-aju telg AD-s [51–54].

Inimese mikrobiota rolli on arenenud tehnoloogia viimase kahe aastakümne jooksul rohkem uurinud nii füsioloogilistes kui patoloogilistes seisundites. Uurimistes on kasutatud GF loommudelite, antibiootikumide abil mikrobiota manipuleerimise ja fekaalse mikroobide siirdamise kaasaegseid meetodeid [12]. Näiteks uuringus, mille eesmärk oli välja selgitada GM roll AD levimuses eakatel patsientidel, võrdlesid nad AD patsientide väljaheiteproove tervete eakatega. Nad leidsid, et butüraati tootvate bakterite väiksemat levimust ja suuremat bakteritaksonite arvukust saab kasutada AD ennustajatena [51]. Mõned bakteriliigid, nagu Firmicutes, Bacteroidetes ja Proteobacteria, osalevad krooniliste põletikuliste haiguste patogeneesis toodetud amüloidide, sealhulgas IL- 17A ja IL-22 tsütokiinide kaudu [55]. GM roll B12-vitamiini tootmisel, millel on kognitiivsetes võimetes võtmeroll, on veel üks näide, mis rõhutab selle tähtsust [56]. Uuringus, mille eesmärk oli välja selgitada GM roll AD levimuses eakatel patsientidel, võrdlesid teadlased AD patsientide väljaheiteproove tervete eakatega. Nad leidsid, et AD ennustajatena võib kasutada väiksemat butüraati tootvate bakterite arvu, millel on suurem bakteritaksonite arv [51].

Üks peamisi takistusi GM taastamisel on vanus ja sellega seotud haigused. Patsiendi vanuse kasvades on taastamine kompromiteerivam. PD-ga patsientidel on täheldatud GM muutusi ja H. pylori nakatumist [2]. PD korral põhjustavad GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum ja Bacteroides fragilis reguleerimata tasemed TLR4, IL-1}, IL{{3} kõrgenenud taset. {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, kasvaja nekroosifaktor (TNF-) ja interferoon (IFN) [3]. PD metagenoom sisaldab rohkem LPS-i biosünteesis osalevaid geene ja 3. tüüpi bakterite sekretsioonisüsteeme, mis näitavad mikroobsete metaboliitide suuremat põletikupotentsiaali [57]. Need uuringud tugevdavad ringlevate põletikuliste toodete rolli PD-s esitatud perifeerses kesknärvisüsteemi põletikus [50]. Toksilised alfa-sünukleiini (-Syn) agregaadid on Lewy kehade tunnus, mis on hästi tuntud PD substantia nigra pars compacta neuronite markerina [58]. Uuringus näidati, et -Syn ladestumise esimene koht oli soolestiku submukoosne kiht [59]. PD patsientide väljaheiteproovide analüüsis oli suurem Enterobacteriaceae kogus ja väiksem Prevotellaceae arv võrreldes sama vanusega kontrollrühmaga. Enterobacteriaceae kõrgenenud tase ja kahanenud Prevotellaceae kogus näitasid korrelatsiooni asendi- ja kõndimispuudega. Prevotellaceae toime tuleneb selle võimest tekitada tervisliku keskkonna loomiseks kõrvalproduktidena lühikese ahelaga rasvhappeid (SCFA), tiamiini ja folaati [60].

Probiootikumid on määratletud kui elus mikroorganismid, millel on kasulik mõju tarbija tervisele, kui neid on piisavalt seeditud. Nende kasutamine on suurenenud meditsiinis ja kliinilistes valdkondades, muutes mõju teistele kesknärvisüsteemi häiretele, sealhulgas ärevusele ja depressioonile [61, 62]. Nende mõju geneetiliselt muundatud organismide levikule on tõestatud [24]. Ärevuse/depressiooniga patsientidel: Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella ja Phascolarctobacteria on muutumas homoopamine decreabacteria (homopamine decream) suunas. 3}}HT, BDNF ekspressioon ja vereringe IL-10, suurendades samal ajal plasma stressihormooni [63,64]. Lisaks on soolestiku-aju teljega seotud ärevuse/depressiooni korral täheldatud GABA, dopamiini, 5-HT ja IL-10 reguleerimata tasemeid [63–65]. Stressiga seotud vaimsed häired, nagu ärevus ja ärritunud soole sündroom (IBS), on tihedalt seotud. See korrelatsioon käivitas idee soolestiku-aju telje uuringute kohta. Rohkem kui 50 protsendil IBS-i põdevatest patsientidest on kaasuvad ärevushäired ja depressioon [66]. Sudo jt läbiviidud uuring näitas, et häirimatul geneetiliselt muundatud koostisel on varases eluetapis tohutu mõju täiskasvanuea stressijuhtimisele [29]. Hilisemad uuringud näitasid, et see aine mõjutab neurokeemilisi ühendeid, nagu ajukoorest ja hipokampusest tulenev neurotroofne faktor [29,67], hipokampuse 5-HT retseptori 1A suurusjärk [67], striataalne monoamiini käive [68] ja geeniekspressiooni. sünaptiline plastilisus [68], mis rõhutab GM tugevat mõju kesknärvisüsteemi fenotüübile. Lisaks on GM muudeks mõjudeks ärevus [67, 68] ja depressioon [69], valureaktsioon [70], toitmine, maitse ja ainevahetuse piirkonnad [71].

Lisaks AD-le, PD-le, ärevus-/depressioonivalule ja vananemisele on ka teisi neuroloogilisi häireid (nt ALS), mis on tavaliselt seotud GM muutuste ja soolestiku mikrofloora vähenenud bioloogilise mitmekesisusega, mis viitab nende tegurite vastastikusele seosele. Neuroimmuunse aktiveerimise võib saavutada butüraati tootvate liikide taseme tõstmisega [48]. Samuti on ALS-i patsientide väljaheiteproovides tuvastatud kontrollrühmaga võrreldes kõrgem põletikuliste Ruminococcaceae, Enterobacteria ja Escherichia coli sisaldus [72]. Prekliinilised tulemused näitasid suurenenud soolestiku läbilaskvust, kahjustatud tiheda ühendusstruktuuri ja suurenenud ebanormaalsete Panethi rakkude arvu, mis on rakutüüp, mis vastutab ALS-i loommudelites antimikroobse kaitse eest. Lisaks näitas GM mikroobiliikide suhtelise arvukuse nihkumist, sealhulgas butüraati tootvate Butyrivibrio fibrisolvenide vähenemist [73]. Kliinilised tõendid kinnitasid ka Bacterioidetes'i märkimisväärset suurenemist ja sellest tulenevalt Firmicutes'i Bacteroidetes'eks taseme langust, samuti kasulike Anaerostipes'i, Lachnospiraceae ja Oscillobacter'i vähenemist ALS-i patsientide GM-s. Eelnimetatud funktsionaalsed muutused ALS-iga patsientidel leiti olevat seotud lämmastikoksiidi (NO), GABA, LPS, AMPA / N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) ja oksüdatiivsete radade reguleerimata tasemega [74–76].

Soole ja aju suhtlust vahendavad mõned bakteriaalsed tooted neuroloogiliste nähtude suunas. Farrokhi ja kaastöötajate uuring näitas SM-i haiguse korral lipiidide 654 kui Bacteroides spp. metaboliidi vähenemist seerumis. Võrreldes kontrollrühmaga [77]. Teises uuringus näidati, et Clostridium perfringens toksiinid B ja D [78] võivad põhjustada MS-i sarnaseid sümptomeid, sealhulgas nägemise hägustumist ja motoorsete funktsioonide häireid [56]. Toksiinidest põhjustatud nägemisdefektid SM-ga patsientidel on tingitud võrkkesta põletikust, mis on põhjustatud barjääriveenide moodustunud defektidest ja seondumisest vaskulaarsete retseptoritega [79]. SM-ga patsiendid kogevad muutusi Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia ja nendega seotud perekonna tasemetes [77, 80]. See on kooskõlas düsreguleeritud GABA-ga, 5-HT ja dopamiini vähenenud tasemega, samas kui IFN-i, monotsüütide kemoatraktiivse valgu (MCP-1), makrofaagide põletikulise valgu (MIP)-1, MIP suurenenud sisaldusega. -1 ja IL-6 SM patsientidel [77,80–82].

Teise neuroloogilise häirena, millel on vaieldamatu seos GM-ga, on ASD-l mitmeid muutusi soolestiku bakterites, sealhulgas Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Esulfiobr, Desulfiobr, Deoviba, 83]. Need muutused kaasnevad patofüsioloogiliste muutustega signaali vahendajates, sealhulgas mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ülesreguleerimine, samal ajal kui IL-10, kasvufaktori beeta (TGF-) ja 5-HT muutmine ASD-s [11,81,84–87].

Mehhanistlikust vaatenurgast näib soolestiku ja aju seose taga oksüdatiivne stress ja põletik mängivat olulisemat rolli. Oksüdatiivne stress on üks olulisi tegureid, mis on seotud mitokondriaalse düsfunktsiooniga, mida on täheldatud neurodegeneratiivsete haiguste korral. See on tekkinud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ja antioksüdantide kaitsearsenali vahelise tasakaalustamatuse tulemus. ROS-i molekulide bioloogilisteks sihtmärkideks on lipiidid, valgud ja nukleiinhapped, mis põhjustavad nende hävimise ja lagunemise [88]. On näha, et mikrobiota suhtlemist peremeesrakkudega saab teha liites need mitokondriaalse tegevusega. Potentsiaalselt võib esineda mikrobiota-soolestiku-aju telje koostoimeid kesknärvisüsteemi oksüdatiivse stressiga. Selles reas on suurenenud ROS-i kogus seotud mikrobiota düsbioosiga, mis põhjustab kesknärvisüsteemi põletikku. Teisest küljest võib ajukahjustustest põhjustatud kesknärvisüsteemi talitlushäire põhjustada muutusi GM koostises. Oksüdatiivse stressi-mitokondrite-mikrobiota ja neurodegeneratiivsete haiguste vaheline seos rõhutab soolestiku-aju telje tähtsust [18]. On näidatud, et stress mõjutab söögijärgset seedetrakti motoorikat ja kutsub koertel esile ajutise mao tühjenemise vähenemise [25]. Stress avaldab oma mõju stressivahendajate kaudu, põhjustades kohalikku immuunaktiivsust soolestiku läbilaskvuse muutumise kaudu [89] ja võib kutsuda esile muutusi idu koostises [90].

Mitmed uuringud on näidanud ka GM mõju kesknärvisüsteemile ja immuunsüsteemile. Lekkiva soole sündroom (LGS), mis on normaalse floora tungimine soole valendiku välisküljele ja sellest tulenevalt suurenenud neuroaktiivsete metaboliitide tase, põhjustab aga ajus neuroinflammatoorset reaktsiooni, sealhulgas väikeaju ja hipokampuse düsfunktsiooni [91,92]. On tõestatud, et LGS on levinud mitme kesknärvisüsteemi häirega patsientidel [93] ja verre lekkinud metaboliidid kahjustavad kesknärvisüsteemi [94]. Krooniline kerge põletik viib tsütokiinide vabanemiseni verre ja mõjutab immuunsüsteemi. Mikrobioota poolt indutseeritud põletikku vahendavad sellised molekulid nagu LPS ja peptidoglükaanid. LPS-i tuvastab TLR4, mille monotsüüdid, makrofaagid ja aju mikroglia on rikkad [24]. Uuringud näitasid TLR4-vahendatud põletikuliste reaktsioonide olemasolu depressiooniga IBS-ga patsientidel [95,96]. Põletikueelsete ja põletikuvastaste kemokiinide taset veres võivad kaudselt moduleerida mikrobiota ja probiootikumid, millel on otsene mõju ajufunktsioonidele [24]. E. coli viimisel GF-hiirtele põhjustas makrofaagide aktivatsioon ja infiltratsioon rasvkoes kõrge põletikueelse tsütokiini ja IFN ekspressioonitaseme [97].

Teisest mehaanilisest vaatenurgast on näidatud, et GM muudab KNS-i ja ENS-i evolutsiooni, aktiivsust ja kõrvalekaldeid, sidudes ja stimuleerides mustrituvastusretseptoreid (PRR-id), nagu TLR2 ja TLR4 [6, 98]. GM-koosluse tasakaalustamatus, soolestiku terviklikkuse moonutamine ja läbilaskvus põhjustavad mesenteriaalsetes lümfoidkudedes mikroobsete saaduste ja mikroobidega seotud molekulaarsete mustrite (MAMP) suurenemist, mis põhjustab erinevate neuroloogiliste haiguste esinemist [2,9]. GF-loomade võrdlus tavapäraste kontrollhiirtega kinnitas, et GF-mudelites oli häiritud hormoonide signaaliülekanne, BDNF-i ekspressioon, neurotransmissioon ja aminohapete metabolism [99]. Antibiootikumide võtmisest tingitud muutused mikrobiota koostises mõjutavad ENS-i terviklikkust ja aktiivsust, neurokeemiat ning vähendavad in vivo enteraalsete gliiarakkudes paiknevate ganglionide arvu [100].

GM-i suhteliselt fikseeritud koostis kogu elu jooksul on ohus mitmetes olukordades, nagu haigused, kokkupuude antibiootikumidega ning toitumise või elustiili muutumine [2]. Olenevalt olukorra tõsidusest, millega inimene kokku puutub, taastub taimestik kiiresti või viivitusega varasemale normaalsele taimestikule. Kuid mõnel juhul ei lähe see kunagi tagasi ja muutub krooniliseks probleemiks.

Kokkuvõttes on GM ja neurodegeneratiivsed haigused kahesuunalises seoses ning iga eelnimetatud süsteemi moduleerimine võib mõjutada teist. Tabelis 1 on näidatud GM muutused mõnede neurodegeneratiivsete haiguste ja nendega seotud patofüsioloogiliste tulemuste ajal.

4. Merest pärinevad loodustooted ja nendega seotud allikad

Kattes 70 protsenti planeedist Maast ja säilitades tohutul hulgal erinevaid organisme, on merekeskkond olnud suurepärane looduslike saaduste allikas [88]. Mereliste toimeainetega seotud geneetiline mitmekesisus ja bioloogiline aktiivsus on tingitud ookeanide karmidest keskkonnatingimustest, elamisest kõrge rõhu, külma temperatuuri, pimedate väljade tingimustes ja stressitingimustega kohanemisest [101]. Merest saadud looduslike toodete molekulmass on vahemikus 100–1000 Da ja see on omane individuaalsele taksonoomilisele klassifikatsioonile [102]. Teiste mikroorganismidega konkureerivate GIT mikroorganismide ellujäämine sõltub suuresti toodetavatest või väliselt manustatavatest merest saadud looduslikest saadustest. Nad osalevad ligimeelitamises, täiendamises ja isegi teiste konkurentide tapmises. Nii eukarüootsed kui ka prokarüootsed mikroorganismid võivad toota sekundaarseid metaboliite. Näiteks on näidatud, et Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukarüootsed seened (nt Penicillium spp., Aspergillus spp.), filamentsed aktinomütsid (nt Streptomyces spp.) ja maismaataimed toodavad sekundaarseid metaboliite või nendega seotud metaboliite.

Hiljuti uute bioloogiliselt aktiivsete sekundaarsete metaboliitide avastamisega on farmaatsia- ja agrokeemiatööstuse üks eesmärke neid suures mahus toota. Sekundaarsete metaboliitide struktuuride mitmekesisuse põhjal on neil tohutu potentsiaal kasutada mitmesuguste haiguste vastu [103]. Üks mereliste looduslike allikate omadusi on see, et need võivad toimida bioaktiivsete molekulide pideva allikana [88]. Kaks peamist merest pärinevate loodustoodete allikat on mereorganismid ja seened [104]. Uuringud näitasid, et nende metaboliitide tootmine ei ole juhuslik nähtus ja on seotud ökoloogilise nišiga [105]. Selle fakti kohaselt püüavad mere looduslike saaduste kallal töötavad keemikud avastada uusi liike, mis toodavad neid metaboliite [104] ainulaadsete metaboolsete ja geneetiliste radade kaudu [88]. Niisiis pälvisid mereorganismid ja seened palju tähelepanu [106].

Seni on leitud rohkem kui 100 metaboliiti, mida toodavad mereseened [106]. On leitud, et paljud merest pärinevad looduslikud tooted kutsuvad esile laias valikus bioaktiivsust ja on seetõttu jätkuvalt viljakas allikas uute ravimite või ravimite juhtainete tootmisel. Usume, et uute ja äärmuslike elupaikade avastamine soodustab uute makro- ja mikroorganismide avastamist ning võib seega viia uute merega seotud loodustoodete tuvastamiseni ja eraldamiseni [107]. Merest pärinevate looduslike toodete mikroorganismide allikatest on eubakterid peamised, sealhulgas aktinobakterid, tsüanobakterid ja muud bakterid. Lisaks arhebakterid, euglenoidid (Euglenozoa, Euglenoidea, Algloomad), Dinoflflagellates, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Algloomad), ripslased (Algloomad, Ciliophora), Krüsofüüdid (Phaeophyta, Chrommatocea, Chrommatocea (Chromatocea, Crysophylused), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Krüptofüüdid (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes või rohu-rohelised vetikad (Prahino scatae) , punased mikrovetikad (Rhodophyta, Plantae) ja seened (Eumycota) [108]. Täpsemalt on mereseened endiselt alahinnatud, kuid need on uute sekundaarsete metaboliitide rikkalik allikas, kuigi nende levik ja ökoloogiline roll jäävad sageli väheseks. Mereseened on bioloogiliselt aktiivsete molekulide allikad, millel on teadaolevad vähivastased omadused,neuroprotektiivne, antiangiogenees, antibiootikum,viirusevastane, antioksüdatiivne japõletikuvastanetegevused [109].

5. Merest pärinevad loodustooted haiguste vastu: lähenemised soolestiku-aju teljele

Vastavalt pakutavale võib merest saadud looduslikke tooteid ekstraheerida mitmest allikast, eriti bakteritest, seentest ja mikrovetikatest. Vetikad, mille üldnimetus on merevetikad, on üks peamisi merepõhiste ühendite allikaid, mida tööstuses laialdaselt kasutatakse [110]. Mõned neist kõige olulisematest mere metaboliitidest on karotenoidid, polüsahhariidid, fütosteroolid, terpenoidid, fenoolsed ühendid ja alkaloidid [111]. Nende antioksüdatiivsete, põletikuvastaste ja immuunsüsteemi reguleerivate omaduste põhjal näitasid ülalnimetatud ühendid rahuldavaid tulemusi diabeedi, rasvumise, ajutrauma, isheemilise insuldi ja muude neurodegeneratiivsete haigustega patsientide ravis [112]. Neurodegeneratiivsed haigused on tingitud füsioloogilistest ja patoloogilistest muutustest, nagu isheemilised insultid ja ajukahjustused, mis päädivad teatud neuronite kadumisega teatud ajupiirkondades [113]. Teadmata nende häirete taga peituvat täpset mehhanismi ja etioloogiat, on neil kõigil sellised tunnused nagu oksüdatiivne stress, neuropõletik, mitokondrite talitlushäired, valkude väärvoltimine ja ebapiisav kliirens, mis muudab nendega tegelemise keeruliseks [114]. Loodusmeditsiini üks eelistusi sünteetilisele on selle parem taluvus. On näidatud, et mere looduslikel toodetel on antioksüdatiivsed, immunomoduleerivad ja põletikuvastased omadused [115]. Neurodegeneratiivsete haiguste keerulised patoloogilised rajad tagavad vajaduse kasutada erinevate farmakoloogiliste omadustega merelisi looduslikke molekule [116].

5.1. Karotenoidid: fukoksantiin, astaksantiin ja lükopeen

Merest pärinevate ühenditena on karotenoidid rasvlahustuvad pigmendid taimedes, vetikates, seentes ja fotosünteetilistes bakterites. Need pigmendid tekitavad taimedes, köögiviljades ja puuviljades erekollase, punase ja oranži värvi. Antioksüdantse toimega karotenoide on rohkem kui 600 erinevat tüüpi [117]. Nende seos fotosünteesiga on rühmitatud kahte klassi, üks rühm on otseselt seotud fotosünteesiga ja teine ​​rühm kaitseb organismi fotooksüdatsiooni eest [118]. Peamised mere mikroorganismide poolt toodetud karotenoidid on astaksantiin, fukoksantiin, lükopeen, saliksiksantiin, saproksantiin, zeaksantiin, sifonaksantiin, kantaksantiin, -krüptoksantiin, diadinoksantiin, dinoksantiin, ehinenoon, luteiin, zeaolaksant, [2] ja zeaksantiin.

Merevetikatest saadud ühenditel on potentsiaalsed antioksüdatiivsed omadused. Ksantoonid on mere looduslikud tooted, mis sisaldavad dibenso- -piroonist [119] saadud tritsüklilist sümmeetrilist struktuuri. Umbes 200 ksantooni molekuli on tunnistatud taimede, samblike, bakterite ja seente allikateks [120]. Nende bioloogiline aktiivsus hõlmab erinevaid antioksüdatiivseid [121], antiproliferatiivseid [122], antimikroobseid [123] ja kasvajavastaseid toimeid [124] ning see mitmekesisus tuleneb nende koostoimetest mitme molekulaarse sihtmärgiga [125].

Üks tähtsamaid ksantoone on paljulubava toimega fukoksantiin. Fukoksantiin on karotenoid, millel on mitmeid bioloogilisi toimeid ja kasu tervisele, avaldades põletikuvastast toimet in vitro ja in vivo [126,127]. Samuti on näidatud, et fukoksantiin surus vähivastases võitluses alla rakutsükli ja indutseeris apoptoosi [128]. Samaaegsetes uuringutes on näidatud ka fukoksantiini hepatoprotektiivne, kardioprotektiivne ja diabeedivastane toime, samuti selle mõju metaboolsele sündroomile [129]. Fukoksantiin on Sargassum siliquastrum'i (pruunvetika) toode ja kaitseb DNA-d oksüdatsiooni eest [16]. Pruunvetikatel kui fukoksantiini päritolul oli gliiarakkudes antioksüdantne ja põletikuvastane toime [131]. Kuid mitmed teised pruunvetikad on fukoksantiini mereallikad, sealhulgas Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia ja Cladosiphon okamuranus [117]. Uuringute tulemused soovitavad kasutada vetikate metaboliite, eriti fukoksantiini kesknärvisüsteemi haiguste korral [132, 133]. Fukoksantiin vähendas A 1–42 fibrillide ja A 1–42 oligomeeride teket, kui seda inkubeeriti koos A 1–42 monomeeridega, ja näitas A agregatsiooni pärssivat toimet [134]. Lisaks takistab fukoksantiin DNA kahjustusi H2O2 kaudu, millega kaasneb glutatiooni (GSH) ja superoksiidi dismutaasi (SOD) suurenenud tase [135]. Samuti kaitseb see LPS-iga aktiveeritud BV-2 mikrogliat tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktori 2 (Nrf2)/heemoksüdaasi (HO)-1 kaudu ja soodustab raku ellujäämist cAMP-i kaudu. sõltuv proteiinkinaasi (PKA) / cAMP vastuse elemendi sidumise (CREB) rada ja BDNF sekretsiooni suurendamine [136]. Fukoksantiin kaitseb ka A 42--indutseeritud BV2 rakke põletiku eest, vähendades põletikueelseid vahendajaid, nagu TNF-, IL-6, IL-1 ja prostaglandiin (PG)E2. Indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) ja tsüklooksügenaasi -2 (COX-2) ekspressioon ning mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) raja fosforüülimine vähenes fukoksantiini mõjul [135]. iNOS-i ja COX-2 vähenenud ekspressioon ning põletikufaktorite, nagu TNF-, IL-6, PGE2 ja NO, sekretsioon osalevad Akt/NF-κB ja MAPK-de/stimuleeriva valgu{49 inhibeerimisel. }} (AP-1) radasid LPS-ga aktiveeritud BV-2 mikrogliia puhul täheldati fukoksantiini kaitsva toimena [135]. Üks peamisi AD patoloogiliste protsesside soodustajaid on A ladestumine [137, 138].

A oligomeerid on kurikuulsad oma neurotoksilisuse poolest ja on üks peamisi ühendeid, mis osalevad AD neurodegeneratsioonis. Samuti on näidatud, et fukoksantiin oma antioksüdatiivsete ja apoptootiliste omadustega võib mängida kaitsvat rolli A oligomeeride vastu SH-SY5Y rakkudes. PI3K/Akt kaskaadi kui kaitsemehhanismi häirivad A oligomeerid ja aktiveeritakse hävitav reaktsioonide seeria, mida juhib rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) rada. Samuti on näidatud, et GSK-3 ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MEK) inhibeerimine koos võib peatada A hävitava toime. Seega võib järeldada, et PI3K / Akt ja ERK rajad võivad kaasa aidata A oligomeeri poolt stimuleeritud neurotoksilisusele. A mõju PI3K/Akt ja ERK radadele saab peatada, kasutades fukoksantiini. Lisaks võivad kaks PI3K inhibiitorit, LY294002 ja wortmannin, kui neid kasutatakse, peatada fukoksantiini toime. See tulemus näitas, et mehhanism, mille abil fukoksantiin avaldab oma neuroprotektiivset toimet, võib olla PI3K / Akt kaskaadi aktiveerimine samaaegselt ERK raja peatamisega. Akt aktiveerimine fukoksantiini poolt võib samuti moduleerida NF-κB oksüdatiivse stressi vähendamise osas [139]. Samuti vähendas see apoptoosi ja oksüdatiivset stressi SH-SY5Y rakkudes, aktiveerides ellujäämist soodustava PI3K/Akt raja ja pärssides proapoptootilist ERK rada ning hoides ära H2O2 poolt stimuleeritud apoptoosi [140].

Skopolamiin [141] ja A-oligomeer [141] võivad hiirtel kaasa aidata kognitiivsete häirete tekkele. Fukoksantiin, inhibeerides atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust, reguleerides koliinatsetüültransferaasi (ChAT) aktiivsust ja suurendades BDNF ekspressiooni, omab nende häirete puhul kaitsvat rolli. Nrf2/ARE ja Nrf{3}}autofagia radadest sõltuv neuroprotektiivne mehhanism osaleb fukoksantiini poolt vahendatud traumaatilise ajukahjustuse leevendamises [142]. Fukoksantiin on näidanud paljutõotavaid tulemusi ka inimese põletikuga seotud haiguste vastu, kasutades PI3K/Akt/CREB/peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori gamma koaktivaatorit ja Nrf2/ARE radu [127,130]. Sun jt hiljutises uuringus inhibeeris fukoksantiin põletikuga seotud Lachnospiraceae ja Erysipelotrichaceae, suurendades samal ajal Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium ja mõned butüraati tootvad bakterid [143]. Guo et al. näitas fukoksantiini kriitilist rolli Firmicutes / Bacteroidetes'i suhte ja Akkermansia arvukuse muutmisel, seega võib see olla soodsalt mikrobiotale suunatud funktsionaalne toit [144]. Samuti on see näidanud paljutõotavat koostoimet soolestiku Escherichia coli ja laktobatsillidega patogeensete bakterite kasvu pärssimisel [145]. Niisiis arendab fukoksantiin GM-i ja moduleerib neuronaalseid põletikulisi/oksüdatiivseid/apoptootilisi radu, nõrgendades seeläbi soolestiku-aju telge neuroprotektiivsete vastuste suunas.

Enamik tuntud mereseente tekitatud karotenoide on kaubanduslikult saadav astaksantiin ja -karoteen [117], millest esimene on ksantofülli karotenoid, millel on kõige tugevam antioksüdant [146]. Astaksantiini ekstraheerimine toimub selle lipofiilsuse tõttu lahustite, hapete, mikrolaineahjuga seotud ja ensüümide abil [147]. Phaffifia rhodozyma nimelise punase basidiomütseetpärmi puhul on astaksantiin ekstraheeritud tsütoplasmaatilisest membraanist [88]. Astaksantiini sünteesimisvõimega peamised mikroorganismid on mikrovetikad Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., punane pärm Phaffifia rhodozyma ja mereline Agrobacterium aurantiacum [148]. Järelikult toodavad vetikad, pärm ja koorikloomad kõrvalsaadusena astaksantiini. Aju suurem vastuvõtlikkus oksüdatiivsele stressile on tingitud selle liigsest ainevahetusest, juba oksüdeerunud molekulide olemasolust, nagu katehhoolamiini neurotransmitterid, ja polüküllastumata rasvhapetest, mis on rakumembraani struktuuris. Edasine uurimine näitas, et sellest ühendist võib saada muid bioloogilisi toimeid ja kasu tervisele [149, 150]. Teatatud on ka astaksantiini vähivastasest [151], rasvumisvastasest/triglütseriidist/kolesteroolist, kardioprotektiivsest, [152,153], hepatoprotektiivsest [154] ja diabeedivastasest [155] toimest [149].

Jätka lugemist....