1. osa: 2. tüüpi kannabinoidi retseptor soodustab neerufibroosi kateniini signaalide korraldamise kaudu

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou et al

Riiklik elundipuudulikkuse uuringute riiklik võtmelabor, riiklik kliiniliste uuringute keskusNeerHaigus, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Nefroloogia osakond, Huadu piirkonna rahvahaigla, Southern Medical University, Guangzhou, Hiina; Patoloogia osakond, Pittsburghi ülikooli meditsiinikooli, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; ja Biolandi labor (Guangzhou regeneratiivne meditsiin ja tervis, Guangdongi laboratoorium), Guangzhou. Hiina

Endokannabinoidsüsteemil on mitu mõju. Suheldes 1. ja 2. tüüpi kannabinoidiretseptoritega, võib see süsteem oluliselt mõjutada haiguse progresseerumist.

Cistanche võib ravida neeruhaigust

Varem näitasime, et aktiveeritud kannabinoidi retseptor tüüp 2 (CB2) on vahendatudneerudfibroos. Selle aluseks olevad mehhanismid jäävad aga alamääratletuks. Siin teatame, et CB2 reguleeriti peamiselt aastalneerudtorukujulineepiteelirakud ühepoolse kuseteede obstruktsiooni ja isheemia-reperfusioonikahjustuse mudelites hiirtel ja patsientidel, kellel on mitmesuguseid haigusi.neerudhaigused. CB2 ekspressioon oli tihedas korrelatsioonis neerufibroosi progresseerumisega ja sellega kaasnes -kateniini aktiveerimine.

Lisaks indutseeris CB2 -arrestiin 1 / Src / -kateniini kompleksi moodustumist, mis veelgi vallandas -kateniini tuuma translokatsiooni ja põhjustas fibrootilist vigastust. Inkubeerimine XL-001-ga, mis on CB2 pöördagonist, või -arrestiin 1 pärssimine inhibeeris CB2- -kateniini aktivatsiooni ja fibrootilise kahjustuse. Märkimisväärselt võimendas CB2 Wnt{12}}indutseeritud -arrestiin 1/ -kateniini aktivatsiooni ja suurendas patogeneesineerudfibroosühepoolse isheemia-reperfusioonikahjustusega või foolhappest põhjustatud nefropaatiaga hiirtel. -arrestiin 1 pärssimine inhibeeris CB2 agonisti AM{5}}indutseeritud -kateniini aktivatsiooni janeerudfibroos. Promootorjärjestuse analüüsiga leiti CB2 geeni promootorpiirkondades oletatavad transkriptsioonifaktori sidumissaidid T-raku faktori / lümfoidse võimendaja faktori jaoks, sõltumata liigist. -kateniini üleekspressioon kutsus esile T-rakufaktori/lümfoidsete võimendusfaktori -1 seondumise nende saitidega, soodustas CB2, -arrestiin 1 ja protoonkogeeni Src ekspressiooni ning vallandas nende akumulatsiooni. Seega näib, et CB2/-kateniini rada loob vastastikuse aktiveerimise tagasisideahela, mis mängib keskset rolli patogeneesis.neerudfibroos.

Tõlkeavaldus

Kannabinoidi retseptorid on seotud kudede fibroosiga. Kuigi on teatatud, et 1. tüüpi kannabinoidiretseptori aktivatsioon vahendab neerufibroosi, tuleb 2. tüüpi kannabinoidiretseptori (CB2) rolli üksikasjalikult demonstreerida. See uuring annab tõendeid CB2 kahjuliku rolli kohta neerufibroosi patogeneesis. Leiud toovad esile uudse CB2 / -kateniini raja, mis soodustab neerufibroosi. CB2 blokaad on potentsiaalne terapeutiline sekkumine neerufibroosi vältimiseks mitmesuguste nefropaatiate korral. Tulemused annavad tervisehoiatused ka kiiresti kasvavale endokannabinoidide tarbijate rühmale nii meelelahutuslikel kui ka meditsiinilistel eesmärkidel.

Endokannabinoidsüsteem mängib kriitilist rolli kardiovaskulaarsete, neurodegeneratiivsete ja metaboolsete haiguste korral. Omavahelise interaktsiooni kaudu kannabinoidiretseptoritega tüüp 1 (CB1) ja tüüp 2 (CB2) võib endokannabinoidsüsteem mõjutada ka haiguse prognoosi.neerudhaigused. CB1 mängib neerufibroosis kahjulikku rolli. Siiski on CB2 roll neerufibroosis endiselt raskesti mõistetav.

Varem teatati, et CB2 on seotud immuunsüsteemiga."Hiljuti leiti, et CB2 ekspresseerub neerudes.5,1-1 Varajase diabeetilise nefropaatia ja podotsüütide korral mängib CB2 raku terviklikkuses kaitsvat rolli. , fibrootilise vigastuse korral on CB2 tubulaarsetes rakkudes ülesreguleeritud ja osaleb fibrogeensetes reaktsioonides, nagu on kirjeldatud meie eelmises töös. CB2 ekspresseerub ka interstitsiaalsetes fibroblastides ja makrofaagides ning vahendab nende aktivatsiooni. Märkimisväärne on see, et 2-arahhidonoüülglütserili tase (2-AG), CB2 peamine endogeenne ligand, on samuti suurenenud obstruktiivsete haiguste korralneerud. Kuigi eelmine uuring tõi välja, et aktiveerimine

Joonis 1| Kannabinoidi retseptor tüüp 2 (CB2) indutseeritakse ajast sõltuvalt vigastatud neerudes ja on seotud fibrogeneesiga. (a) Tüüpilised mikrograafid, mis näitavad CB2 ekspressiooni ja kollageeni ladestumist neerudes pärast isheemia-reperfusioonikahjustust (IRl). IRI operatsioon viidi läbi hiirtel ja hiired ohverdati näidatud ajahetkedel. Krüosektsioonid allutati CB2 (ülemine) jaoks fluorestsents-in situ hübridisatsiooni (FISH) värvimisele ja paratiini lõigud allutati Massoni trikroomvärvimisele kollageeni ladestamiseks (alumine). Nooled näitavad positiivset värvimist. CB2 FISH värvimiseks riba =75 um; Massoni trikroomvärvimise puhul tulp=50 um.(b,C) Lineaarne reqressioon, mis näitab neeru CB2, on positiivses korrelatsioonis fibroosi või neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini (NGAL) ekspressiooni ulatusega IRl hiiremudelis. Hiired surmati 3 või 7 päeva pärast IRI-d. Neerude CB2 ja NGAL mRNA tasemeid hinnati kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni abil.neerudfibroosi analüüsiti Massoni trikroomvärvimise kvantifitseerimisega. Kuvatakse Spearmani korrelatsioonikordaja (Rs) ja P väärtus. (dg) Tüüpilised Western blot ja kvantitatiivsed andmed, mis näitavad fibronektiini, g-silelihase aktiini (SMA) ja neerukahjustuse molekuli -1 (Kim-1) ekspressiooni neerudes näidatud ajahetkedel pärast IRl-d. Numbrid (1-3) tähistavad iga üksikut looma rühmas.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">