Ülehüdratsioon: neerukahjustuse põhjus ja kuidas seda ravida
Mar 16, 2022
Abstraktne
Mahu ülekoormus võib olla nii kroonilise haiguse põhjus kui tagajärgneeruhaigus (CKD). Sageli kaasneb ülehüdratsioonneeru-puudulikkus. Südame-veresoonkonna haiguste (SVH) puhul võib põhjuseks olla ka vedeliku ülekoormusneerufunktsioonkahjustus. Lisaks soola piiramisele on lingudiureetikumid esmavaliku ravimid. Sageli tekkinud resistentsusest saab üle minna intravenoossele manustamisele, lisades albumiini üksinda või kombineerides seda teiste diureetikumidega. Mööduvad tegurid, nagu infektsioon või kontrastaine, võivad nõrgendada diureetilist reaktsiooni ja soodustada ummikuid. Lisaks konservatiivsele ravile kasutatakse ultrafiltratsiooni (UF) ja peritoneaaldialüüsi (PD). Ebapiisava diureetilise toimega tohutu ülekoormuse korral mängib hemodialüüs UF-ga olulist rolli ajutise või püsiva ravivahendina. Üha suurem hulk andmeid näitab, et naatrium-glükoosi kaastransporter-2 inhibiitorid (SGLT2i) on võimaldanud läbimurret vedelikumahu kontrollimisel kroonilise neeruhaigusega diabeetilistel ja mittediabeetilistel patsientidel. Naatrium-glükoosi kotransporter 2 inhibiitorid avaldavad kardio- ja renoprotektiivset toimet ning avaldavad positiivset mõju rasketele kardiovaskulaarsetele janeeru-lõpp-punktid.
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU FUNKTSIOONI
Sissejuhatus
Patsiendil, kellel esineb jalgade turse, ortopnea ja hingeldus koos teadaoleva südamepuudulikkuse (HF) või suhkurtõvega (DM), võib tekkidaneerufunktsioon. Üleliigse vedelikukoguse korrigeerimisel, olenemata sekkumisest, taastubneerufunktsioon, võime eeldada, et põhjuseks oli ülehüdratsioonneerukahjustus. Järk-järgult vähenev glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ajalneeruhaigustagajärjeks on hüpertensioon, naatriumipeetus ja vedeliku ülekoormus. Anuuriahaigetel on liigne hüdratsioon, mis on tingitudneerukahjustus, võib olla eluohtlik. Kõige sagedasem kliiniline olukord on kahe mainitud näite segu, mida kõige paremini kirjeldatakse kui kardiorenaalset sündroomi (CRS), mille netomõju on ülehüdratsioon. Viimastel aastatel on avaldatud uusi andmeid ülehüdratsiooni korrigeerimise kasulikkusest.
Märksõnad:krooniline neeruhaigus, diureetikumid, dialüüs, kardiorenaalne sündroom, SGLT2 inhibiitorid
Kas meil on CKD-s piisavalt kvaliteetseid andmeid?Krooniliste haigustega patsientidel esineb sageli vereringesüsteemi häireidneeruhaigus(CKD). Ülehüdratsioon on üks sümptomeid, mis tuleneb peamiselt südame-veresoonkonna haiguste (CVD) südamepuudulikkusest. Kahjuks ei ole kardiorenaalsete koostoimete täielikuks mõistmiseks endiselt piisavalt kvaliteetseid andmeid. Probleemi ei tohiks alahinnata, sest krooniline neeruhaigus mõjutab erinevates staadiumides üle 850 miljoni inimese kogu maailmas, mis kahekordistab diabeeti ja ületab kahekümnekordse vähi esinemissageduse. Haiguse sageli salakavala kulgemise tõttu ei tea paljud patsiendid mitte ainult kroonilise neeruhaiguse olemasolust, vaid ka võimalikest tüsistustest, sealhulgas CVD-st. Tuleb rõhutada, et peaaegu pooled kroonilise neeruhaigusega patsientidest surevad suurte südamehaiguste tõttu.1
Kardiorenaalsed sündroomid
Ülehüdratatsiooni võib tajuda kardiorenaalse läbirääkimise kontekstis, mis on kahesuunaline. Elundite interaktsioonide süstemaatiline klassifitseerimine tehti ettepaneku Ägeda dialüüsi kvaliteedialgatuse konsensuskonverentsil 2008. aastal.2 Interdistsiplinaarne ekspertide ja arvamusliidrite rühm liigitas CRS-i 5 klassi, lähtudes esmasest patoloogiast ja selle ägedast või kroonilisest iseloomust: äge. kardiorenaalne sündroom (tüüp 1), krooniline kardiorenaalne sündroom (tüüp 2), äge renokardiaalne sündroom (tüüp 3), krooniline renokardiaalne sündroom (tüüp 4) ja sekundaarsed kardiorenaalsed sündroomid (tüüp 5). Naatriumi ja veepeetuse nõiaring on kõige sagedasema 2. tüüpi CRS-i tunnus (joonis 1).
Kuigi hemodialüüsi saavate patsientide kardiovaskulaarne suremus on intuitiivselt arusaadavam, on tõestatud, et isegi kroonilise neeruhaiguse varasemas staadiumis patsientidel on suurem SVH risk.3 SVH-de hulgas on surmav triaad: kongestiivne südamepuudulikkus, äge müokardiinfarkt (MI) ja äkksurm, mis nõuab kõige suuremat kahju.4 Juba mikroalbuminuuria, isegi säilinud GFR-iga, räägib kardiovaskulaarsest suremusest3 ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) mõju peamiste kardiovaskulaarsete sündmuste riskile on otsene.5 Lisaks on kroonilise neeruhaigusega patsient on vähem tõenäoline, et see jõuab lõppfaasineeruhaigus(ESRD) kui SVH tõttu ära surra.6 Arvukate analüüside, sealhulgas ulatusliku andmebaasiuuringu põhjal, mis hõlmas üle miljoni patsiendi,7 tuleks järeldada, et krooniline neeruhaigus on üks olulisemaid kardiovaskulaarsete sündmuste riskitegureid. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ajakohased tabelid kümne aasta kardiovaskulaarse suremuse suhte hindamiseks ei sisalda kroonilist neeruhaigust kui riskitegurit, samas kui krooniline neeruhaigus ei ole selles osas vähem oluline kui hõlmatud DM.3,8 See võib põhjustada selle tähenduse alahindamine.
Ülehüdratsioon: mõju Krooniline neeruhaigus põhjustab kaugelearenenud staadiumis paratamatult mahu ülekoormust. See põhjustab hüpertensiooni, arteriaalset jäikust, vedelike nihkumist kolmandasse ruumi, vasaku vatsakese hüpertroofiat ja südamepuudulikkuse teket.9,10 Mahu ülekoormus on arvatavasti kõige sagedasem kroonilise neeruhaiguse suremuse riskitegur.10,11 Hüpervoleemia on ebasoodne prognostiline tegur mitte ainult läbitavate patsientide jaoksneeru asendamineravi, aga ka neile, kes on dialüüsieelsel staadionil. See on iseseisev riskitegur südame talitlushäirete tekkeks.12
Ülehüdratsioon: põhjusOn kokku lepitud, et hea vere kohaletoimetamineneerudon nende funktsiooni säilitamiseks ülioluline, kuid õige väljavool ei ole vähem oluline. "Kongestiivneneerupuudulikkus"13 võiks olla hea kirjeldus patoloogiast, mis esineb diastoolse südamepuudulikkuse ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Arvatakse, et naatriumi peetus on alati seotud vee paisumisega, mis on esmane terapeutiline sihtmärk, ja see suurendab tsentraalset venoosset rõhku (CVP). ühendus CVP janeerufunktsioonkahjustust ja suuremat üldsuremust kirjeldati uuringus, kus kardiovaskulaarsetele patsientidele tehti parema südame kateteriseerimine.14 Kuigi teatud kahtlused blokeerimises aktiveeris nii reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kui ka sümpaatilise süsteemi, on vajadus CVP-d alandada. ummikute raviks näib olevat vaieldamatu.14 Kroonilise südamepuudulikkuse korral kaasneb diastoolse düsfunktsiooniga, mis esineb koos suurenenud täitmisrõhuga, sagelineerupuudulikkus(joonis 1); diastoolse düsfunktsiooni progresseerumine halvendab suremuse tulemusi.15 Täpne patomehhanism pole veel hästi teada, kuid interstitsiaalne ülerõhk ja venoosne ummistus, mida kirjeldatakse koos kui suurenenudneeru-Järelkoormus näib mängivat olulist rolli.13 Tuleb meeles pidada, et mööduv kokkupuude põletikuliste vahendajate, endotoksiinide või muutunud sooleseina läbilaskvusega võib olla täiendavateks kongestiivseteks teguriteks (joonis 2). Mõnikord võib õige antibiootikumikuur murda diureetikumiresistentsuse, vähendades põletikulist reaktsiooni.
Ravi
Sõltumata ülehüdratsiooni janeerud, tõhus dehüdratsioon on ülioluline. Terapeutiline strateegia peaks olema peenelt kohandatud, kuna kardiorenaalsete patsientide vedeliku tasakaalu aken on kitsas. Universaalne soovitus enamikule kroonilise neeruhaigusega patsientidele – vähene naatriumisisaldus toiduga – peaks olema esimene samm.16 Kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse või HF-i ägenemise korral ei piisa sellisest ravist ja tuleks alustada farmakoloogilist ravi.
Loop-diureetikumidKõige sagedamini kasutatav HF-i diureetikumide klass on lingudiureetikumid, mis toimivad Henle ahelas; furosemiid ja torsemiid on nende hulgas kõige levinumad. Silmusdiureetikumide vältimatu, kuid ka vaieldamatu kõrvalmõju on sümpaatilise närvisüsteemi (SNS) ja RAAS-i suurenenud aktiivsus. Loop-diureetikumid leevendavad ummikuid, kuid ei muuda suremust ega rehospitaliseerimise määra lühemas ega pikemas perspektiivis.17 Selle toime vähenemine aja jooksul on tavaline nähtus, mille tulemuseks on naatriumi ja kloriidi eliminatsiooni vähenemine; põhjuseid on mitu. Olulist rolli mängivad farmakodünaamika ja farmakokineetika. Loop-diureetikumid seonduvad tugevalt seerumi valkudega ja vajavad aktiivseks toimimiseks sekretsiooni proksimaalsesse tuubulisse. See Na/K/2Cl pump asub nefroni luminaalsel küljel. Seetõttu peavad lingudiureetikumid jõudma tubulaarsesse vedelikku, et olla aktiivsed. Seega patsientidel, kellel on raskeneeru-puudulikkus (nt GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,="" enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per="" day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">neerufunktsioon, ravimi intravenoosne manustamine ja furosemiidilt üleminek torsemiidile või bumetaniidile.16
Erinevate diureetikumide kombinatsioon on veel üks samm vastupanu murdmiseks. Naatriumi reabsorptsiooni blokeerimine nefroni erinevates osades näib olevat peamine eesmärk. Loop-diureetikumid toimivad luumenist ja vastutavad Na/K/Cl2 kaastransporteri pärssimise eest Henle ja makula densa paksus tõusvas ahelas. Nad pärsivad transporterit, seondudes translokatsioonitaskus läbi kloriidi sidumissaidi. Silmusdiureetikumide kasutamine toob kaasa naatriumi kontsentratsiooni tõusu nefroni distaalsetes osades ja stimuleerib naatriumi tagasiimendumist Na/Cl kotransporteri aktivatsiooni intensiivistamise kaudu, mis on üks resistentsuse mehhanisme.23 Tiasiidid ja tiasiiditaolised ravimid toimivad ka luumenit Na/Cl kaastransporteri inhibeerimise kaudu distaalses keerdunud tuubulis ja selle tulemusena väheneb naatriumi tagasihaarde. Kuigi nende efektiivsus lõpeb eGFR-i langusega alla 30 ml/min/1,73 m2, on lingudiureetikumide kombineerimine tiasiididega teatud punktini õigustatud.
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust
Mineralokortikoidi retseptori antagonistid (MRA-d) – spironolaktoon ja eplerenoon – on näiteks RALES-uuringus näidanud, et need parandavad südamepuudulikkusega patsientide haigestumust ja suremust. Nad pärsivad aldosterooni retseptoreid distaalses nefronis ja kogumistorus, vähendades Na kanalit ja Na/K ATPaasi. Tuleb meeles pidada, et kõik diureetikumid, mis on suunatud tuubulite kogumisele, võivad põhjustada hüperkaleemiat; seetõttu ei kasutata neid südamepuudulikkusega patsientidel sageli. Seda saab aga kontrollida, andes soolestikus samaaegselt lingudiureetikumi, suukaudset bikarbonaati (kui atsidoos on kinnitatud) või kaaliumi sidujaid. Natriureetilised annused peavad olema suuremad kui 25 mg spironolaktooni või 50 mg eplerenooni päevas.
Tolvaptaan,vasopressiini retseptori V2 selektiivset antagonisti uuriti EVERESTi uuringus, et hinnata selle kasulikkust statsionaarsete HF-i patsientide jaoks. See vähendas hingeldust, turset, kehakaalu ja seerumi naatriumisisaldust, kuid ei mõjutanud üldist elulemust, SVH-ga seotud suremust ega HF-i tõttu haiglaravi.
Ultrafiltreerimine Kui diureetiline vastus on nõrk või tekib resistentsus diureetikumravi suhtes ja südame- võineerudKui puudulikkus süveneb, on ultrafiltratsioon (UF) lahendus, mida tasub kaaluda.25 Võrreldes lingudiureetikumidega nõuab see ummistumist tõhusama naatriumikaotuse ja madalama RAAS-i stimulatsiooniga.19 UF-strateegia võimalike eeliste uurimiseks viidi läbi mitu randomiseeritud uuringut. RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure) ja UNLOAD (ultrafiltratsioon vs intravenoossed diureetikumid ägeda dekompenseeritud südame paispuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientidele) uuringud näitasid UF-diureetikumide kaotust U26-st. ,27 CUORE (Continuous Ultrafiltration for Congestive Heart Failure) uuringus oli kaalulangus nii UF-i kui ka diureetikumide rühmas sarnane, kuid seerumi kreatiniinisisalduse tõus diureetikumidega ravitud rühmas ja HF-i korduvhospitaliseerimiste esinemissagedus südamepuudulikkuse rühmas olid vähenenud. täheldati.28 CARESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) uuring näitas UF-i ja diureetikumidega patsientidel sarnast kaalulangusefekti, aga ka seerumi kreatiniinisisalduse halvenemist ja suuremat kõrvaltoimete suhet UF-i saavatel patsientidel.29 Samuti, uuringus AVOID-HF (Aquapheresis vs Intravenous Diuretics Hospitalizations for Heart Failure) täheldati rottidel rohkem kõrvaltoimeid io UF-ga patsientidel rõhutati, samas kui diureetikumi ja UF-i rühma vahel ei täheldatud olulist erinevust kolmekuulises taashospitaliseerimises. Uuring lõpetati enneaegselt aeglase kaasamise tõttu.30 Hea kliinilise efektiga NYHA (New York Heart Association) IV klassi patsientidel viiakse läbi püsivat madala efektiivsusega dialüüsi (SLED). Kuigi see lahendus nõuab tsentraalset veresoonte juurdepääsu, pakub see kriitilises seisundis patsientidel paremat hemodünaamilist stabiilsust. Ühekordne SLED-seanss kestab võrreldes tavapärase hemodialüüsiga kauem (6–12 tundi) ja kasutab madalamat vere (50–200 ml/min) ja dialüüsi (200–400 ml/min) voolu. Vedeliku maht eemaldatakse aeglaselt pikema aja jooksul, tagades hemodünaamilise stabiilsuse.31,32
Peritoneaaldialüüs Peritoneaaldialüüsi (PD) kasulikkus ülemäärase mahu ohjamisel ravile allumatu südamepuudulikkusega janeerupuudulikkuson õigustatud suurema naatriumi eemaldamisega võrreldes traditsiooniliste diureetikumide strateegiatega. Hiljuti hindasid nii nefroloogid kui ka kardioloogid seda CRS-i meetodit.33,34 1. tüüpi CRS-i puhul leiti, et loodete PD on ohutu ja tõhus vahend toksiinide ja suures koguses liigse vedeliku eemaldamiseks. Väikeses randomiseeritud uuringus oli see parem kui UF-ravi, kui kaaluti neerufunktsiooni säilimist, südamefunktsiooni paranemist ja vedeliku netokadu.35 Lisaks täheldati UF-i rühmas suuremat kõrvaltoimete esinemissagedust. Prospektiivne Brasiilia uuring kinnitas samuti, et suure mahuga PD (määratud Kt/V = 0.50/seanss) on CRS 1. tüüpi patsiendil efektiivne, võimaldades piisavat metaboolset ja vedelikukontrolli.
Kroonilise kroonilise kroonilise neerupuudulikkuse korral, kui eGFR langeb alla 25 ml/min/1,73 m2, võib peritoneaalne UF parandada igapäevast toimimist ja vähendada haiglaravi. Ronco rühma koostatud süstemaatilises ülevaates hinnati PD efektiivsust refraktaarse CHF-iga patsientidel.34 Kakskümmend üks uuringut hõlmas 673 patsienti; autorid väitsid, et refraktaarse CHF-iga patsientidel võib PD olla tõhus ja ohutu ravivõimalus, mis toob kaasa südamefunktsiooni paranemise ja parema kehakaalu kontrolli. Wojtaszek et al. näitas kõhukelme UF-i efektiivsust öise, 12-tunnise 7,5-protsendilise ikodekstriinivahetusega refraktaarse HF-i pikaajalises ravis enamikul NYHA IV klassi patsientidest.36 Üks üleöine ikodekstriinivahetus näis olevat paljulubav ravivõimalus. farmakoloogilise ravi lisandina. Autorid rõhutasid, et ravil võib olla suur mõju elukvaliteedile ja ravi kogukuludele.
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEEREDIALÜÜSI
Viimastel aastatel on veelgi rohkem uuringuid kinnitanud, et PD on 2. tüüpi CRS-i refraktaarse CHF ohutu ja teostatav palliatiivne ravi.37 Pavo et al. analüüsis mitmeid tegureid, et tuvastada refraktaarse südamepuudulikkuse ja parema vatsakese kongestiivse düsfunktsiooniga patsiendid, kes saaksid PD-st kõige rohkem kasu.38 Patsiendid, kellel on rohkem väljendunud tagasiulatuv puudulikkus, vähem märgatav residuaalneerude funktsionaalneTõenäoliselt saavad PDst kõige rohkem kasu inimesed, kellel on kahjustused ja need, kes ei sõltu teistest abist. Kokkuvõttes tuleks PD arvesse võtta, kui ilmneb ravile vastupidavus konservatiivsele ravile. Tüüpilised kliinilised olukorrad, nagu püsiv parema südame ummistus, astsiit koos intensiivse diureetilise raviga, rohkem kui 2 haiglaravi 6 kuu jooksul südame dekompensatsiooni tõttu hoolimata optimaalsest ravist või ägedastneerupuudulikkusSüdame dekompensatsioonide intensiivistunud konservatiivse ravi ajal tuleb arvestada PD-ga.
Patsientide erirühm: Diabeetikud Diabeet mellitus on maailmas kõige sagedasem kroonilise neeruhaiguse põhjus ja sõltumatu surma riskitegur SVH korral.39 Post hoc ACCORDi uuringuanalüüsi kohaselt halvendavad kroonilise neeruhaiguse ja/või südame-veresoonkonna haigused diabeetikutel kõigist põhjustest tingitud suremust ja kardiovaskulaarsüsteemi. sündmuste prognoos.40 Seetõttu eeldatakse, et tänapäevased diabeedivastased ravimid ei avalda mitte ainult head hüpoglükeemilist toimet, vaid ka nefroni- ja kardioprotektiivseid tulemusi. Tänu oma kasulikele omadustele, nagu madal hind, kasutamise ohutus ja võimalik kasu kardiovaskulaarsüsteemile, on metformiin esmavaliku ravim.41 Seda ei pea kroonilise neeruhaigusega patsientidel katkestama, isegi kui eGFR langeb alla 45 ml/min/1,73 m2 ja asjakohase järelevalve all saab kasutada kuni 30 ml/min/1,73 m2. 39 Siiski ei piisa suure hulga patsientide jaoks monoteraapiast. Võttes arvesse tohutut kardiovaskulaarset riski, läksid uuringud pleiotroopsete lahenduste otsimise suunas. Siin tuleks eristada kahte ravimite rühma: naatrium-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid ja inkretiini aine – glükagoonitaolise peptiidi-1 (GLP-1) retseptori agonist.42 Need uudsed diabeediravimite rühmad vähendavad. kardiovaskulaarse surma risk, kusjuures SGLT2 inhibiitorid (SGLT{24}}i) mõjutavad südamepuudulikkuse riski ja GLP{25}}RA-d vähendavad MI riski.42
Naatrium-glükoosi kaastransporter-2 inhibiitorid Uuring EMPA-REG OUTCOME oli uuring, mis keskendus kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hindamisele. Teadlased randomiseerisid enam kui 7020 kõrge kardiovaskulaarse riskiga II tüüpi DM (T2DM) patsienti ja uurisid empagliflosiini mõju. Uuringu käigus hinnati peamisi tulemusi, nagu surm kardiovaskulaarsetest põhjustest, mittesurmav müokardiinfarkt või mittesurmav insult ning igasugune suremus patsientidel, kes said erinevaid annuseid empagliflosiini (SGLT2 inhibiitor) ja platseebot. Jõuti järeldusele, et SGLT2i, mis toimib proksimaalses tuubulis glükosuuriat suurendades, manustamine kahes annuses, 10 mg ja 25 mg, vähendas oluliselt raskeid lõpp-punkte (vastavalt 14 protsenti ja 32 protsenti) võrreldes platseeboga. Täpne toimemehhanism ei ole hästi teada, kuid ravimi kaitsev toime seisneb tõenäoliselt lipiidide taseme muutustes ja järgnevate vähenemises: sümpaatiline aktiivsus, vererõhk, albuminuuria, kusihappepeetus, oksüdatiivne stress ja insuliiniresistentsus. 43,44
Kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustamine oli empagliflosiini täiendav oletatav tulemus. G1-3b staadiumis kroonilise neeruhaigusega patsientidel hinnati uuringu käigus eGFR-i ja täheldati, et pärast esialgset mööduvat eGFR-i langust esimese 4 jälgimisnädala jooksul stabiliseerus haiguse progresseerumine patsientidel, kes said ravi. empagliflosiin, samas kui eGFR langes aja jooksul platseebot saanud rühmas.45 EMPA-REG OUTCOME uuringu eGFR kalle analüüsis hinnati GFR varieeruvust kolmel erineval perioodil, st vahetult pärast ravi alustamist, kroonilise säilitusperioodi ja pärast uimastite lõpetamist. Nende tähelepanekud – eGFR suhteline langus 1. staadiumis, eGFR kadumise pärssimine 2. perioodil ja lõpuks eGFR suurenemine viimases faasis pärast ravimi kasutamise lõpetamist – toetavad hüpoteesi, et empagliflosiinil on renoprotektiivne toime, põhjustatud intraglomerulaarrõhu langus. ravimi poolt ja SGLT2i mõju hemodünaamilistele muutustele ja selle pöörduvusele.46
EMPERORi vähendatud [heidetefraktsiooni] uuringus hinnati empagliflosiini mõju südamepuudulikkusele, sõltumata diabeedi staatusest, patsientidel, kelle väljutusfraktsioon oli 40 protsenti või vähem. Selles uuringus randomiseeriti 3730 NYHA II-IV klassi südamepuudulikkusega patsienti kahte rühma – platseebo ja 10 mg empagliflosiini üks kord päevas. Selgus, et empagliflosiini saanud patsientidel oli madalam risk saada esmaseid tulemusi, nagu kardiovaskulaarne surm või südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi, kui platseebot saanud patsientidel (19,4 protsenti võrreldes 24,7 protsendiga). Uuring ei näidanud mitte ainult positiivset kardiovaskulaarset, vaid kaneeruefektempagliflosiinist. Teisene tulemus, eGFR-i languse määr raviperioodi jooksul, oli empagliflosiini rühmas aeglasem kui platseeborühmas (-0,55 ml/min/1,73 m2 võrreldes -2,28-ga). ml/min/1,73 m2). Samuti esines kombineeritud neerutulemus, st neeruasendusravi (krooniline dialüüs või neerusiirdamine) algus või eGFR sügav ja püsiv langus empagliflosiini saanud patsientidel vähemal kui platseeborühmas (1,6 protsenti võrreldes 3,1-ga). protsenti). Väärib märkimist, et 48 protsendil uuringusse kaasatud patsientidest oli eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2. 47
Empagliflosiini mõju säilinud väljutusfraktsiooniga HF-ga patsientidele uuritakse endiselt sarnaselt kavandatud EMPEROR Preserved [ejektsioonifraktsiooniga] uuringus. Empagliflosiin on kasulik kroonilise neeruhaigusega patsientidele, kuna see mõjutab vedeliku juhtimist. See on oluline, kuna CRS esineb sageli koos ülehüdratsiooniga. Empagliflosiini positiivne mõju südamepuudulikkusele nii säilinud kui ka vähenenud väljutusfraktsiooniga (HFpEF ja HFrEF) ning hüpertensioonile on seletatav natriureesi tugevnemisega.48 Resistentsus füsioloogilise natriureetilise peptiidi ja manustatavate diureetikumide suhtes on südamepuudulikkuse korral tavaline; naatrium-vesinik-antiporter 3 või teisisõnu naatrium-vesinikvaheti (NHE 3) proksimaalsesneeru-Eeldatakse, et süüdlane on tuubul, mille aktivatsioon HF-is suureneb.49 NHE3 valk, mis lokaliseerub koos SGLT2-ga,50 vastutab suurema osa naatriumi tagasihaarde eest tuubulites. SGLT2i interakteerub NHE3-ga selle pärssimise kaudu ja põhjustab natriureesi. Silmusdiureetikumide samaaegne manustamine võib takistada naatriumi tagasihaarde kompenseerivat suurenemist nefroni erinevates osades.51 Veel üks väljapakutud empagliflosiini efektiivsuse mehhanism on hüpoteesneeru-ummikud ja SGLT2i haardepunkt keskendusid rakusisesele veele. Lokaalse SGLT2i-indutseeritud hüpovoleemia tõttuneerud,interstitsiaalne vedelik liigub kergesti veresoonte ruumi, et kompenseerida vedelikukaotust. Selle eelduse tõttu ei mõjutaks tsirkulatsiooni maht ja seega ka elundi perfusioon ja arterite täitumine. Lisaks vahelehtneeru-mahu ülekoormuse vähendamine väheneb ja kaitseb neerufunktsiooni.52
Teine gliflosiin, mida tasub mainida, on dapagliflosiin. Uuring DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflosiini mõju kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedusele – trombolüüs müokardiinfarkti korral 58) viidi läbi dapagliflosiini kardiovaskulaarse ohutusprofiili määratlemiseks. Selles uuringus randomiseeriti 17 160 T2DM patsienti rühmadesse, kes said ravimit või platseebot. Dapagliflosiinravi vähendas südamepuudulikkusega haiglaravi ja kardiovaskulaarsete surmade arvu, kuid ei mõjutanud peamisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (MACE), mida määratleti kui kardiovaskulaarset surma, müokardiinfarkti või isheemilist insuldi, patsientide rühmas, kellel oli primaarne aterosklerootiline CVD või risk haigestuda sellesse.53 Paljulubav. tulemusi täheldati Dapagliflosiini ja Kroonilise kõrvaltoimete ennetamise puhulNeeruhaigus(DAPA-CKD) III faasi uuring, mis keskendus esmaseleneeru-tulemusi. DAPA-CKD uuringus kombineeritud tulemusnäitaja (suurem või võrdne 50-protsendiline eGFR-i püsiv langus, ESKD algus või kardiovaskulaarne või neerusurm) ulatuslikul kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmal, kelle eGRF oli 25–75 ml/min/ Hinnatud oli 1,73 m2 DM-ga ja ilma.54 2020. aasta märtsi lõpus lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna see oli neerupuudulikkusega patsientidel ülimalt tõhus. Sarnaselt kavandatud EMPA-neeru uuring viiakse läbi, kuid tulemused saame teada 2022. aastal.
Katsetes hinnati ka teisi SGLT2i. Kardiovaskulaarsetele tulemustele keskendunud CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) programm hõlmas 2 uuringut 10 142 kõrge CVD riskiga T2DM patsiendiga. See oli mõeldud kanagliflosiini kasulikkuse ja riski suhte hindamiseks. Programm näitas SGLT2i paremust platseeborühmast kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel, kuid kõrvaltoimed – amputatsioonid varba või pöialuu tasandil – olid kanagliflosiini rühmas sagedasemad.55 CREDENCE (Canagliflozin jaNeerudVäljakujunenud nefropaatiaga diabeedi tulemusnäitajate kliiniline hinnang) keskendus kanagliflosiini primaarsetele neerutulemustele. Kaasatud patsientidel oli eGFR 30–90 ml/min/1,73 m2 ja päevane proteinuuria hinnanguliselt 0,3–5 g. Uuring näitas, et mõlemadneerupuudulikkusja kardiovaskulaarsete sündmuste risk oli kanagliflosiini saanud rühmas väiksem kui platseeborühmas. Uuring lõpetati pärast kavandatud vaheanalüüsi, kuna efektiivsust tõendati juba pärast 4401 patsiendi randomiseerimist.56 Ülalmainitud SGLT2i kokkuvõtlik analüüs on järgmine: empagliflosiin, kanagliflosiin ja dapagliflosiin koguti hiljuti metaanalüüsi. Jõuti järeldusele, et SGLT2i vähendab kõrgsagedusliku haiglaravi, mille tõendid on kõige tugevamad, MACE-d ja kõigist põhjustest põhjustatud suremust. Tõendid on nõrgemad eGFR-iga patsientide rühmas< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">
SGLT2i soovitavate omaduste hulgas väärivad mainimist kaalulangus, vererõhu langetamine, urikosuuriline toime ja hüpoglükeemia riski puudumine. Gliflosiinid vähendavad hüperfiltratsiooni diabeetilise nefropaatia varases staadiumis, kuna taastavad tubuloglomerulaarse tagasiside (TGF).58 CVD-REAL3 oli vaatlusuuring SGLT{5}i mõju hindamiseksneerufunktsioonvõrreldes teiste reaalses kliinilises praktikas kasutatavate glükoosisisaldust langetavate ravimitega. Järeldati, et ravi alustamine SGLT2i-ga, st: dapagliflosiin, empagliflosiin, kanagliflosiin, ipragliflosiin, tofogliflosiin ja luseogliflosiin, oli seotud suuremate haiguste väiksema riskiga.neerudsündmused ja aeglasem langusneerufunktsioonvõrreldes teiste diabeedivastaste ravimitega.59 Ameerika Diabeediassotsiatsiooni soovitused näitavad, et teise valiku DM-ravi tuleks valida aterosklerootilise CVD (ASCVD), südamepuudulikkuse või kroonilise neeruhaiguse kaasuva haiguse olemasolu alusel. Südamepuudulikkus või kroonilise neeruhaiguse ülekaal viitab SGLT2i kasutamisele kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ja/või südamepuudulikkuse vähendamiseks, samas kui ASCVD ülekaal viitab SGLT2i või GLP{5}} retseptori agonistide kasutamisele, millel on oletatav kardiovaskulaarne toime.60,61
Inkretiinravimid Glükagoonilaadse peptiidi -1 (GLP-1) retseptori agonistid on teised hüperglükeemilised ained, millel on nefroprotektiivsed omadused, kuna need hoiavad ära müoglobinuuria esinemise janeerufunktsioon.62 GLP-1 retseptori agonistide oletatav renoprotektiivne toime on otsene ja kaudne (dihhotoomiline). Kaudsed tegevused hõlmavad muu hulgas paremat glükeemilist ja vererõhu kontrolli, kehakaalu langust ning koronaarvoolu ja vasaku vatsakese seina liikumise paranemist. Otsesed mõjud hõlmavad neeru- ja süsteemse põletiku vähenemist, oksüdatiivse stressi vähenemist, neerude hüpoksia vähenemist ning naatriumi ja vee modulatsiooni.63 Natriurees näib olevat peamine ülehüdratsiooni vähendamise mehhanism. Eeldati, et GLP-1 natriureetiline toime hõlmab peamiselt NHE3 aktiivsuse pärssimist neeru proksimaalse tuubuli harja piiril.64 Teised autorid, kes uurisid GLP-1 agonistide mõju tervetele soolalahusele, koormatud mehed viitavad sellele, et natriureetiline toime on pigem esile kutsutud torukujulise mehhanismi kaudu distaalsetes nefroni segmentides. Arvatakse, et see mehhanism on sekundaarne angiotensiin II (ANG II) supressioonile ja ei sõltu neerude hemodünaamikast. Selline oletatav toimemehhanism toetab GLP-1-neerutelje olemasolu.65 Samuti on oodata tubuloglomerulaarse tagasiside ja glomerulaarse hüperfiltratsiooni paranemist T2DM-ga patsientidel.64
Uuringus LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) randomiseeriti 9340 diabeediga patsienti. Hinnati kardiovaskulaarsetest põhjustest, mittefataalsest müokardiinfarktist või mittefataalsest insuldist põhjustatud surmajuhtumini kuluvat aega. Tulemused näitasid, et aeg sündmuse esmakordse esinemiseni oli liraglutiidi puhul lühem kui platseeborühmas.66 GLP-1 agoniste hinnati ka teistes katsetes, nagu ELIXA67 koos liksisenatiidiga, SUSTAIN-668 koos liksisenatiidiga. semaglutiid, AWARD-769 dulaglutiidiga, EXCEL70 eksenatiidiga ja LIRA-RENAL71 jälle liraglutiidiga. Kuigi on tõendeid selle kohta, et GLT-1 agonistid vähendavad albuminuuriat, on tõendeid raskete neerude lõpp-punktide kohta veel leitud.62 Üllatuslikult ei leidu erinevalt SGLT2-st GLP{14}} retseptoreid neerutuubulites või muuneerudsektsioonid.
Kokkuvõte
Südame-veresoonkonna haigus, mis põhjustab südamepuudulikkust, on sage kroonilise neeruhaiguse tüsistus, kuid südamepuudulikkus võib samuti põhjustadaneerufunktsioonhalvenemine. Kardiorenaalsete sündroomide puhul on tavaline sümptom: liigne hüdratsioon. Kuna resistentsuse tõttu ei saavutata terapeutilist eesmärki alati klassikaliste lingudiureetikumide abil, on vedeliku ülekoormuse alternatiivne ravi vajalik. Ultrafiltratsioon vähendab sümptomeid tõhusalt, kuid puuduvad tõendid selle kohta, et see parandaks pikaajalist elulemust. Peritoneaaldialüüs näib olevat atraktiivne lahendus 2. tüüpi refraktaarsete CRS-i ja valitud patsientide puhul, kes saavad CRS-i tüüpi 1-ravi. Tolvaptaan leevendas sümptomeid, kuid ei mõjutanud raskeid tulemusnäitajaid. Huvitav ravivõimalus tekib CRS-iga diabeetiliste ja mittediabeetiliste patsientide jaoks. Eriti tähelepanuväärsed on SGLT2i, millel on reno- ja kardioprotektiivsed toimed, näiteks vähendades ülehüdratsiooni (peamiselt NHE3 inhibeerimisega). Liraglutiidil, GLP-1 retseptori agonistil, jagab tõenäoliselt SGLT2i-ga NHE3 inhibeeriv toime ning sellel on ka kardio- ja renoprotektiivsed omadused. Kuigi uued ained tunduvad paljulubavad CRS-iga ülehüdreeritud patsientidel, on nende potentsiaali põhjalikuks hindamiseks vaja täiendavaid uuringuid. Siiani on HF ja vedeliku ülekoormusega kroonilise neeruhaigusega patsientide ravi endiselt keeruline.
