Amügdaliini onkoimmuunsus ja terapeutiline kasutamine: ülevaade, 2. osa

6. Amügdaliini farmatseutilised rakendused

Amügdaliini lagunemine, mis tekitab vesiniktsüaniidhapet, võib aeglustada hingamisteid ja ravida astmat, blokeerides hingamiselundeid.54 Hingamisteede haigusseisunditega katseloomamudel näitas kopsude pindaktiivse aine sünteesi suurenemist.55 On näidatud, et amügdaliin kaitseb II tüüpi alveolaarsed epiteelirakud (AECII-d), mis eralduvad noorte hiirte kopsudest hüpoksia korral.56 Selline olukord peatab AECII rakkude proliferatsiooni ja alandab kopsude pindaktiivse aine mRNA taset in vitro, mille tulemuseks on enneaegsetel loomadel kopsukahjustus.57 Kontsentratsioonil 200 μmol/L , amügdaliin stimuleerib AECII rakkude proliferatsiooni enneaegsetel hiirtel ja tõstab SP mRNA taset.58

Vesiniktsüaniidhape on mürgine keemiline aine ja suurte annuste tarbimine võib põhjustada inimkehale tõsist kahju, sealhulgas mürgistust, hingamisteede ja südame-veresoonkonna süsteemide kahjustusi jne. Kuna vesiniktsüaniidhape on tugev happeline keemiline aine, on sellel otsene mõju. korrosioonimõju inimese rakkudele, mis põhjustab rakumembraani rebenemist ja raku funktsiooni kaotust, mõjutades seeläbi inimeste tervist.

Mis puutub tsüaniidhappe ja immuunsuse seostesse, siis selle hüpoteesi toetuseks puuduvad otsesed teaduslikud tõendid. Pikaajaline kokkupuude mürgiste kemikaalidega, nagu vesiniktsüaniidhape, võib aga kahjustada organismi immuunsüsteemi, vähendades seeläbi immuunsust ja suurendades nakkusohtu. Seetõttu on mürgiste kemikaalidega kokkupuute vältimine oluline meede hea tervise ja immuunsuse säilitamiseks. Seetõttu peame tugevdama oma immuunsust. Cistanche võib tugevdada immuunsust. Cistanche'il on ka viiruse- ja vähivastane toime, mis võib tugevdada immuunsüsteemi võitlusvõimet ja parandada organismi immuunsust.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

Lisaks on Semen Armeniacae Amarum'il (SAA), mis sisaldab aktiivse koostisosana amügdaliini, astmavastane toime allergilise astma mudelis, indutseerides ovalbumiini (OVA).59 Arvatakse, et SAA vähendab 2. tüüpi abistaja T-rakkude funktsiooni ja vähendab interleukiini taset. (IL-4) tootmine.60 Astma tagajärjed, nagu hingamisteede hüperaktiivsus (AHR) ja hingamisteede põletik, vähenevad Th2 reaktsioonide muutumise tõttu allergeenile.

Hingamisteede hüperaktiivsuse ja põletiku vähenemine, mis on mõlemad astma sümptomid, võivad tuleneda Th2 reaktsioonidest allergeenile.61 Lisaks pärsib amügdaliin lipopolüsahhariidi poolt põhjustatud ägedaid kopsukahjustusi. Amügdaliini võib kasutada ka kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) raviks.62 Mitmed uuringud näitavad, et amügdaliin võib osaliselt pärssida suitsetamisest põhjustatud epiteeli-mesenhümaalset ülekannet.63 See mõju võib olla tingitud amügdaliini võimest vähendada TGF-B1 ekspressiooni ja smad2/ 3 fosforüülimine, mis on seotud TGF/Smad raja supressiooniga.64

7. Amügdaliin ja immuunsüsteem

Amügdaliin näitab ateroskleroosivastast toimet, vähendades põletikuvastast reaktsiooni ja tugevdades immuunsüsteemi, muutes T-rakkude regulatoorset toimet (Tregs), mille tulemuseks on naastude elimineerimine ja luumeni laienemine.65,66 Psoriaasi saab tõhusalt ravida T-ga. peptiid (PT), oktapeptiid, mida mõnikord nimetatakse amügdaliini analoogiks võrreldavate peptiidahelate tõttu.67

Inimese keratinotsüütides on näidatud, et PT suurendab TGF-, HSP70 ja -v integriini ekspressiooni, vähendades samal ajal ICAM-1 ekspressiooni.68 Lisaks on kolm amügdaliinist pärinevat analoogi võrreldavate ravimitega samas peptiidahelas, kuid tsüaniidi rühmas puudub. on näidatud, et nende bioloogiline aktiivsus on identne PT-ga.69 Nad mõlemad moduleerivad inimese keratinotsüütide immuunsüsteemi, mis viitab sellele, et neid võidakse kasutada psoriaasi raviks.70

Amügdaliin suurendab inimese perifeerse vere T-rakkude kasvu in vitro (25–80{{10}} ug/mL, 0.055–1,75{ {22}} mmol/L).35 Samuti võib see suurendada IL-2 ja interferooni sekretsiooni vahemikus 25-400μg/mL (0,055–0,875 mmol/L).71 Amügdaliin (100 –400 mg/L; 0,219–0,875 mmol/L) indutseeris T-rakkude proliferatsiooni täiendavates uuringutes, kõige enam mõju oli 200 mg/l (0,437 mmol/L). Amügdaliin (10 mg/kg) vähendab immuunrakkude kasvu, pärsib immuunsüsteemi ja suurendab neerutransplantaadi hiirte ellujäämist in vivo.72 Immuunrakkudel on endometrioosi kasvus ja arengus ülitähtis roll. Amügdaliin (5 mg/kg) alandab endometrioosikoldeid, mõjutades immuunrakkude lokaalset aktiivsust.48 Need leiud näitavad, et amügdaliin võib laboriuuringutes soodustada immuunrakkude proliferatsiooni ning samal ajal pärssida immuunrakkude proliferatsiooni ja tõhustada elundisiirdamist. elundisiirdamise testide edukuse määrad.55

Need kaks näiliselt vastuolulist leidu viitavad võimalikule amügdaliini poolt vahendatud immuunsüsteemi regulatsioonile mõlemal poolel.64 Teine amügdaliiniravi eelis näib olevat valu ja põletiku leevendamise võimalus.56 Chang et al.68 tegid kindlaks amügdaliini põletikuvastase ja valuvaigistava toime. kasutades hiire BV2 mikrogliiarakkude in vitro kultiveerimist 2005. aastal. Huang kinnitas neid mõjusid in vitro LPS-ga töödeldud RAW 264.7 rakkudele ja in vivo uuringuid karrageenist põhjustatud põletikuga hiirtel.73 TNF-a ja IL-1b transkriptsioon in vitro inhibeerib 1 mM amügdaliin.74 Uuringu järgmises faasis süstiti karrageeni in vivo testis hiire hüppeliigesesse.75 Valu ja valu kolme molekulaarse indikaatori kaalujaotussuhe (WDR), pahkluu ümbermõõt ja ekspressioonitasemed. põletikku (c-Fos, TNF-a ja IL-1b) kasutati amügdaliini toime analüüsimiseks.76 On näidatud, et karrageen põhjustab turseid ja vähendab WDR-i, muutes selle valutaseme heaks ennustajaks.77 Amügdaliini manustamine vähendas WDR-i, mis võib viidata sellele, et amügdaliinil on valuvaigistavad omadused.78 Erinevad põletikumediaatorid võivad testitud loomadel põhjustada pahkluude turset.79

c-Fos, TNF-a ja IL-1b ekspressioon seljaajus vähenes märkimisväärselt amügdaliini manustamise tõttu lihasesse koguses 0,005 mg/kg.80 Fos-i vähenemine (karrageeni indutseeritud) ekspressioon seljaajus amügdaliini poolt muudab selle selles uuringus atraktiivseks võimaluseks põletiku raviks ja valu leevendamiseks.81 On leitud, et ravi amügdaliiniga vähendab nii LPS-i põhjustatud rakupõletikku in vitro kui ka karrageenist põhjustatud põletikku. ja tursed hiirtel.82 See ravi vähendab oluliselt c-Fos, TNF-a ja IL-1b ekspressiooni seljaajus.19 Selle tulemusena on amügdaliini toime seotud põletikueelse tsütokiini vähenemisega. väljund.83 Lipopolüsahhariidist (LPS) indutseeritud rakuliinis ja karrageenist põhjustatud artriidi hiiremudelis uuriti amügdaliini valuvaigistavaid ja põletikuvastaseid omadusi.84

Amügdaliin, rosmariini viljade seemnetest eraldatud ühend, vähendab hüperalgeesiat, inhibeerides peamiste valu- ja põletikuliste molekulaarsete markerite, nagu nekroosifaktor (TNF-) ja interleukiin-1 (IL-1), tootmist.85 Isoleeritud amügdaliin. Samuti on näidatud, et Prunus Armeniacae'st pärinev ravim vähendab formaliinist põhjustatud valu rottidel annustes alla 1 mg/kg, mis võib olla tingitud selle mõjust põletikuliste tsütokiinide, nagu interleukiin -1 beeta (IL{) tootmisele. {7}} ) ja tuumori nekroosifaktor (TNF-), kaks peamist immuunrakkude poolt toodetud tsütokiini tüüpi.86 Lisaks pärsib see tsüklooksügenaasi (COX-2) ja lämmastikoksiidi süntaasi tootmist. (iNOS), alandab E2 prostaglandiinide ja lämmastikoksiidi taset, mille tulemuseks on põletikuvastane ja valuvaigistav toime.87

8. Amügdaliini toime seedesüsteemile

Amügdaliini rolli sooleseinas ja sellega kaasnevat toidutarbimise riski on demonstreeritud amügdaliini lagundamisega inimese seedetrakti vedelikes ja selle metaboliidi imendumisega peensooles GIT seedetraktis ja inimese soolerakkude kultuuris. võib pepsiini toimet pärssides häirida seedetrakti talitlust.89 Vastupidi, pepsiin pärsib CCl4-ravi saanud rottidel ALAT-i ja suurendab globaliseerumisaega, kui seda manustatakse annuses 500 mg/kg AST.90 Lisaks mandlimahla pepsiini hüdrolüüs, roti maksa sidekude vohab vähem, kuigi seda ei mõjuta proliferatsioon tänu ASAT ja ALT91 taseme taastumisele pärast digalaktosamiini induktsiooni.30 Samuti on amügdaliin tõhusalt ravinud atroofilise gastriidiga rottidel. gastriidiga.92 Inimese seedetrakti laboratoorset mudelit jäljendades võisid Shim et al.51 simuleerida amügdaliini seedimist. Teadlaste sõnul lagundasid seedeensüümid suukaudselt manustatud amügdaliini prunasiiniks ja glükoosiks.93 Seejärel lagundati prunasiin inimese peensooles mandelonitriiliks, mis sisaldas beeta-glükosidaasi, et tekitada hüdroksümandelonitriil ilma bensaldehüüdita.31 See leid viitab sellele, et soolestiku bakterid võivad mõjutada amügdaliini toksilisust.47

9. Amügdaliini mõju neurodegeneratiivsetele haigustele

Cheng et al.49 sõnul võib amügdaliin olla efektiivne neurodegeneratiivsete häirete, nagu Parkinsoni tõve, ravis. Lisaks rakkude kaitsmisele 6-hüdroksüdopamiini poolt indutseeritud neurotoksilisuse eest suurendab see kalretikuliini ekspressiooni stimuleerimise kaudu neuronaalset arengut.48

10. Amügdaliini mõju urogenitaalsüsteemile

Amügdaliin on tuntud oma tugevate fibroosivastaste omaduste poolest ja seda saab kasutada neerufibroosiga patsientide raviks. Kui kultiveeritud interstitsiaalsetele fibroblastidele manustatakse amügdaliini, väheneb nende proliferatsioonivõime ja nende kasvufaktori (TGF- 1) teke muutub.49 Lisaks, kui amügdaliini manustati obstruktiivse neuropaatiaga loomadele, tekkis rakuväline maatriks pärast kuseteede ummistumist vähenes kiiresti. 21. päeval näis amügdaliin minimeerivat ka neerukahjustusi.48 Selle tulemusena võib amügdaliin nõrgendada neerufibroblaste ja põhjustada rottidel interstitsiaalset neerufibroosi.30 Östradiool-17 beeta vabaneb munasarja granuloosrakkudest, kui see puutub kokku erinevate annustega amügdaliin, kuid progesterooni sekretsiooni ei täheldatud.41 Sigade munasarjades kontrollib amügdaliin ka steroidide tootmist.47

Lisaks on viljatute naiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatava Jaapani taimse ravimi Keishi-bukuryo-gan tooraine ravimkomponentide hulgas amügdaliin. Nii in vivo kui ka in vitro tingimustes soodustas Keishi-bukuryo-gan steroidogeneesi ovulatsioonieelsetes folliikulites ja kollaskehas roti munasarjades.46 Seega võib mõrumandli tuumades leiduv looduslik komponent vähendada FSH-d ja mängida rolli follikulogeneesis küüliku munasarjad.45 Siiski mõjutab amügdaliini intramuskulaarne ja suukaudne manustamine märkimisväärselt mõnede endokriinsete regulaatorite (progesteroon, östradiool-17 beeta, testosteroon), kilpnäärme (trijodotüroniin, türoksiin, stimuleeriv kilpnäärmehormoon) ja hormoonide (trijodotüroniin, türoksiini, kilpnäärme stimuleerivat hormooni).44 Uuringus kasutatud küülikute keskmine kehakaal ja hüpofüüsi eesmised osad (prolaktiin, luteiniseeriv hormoon) ei muutunud.43

11. Amügdaliini vähivastane toime

Arvatakse, et amügdaliini leidub mitmete taimede seemnetes, nimelt aprikoosides, mandlites, õuntes ja virsikutes, mis võimaldab seda testida paljude vähirakkudega.32 Chen et al.49 avastasid, et amügdaliinil on apoptootiline mõju emakakaelale. vähi Hela rakud esimest korda. Amügdaliiniga töödeldud virsiku rakuliin värviti enne anneksiin V-FITC ja propiidiumjodiidiga töötlemist 4, 6-diamino-2- fenüülindooliga (DAPI).42 Niisiis, BCL-2 apoptootiline valgu funktsioon väheneb, kuid Baxi valgu funktsioon tõuseb.41 Samuti suurenes kaspaaside aktiivsus ja tekkis kaasasündinud apoptootiliste radade algus.40 HeLa rakkude eluiga in vitro vähenes amügdaliini kasutamise tõttu, mis viitab sellele, et see võib omavad terapeutilist toimet emakakaelavähi rakkudele. Samasugust leidu on täheldatud ka in vivo.39

Lisaks on uuritud prunasiinide perekonnaliikmest Armenlacae spermast eraldatud amügdaliini mõju eesnäärmevähi rakkudele DU 145 ja LN CAT.37 koos apoptootilise BCL-2 valgu vähenenud ekspressiooni ja suurenenud Bax valgu ekspressiooniga. , on leitud kaspaas-3 ensüümi suurenemine.94 Kuna anti-apoptootilise BCL-2 valgu ekspressioon vähenes ja Bax valgu ekspressioon suurenes, leiti kaspaas-3 ensüümi suurenemine. .84 Arvatakse, et amügdaliini ekstrakt põhjustab inimestel eesnäärmevähi rakkude surma apoptoosi teel.85

Amügdaliini keemilist inhibeerimisvõimet on uuritud ka in vitro rinnavähirakkudes. Samuti võib see tekitada tsütotoksilisust MCF7 (ER) rakkudes, MDA MB-231 rakkudes ja Hs 578T rakkudes (kolmnegatiivsed rinnavähi rakuliinid (TNBC)). BCL-2, Bax ja kaspaasid omavad sarnaseid toimeid.{5}} Hs 578T TNBC rakkude kleepumist vähendasid ka mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas (p38 MAPK) ja apoptootiline signaalmolekul koos täiendavate lisadega. ravi amügdaliiniga.87 Amügdaliin näitas rinnavähirakkude vähivastaseid omadusi.30 Sarnast adhesioonimustri näidet nähti põievähirakkudes. Peale selle näitasid UMUC-3 kasvajarakud, RT112 rakud ja TCCSUP rakud adhesiooni olulist vähenemist pärast 24-tunnist või kahenädalast amügdaliini manustamist.79 Esimesel kahel vähirakuliinil oli migratsioon vähenenud, samas kui TCCSUP-i puhul oli migratsioon suurem. . Väideti, et amügdaliini vähivastane toime piirdub teatud tüüpi vähirakkudega.78 Sarnane juhtus ka emakakaelavähirakkudega, kus amügdaliinil oli terapeutiline mõju HeLa rakuliinile, kuid mitte FL-rakkudele. On leitud, et amügdaliini muundamine neoamügdaliiniks vesilahuses pärsib selle vähivastast toimet promüelotsüütleukeemia rakkudes. HPLC kromatograafias näidati, et Persicae spermast saadud amügdaliini ekstrakt on D aktiivne vorm. Seega keedeti ekstrakti epimeriseerumise vältimiseks enne kasutamist promüelotsüütiliste leukeemiarakkude (HL-60) jaoks. Samuti on registreeritud suurenenud rakusurma, mis viitab apoptoosi toimumisele.77

Lisaks on tuvastatud füüsikalisi muutusi tuumas, samuti raku DNA fragmentatsiooni. Lisaks on in vitro täheldatud amügdaliini terapeutilist toimet mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) H1299 ja PALM rakkudele.76 Rakkude proliferatsiooni pärssimine toimus kõrgel amügdaliini kontsentratsioonil ning rakkude migratsiooni ja invasiooni pärssimine toimus madalatel kontsentratsioonidel. . On näidatud, et amügdaliin vähendab küpsete mikrotuubulite arvu amügdaliiniga ravitud diabeetiliste rottide aordirõngas, inhibeerides streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilise roti endoteelirakkudes streptozototsiini poolt indutseeritud endoteelirakke.75 Pärast seitsmepäevast inkubeerimist roti aordirõngas liikus ja roti aordirõngas liikus. korrutatud ilma amügdaliiniravita. Samuti on välja pakutud, et amügdaliini angiogeneesivastased omadused võivad kaasa aidata selle kasvajat supresseerivatele omadustele ning amügdaliini potentsiaalsed terapeutilised rollid on näidatud joonisel 3. 92

12. Soolestiku mikroobse floora mõju amügdaliinile

GIT, luumen, soolestiku ja soolestiku mikroorganismid mõjutavad ravimite ja muude kehasse sattuvate võõrkemikaalide metabolismi, eriti kui neid võetakse suukaudselt. Firmikud, bakteroidid ja aktinobakterid on kõige levinumad anaeroobsed bakterid, mis aitavad soolestikus tsüaniidi vabastada.30 Nukleaasid, lipaasid, transferaasid, peptidaasid ja mikrofloora ensüümid on arvukate soolestikus leiduvate ensüümide hulgas. On avastatud, et soole beeta-glükosidaas ja mikroobne beeta-glükosidaas loovad erinevaid tooteid.79 Beeta-glükosidaas, tuntud ka kui laktaasi fluorestseiini hüdrolaas (LPH) ja tsütosoolne beeta-glükosidaas (CBG), on glükosiidsidemete hävitaja, mis toimib teistel ained, sealhulgas sapp. Amügdaliini muundamisel prunasiiniks soole beeta-glükosidaasi toimel ei teki vesiniktsüaniidhapet. Teine soolestiku mikroob, beeta-glükosidaas, muudab amügdaliini HCN-ks.75 Soolebakterite olemasolu on tõestatud mitmetes uuringutes, mille käigus amügdaliin hüdrolüüsitakse tsüaniidiks, mis on võrdeline mikroobide koostisega soolestikus.74 Pealegi, kui soolestiku mikroobide kasv on 300 mg/kg manustatavate hiirte puhul väheneb amügdaliini hüdrolüüsi toksilisus, kuid see põhjustab ravimata hiirtel toksilisust ja suuremat suremust.68

Hiirte ja ahvide võrdlemisel on tõestatud, et inimese väljaheited hüdrolüüsivad ligikaudu 50 protsenti amügdaliinist tsüaniidiks, kuna esineb ohtralt mikroobset taimestikku. Glükosidaasi tootmiseks kasutatakse enamasti bakteroide. Prebiootikumid ja probiootikumid mõjutavad ja reguleerivad soolestiku bakterite populatsiooni.64, 73, 74 Pealegi on prebiootikumid bioloogilised molekulid, probiootikumid aga organismid, mis kontrollivad soolestiku mikrobiota tegevust peremeesorganismi kasuks. Prebiootikumid võivad siduda või absorbeerida kantserogeene, vähendades amügdaliinist põhjustatud tsüaniidimürgistuse ohtu. Lactobacillus ja Bifidobacterium vähendasid bakteritsiidset beeta-glükosidaasi aktiivsust.56,85,90

13. Amügdaliini toime rakutsükli progresseerumisele ja apoptoosile

Amügdaliinil on ka vähivastased omadused, kuna see mõjutab või muudab rakutsüklis osalevaid valke. Lisaks apoptoosi vallandamisele eesnäärmevähi PC3 ja LNCaP rakkudes pärast 24-tunnist ja kahenädalast ravi, on näidatud, et amügdaliin suurendab G0/G1 faasi rakkude arvu ja vähendab G2/M faasi rakkude arvu. Teatatud on ka mõnede rakutsükli valkude, näiteks tsükliin-sõltuvate kinaaside (Cdks) modulatsioonist.35,70,71 Amügdaliiniga töödeldud SNu-C4 rakkudes, kolorektaalse kartsinoomi rakuliinis, täheldati identset stsenaariumi, mille puhul teatud tsükli valgud, peamiselt eksonukleaas, topoisomeraas ja siduv valk, olid reguleeritud. Uurijad vähendasid valgu ekspressiooni cDNA mikrokiibi analüüsi abil ja nad täheldasid ka mRNA ekspressioonitaseme langust, kasutades RT-PCR analüüsi. 64, 65, 72 On tõestatud, et amügdaliin vähendab rakutsükliga seotud geenide ekspressiooni SNU-C4 kolorektaalses piirkonnas. vähirakud, nagu eksonukleaas 1 (EXO1), topoisomeraas (DNA) I (TOP1), alamperekond F ja ATP sidumiskassett. Seetõttu võib see mõjutada kasvajarakkude tsüklit, takistada rakkude proliferatsiooni ja näidata selle kasvajavastast toimet. Võib järeldada, et amügdaliin suudab kontrollida rakutsüklit ja piirata rakkude proliferatsiooni, moduleerides rakutsükli valke või geene, ning eelkõige võib amügdaliin vähendada pahaloomuliste kasvajarakkude proliferatsiooni, eriti eesnäärme- ja käärsoolevähi korral.55,64–66

Chen et al.49 avastasid, et amügdaliin võib põhjustada apoptoosi DAPI-ga immutatud HeLa rakkudes, suurendades kaspaasi-3 ekspressiooni, mis alandas BCL-2 ekspressiooni ja suurendas Baxi ekspressiooni amügdaliiniga töödeldud HeLa rakkudes , mis näitab olulist teed, mis on seotud amügdaliinipõhise apoptoosi algatamisega. See võib põhjustada ka apoptoosi eesnäärmevähi rakkudes.14,16,17 Pärast ravi amügdaliiniga, Chang et al. avastas, et Baxi ensüümi ekspressioon ja kaspaas-3 aktiivsus on suurenenud, samas kui BCL-2 ekspressioon langes DU145 ja LNCaP rakkudes, mille tulemuseks oli eesnäärmevähi rakkudes apoptoos.8 Lee et al.15 hindasid apoptootiliste valkude ekspressiooni amügdaliiniga töödeldud rinnavähirakud erinevate annustega. Nad avastasid, et amügdaliin tõstis proapoptootilise Baxi valgu ekspressiooni, vähendades samal ajal apoptootilise valgu BCL-2 prokaspaas 3 ekspressiooni. PARP-i lagunemist täheldati samal ajal ka amügdaliiniga töödeldud rinnavähirakkudes.8 leiud viitavad sellele, et amügdaliin pärsib kasvaja kasvu, kutsudes esile apoptoosi ja moduleerides apoptoosiga seotud valke, mis on oluline eesnäärme- ja emakakaelavähi rakkudes (joonis 4).74–77

14. Seos amügdaliini ja Β-glükosidaasi vahel

Beeta-glükosidaasid (-D-glükopürranosiidglükohüdrolaas) [EC3.2.1.21] on ensüümid, mis hüdrolüüsivad süsivesikute glükosiidsidemeid, vabastades lõpp-glükosüüli jääke, glükosiide ja oligosahhariide. Neid leidub paljudes liikides, sealhulgas eukarüootides, arhaeas ja bakterites.30 Nad tegelevad ka selliste põhitegevustega nagu biomassi muundamine, glükolipiidide lagunemine, lignifikatsioon, kahjurite kaitse, fütohormoonide aktiveerimine ja rakuseina katabolism. Gaucher' tõbe (mida põhjustab beeta-glükosidaasi puudulikkus), mille puhul glükosiidid kogunevad lüsosomaalsetesse kudedesse, ravitakse samuti beeta-glükosidaasidega. Beeta-glükosidaase kasutatakse enamasti rakutaimena tselluloosi hüdrolüüsiks kaubanduslikus ulatuses.90 Temperatuuril kuni 90 ◦C kasutatakse kuumuskindlaid glükosidaase glükoosi tootmiseks tselluloosist ja isoflavoonid võivad samuti toota kasulikke aglükoone. Beeta-glükosidaas, tuntud ka kui emulsioon, esineb söödavates taimedes, nagu aprikoosituumad (mis on samuti kõrge antioksüdantide sisaldusega), mandli tuumad, seened, salat ja roheline pipar, ning seda toodavad mikroorganismid, nagu must aspergillus. soolestiku mikrobiota.

Kõikidel taimedel, seentel ja bakteritel on beeta-glükosidaas järjestuse ja struktuuri poolest identne. Substraadi aktiivsust või nende nukleotiidjärjestuste identiteeti saab kasutada nende klassifitseerimiseks.88 Beeta-glükosidaasid võib substraadi olemuse järgi liigitada kolme klassi: (1) arüül-beeta-glükosidaasid (millel on oluline eelistus arüülrühmale). -beeta-glükosiidid), (2) tselluloos (mis hüdrolüüsib ainult disahhariide) ja (3) ulatusliku spetsiifilisusega glükosidaasid (näitab aktiivsust mitut tüüpi substraatidel ja on tavalised beeta-glükosidaasid). Beeta-glükosidaasid jagunevad järjestuse homogeensuse alusel kahte alamperekonda: BGA, mis sisaldab beeta-glükosidaase ja fosfo-beeta-glükosidaase (bakteritest imetajateni), ja BGB, mis sisaldab ainult beeta-glükosidaase (pärmidest, hallitusseentest ja bakteritest). ).86 Glükosiidi hüdrolaasi jaoks loodi ka alternatiivne kategoriseerimisraamistik vastavalt aminohappejärjestusele ja struktuursele sarnasusele. Selle meetodi abil hinnatakse laia aminohappejärjestuse sarnasuse ja täielikult kaitstud järjestustega ühes perekonnas olevaid ensüüme.87 Carbohydrate Active ensüümi (CRAZY) veebisaidil (http://www.cazy.org) on ​​nüüd loetletud 133 glükosiidhüdrolaasi (GH) perekonda. .84 Enamik neist perekondadest on jagatud alarühmadesse. Üks rühmitus koosneb perekondadest, millel on kaitstud katalüütilised aminohapped, identsed katalüütilise domeeni struktuurid ning jagatud katalüütiline rass ja mehhanism. GH-A perekonnal on kõige rohkem liikmeid, sealhulgas beeta-glükosidaasid perekondadest GH1, GH5 ja GH30.81

GH1 perekonnas on kõige tuntumad beeta-glükosidaasid. Bakterite, taimede ja loomade glükosidaasid kuuluvad GH1 perekonda, samas kui bakterite, hallituse ja pärmseente glükosidaasid kuuluvad perekonda GH3.73 GH perekonna jagab Rahvusvaheline Biokeemia ja Molekulaarbioloogia Liit struktuurseteks perekondadeks. Kuna spetsiifiliste ensüümide jaoks on raske määratleda kogu substraatide spektrit, on see ensüümide struktuursetel omadustel põhinev kategoriseerimisskeem väärtuslikum kui substraadi omadus.74 Kasutades bioinformaatika tööriistu ja kolmanda struktuurisüsteemi bioloogilist meetodit, on struktuuritunnused. ühe perekonna esindajad aitavad analüüsida sama perekonna teiste liikmete struktuuri, eriti aktiivse positsiooni, ensüümi mehhanismi ja substraadi omaduste osas. Glükosiidi hüdrolaasi evolutsiooni selgitab ka toodetud ensüümide perekondade kategoriseerimine.73, mis piirab rakkude hingamist ja põhjustab rakusurma (joonis 2). Vähirakkude väävelhüdroksülaasi kontsentratsioon on madalam kui tervetel. Selle tulemusena on nende rakkude võime detoksifitseerida amügdaliini hüdrolüüsist vabanevat vesiniktsüaniidhapet piiratud. Amügdaliini vähivastane toime tugevneb, kui seda kombineeritakse beeta-glükosidaasiga.56 Vähirakkudes on anaeroobne glükolüüs kõige levinum viis. Happelised tingimused suurendavad beeta-glükosidaasi aktiivsust, mis põhjustab vähirakkudes rohkem vesiniktsüaniidhappe ja bensaldehüüdi tootmist, mis põhjustab surmava mõju. Vesiniktsüaniidhape on võrreldes teiste madala molekulmassiga ravimitega mittespetsiifiline aine, kuna see hajub tsüaniidi toksilisuse tõttu ja põhjustab selle eemaldamise.76 Makarevi´c et al.29 andmetel ei mõjutanud amügdaliini väiksemad kontsentratsioonid põie vähirakke. kui 15 mmol/l. Sellegipoolest vähendas beeta-glükosidaasi stimuleerimine rakkude kasvu ja migratsiooni. Apoptoos suurenes annusest sõltuval viisil ja rakud lõppesid S-faasis.77

15. Amügdaliin ja beeta-glükosidaas vähiravis

Amügdaliini on kasutatud vähiravi adjuvandina selle kasvajavastaste omaduste tõttu. On tõestatud, et amügdaliin aitab kaugelearenenud vähi sümptomitega inimesi ja pikendab nende eluiga. Amügdaliiniga saab pleura või lateraalset kartsinoomi teatud määral hallata ja leevendada.76 In vitro on amügdaliini hüdrolüütilistel toodetel, vesiniktsüaniidhappel ja bensaldehüüdil vähivastane toime. Vesiniktsüaanhape hävitab kasvajarakud, takistades adenosiintrifosfaadi moodustumist ja inhibeerides CCO-d, mitokondriaalse elektronide transpordiahela terminaalset ensüümi beeta-glükosidaasi aktiivsuse tõttu amügdaliinil.77 Spetsiifiliste beeta-glükosidaasi aktivaatorite kombinatsiooni kasutamine amügdaliini on hinnatud siirdatud kasvajatega hiirte raviks.76 Amügdaliini võib nahavähi raviks kasutada ka koos teiste ravimitega. LoVo rakkude töötlemine amügdaliini (0,1, 0,5 ja 1,1 mmol/L) ja beeta-glükosidaasi (250 nmol/L) kombinatsiooniga 24 tunni jooksul soodustas apoptoosi ja nekroosi, ühe uuringu järgi. Apoptoosi ajal tekkivad iseloomulikud morfoloogilised muutused on kinnitatud DNA geelelektroforeesi ja voolutsütomeetria abil.75 Selle tulemusena võib amügdaliin olla kasvaja ravis uudne tegur, soodustades apoptoosi. Amügdaliini on eelravimina kasutatud ka käärsoolevähi raviks. Amügdaliini peetakse looduslikuks eelravimeid tootvaks tsüaniidiks, mis soodustab Baxi ekspressiooni ja kaspaasi{17}} aktiivsust LoVo rakkudes, mis mõlemad on seotud apoptoosiga.90

Ensüümteraapia koos eelravimiraviga vähktõve ravis, kasutades konkreetset antikeha-beeta-glükosidaasi kompleksi, kasutades ristsiduvat ainet ja aktiveerivat ensüümi in vitro, on kasutada konkreetset antikeha-beeta-glükosidaasi kompleksi koos aktiveeriva ensüümi ja ristsiduv aine.89 Pärast selle kombinatsiooni intravenoosset manustamist tuvastatakse vähirakkude pinnaantigeenid beeta-glükosidaasiga, kasutades antikehi. Eelravim Amygdalin aktiveeritakse beeta-glükosidaasiga ja kinnitub kasvaja sihtpunkti, andes sellele võimaluse seda hävitada. Lian ja kolleegid töötasid välja inimese kolorektaalse vähi hiiremudeli. Rottide sabaveeni süstiti CEA-vastane McAb beeta-glükosidaasi molekul, millele järgnes 50 mg/kg amügdaliini kolm korda nädalas kuue nädala jooksul.19,84–86,88 Enne ja pärast süstimist kasvaja määrati inhibeerimine ja kasvaja maht. Seega tuvastati patoloogilised muutused hiirte kasvaja kudedes ja primaarsetes elundites.90 Nende leiud kolorektaalse vähi rotimudelis viitavad sellele, et konjugeeritud amügdaliini eelravimisüsteem kombineerituna CEA-vastase McAb beeta-glükosidaasi molekuliga piirab oluliselt ksenotransplantaadi arengut.84 organid seevastu ei näidanud tsütotoksilisuse märke. Rakumembraani peptiidid on 30 või vähema aminohappega polüpeptiidid1, mis võivad rakku transportida laias valikus bioloogilisi ühendeid.88 Selle tulemusena kompenseerivad need rakumembraani peptiidid ensüümi-eelravimiravi puudujääke.90 Rakumembraani peptiidide seondumine. beeta-glükosidaasi toimel soodustab ensüümi tungimist kapillaaride endoteelirakkudesse ja sügavatesse rakuvälistesse tahketesse kasvajatesse, mille tulemuseks on kasvajarakkude surm.87

16. Järeldus

Amügdaliini on soovitatud kasutada mitmesuguste meditsiiniliste probleemide, sealhulgas leukoderma, leepra, bronhiidi, iivelduse ja köha raviks. Laboratoorsed ja loomkatsed on kinnitanud kasulikkust seedimisele ja paljunemisele, samuti neurotoksilisuse, südame hüpertroofia ja glükoositaseme vähenemist. Varasemad uuringud on keskendunud peamiselt amügdaliini farmakoloogilisele efektiivsusele ja ohutusele, seega on meie teadmised selle toime aluseks olevate molekulaarsete radade kohta alles lapsekingades. Kuna praegu puuduvad andmed selle ravi varundamiseks, tuleks seda teha ettevaatlikult. Amügdaliini farmakokineetikast või selle süsteemsest toksilisusest on vähe teada. Ühendi terapeutilise potentsiaali, ohutuse ja kõrvaltoimete määramiseks on vaja uuenduslikke uuringuid. Tervisemõjude täielikuks mõistmiseks on vaja rohkem uuringuid. Mõned näited hõlmavad üliaktiivseid südameid, diabeeti, põletikke, seedeprobleeme, neurodegeneratsiooni ja paljunemist. Kuigi praegu on saadaval rohkem teavet kui kunagi varem, ei ole see veel lõplikuks analüüsiks piisav. Hiljutised uuringud on näidanud, et amügdaliini suukaudne võtmine on ohtlikum kui selle süstimine. Vaatamata amügdaliini ja nanokandja sidumise in vitro paljutõotavatele tulemustele, on nende leidude täiendav in vivo kinnitus vajalik. Kliinilised uuringud on näidanud, et amügdaliin/-Glu MDEPT on tõhus strateegia. Amügdaliini terapeutilist kasu ja kõrvaltoimeid saab suurendada selle kapseldamise ja vähivastase potentsiaali edasise uurimisega.

Andmete kättesaadavus

Selle uuringu tulemuste toetuseks kasutatud andmed on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Konkureerivate huvide deklaratsioon

Autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Tänuavaldused

Seda uurimistööd toetas Mashhadi arstiteaduse ülikooli arstiteaduskonna immunoloogia ja allergia osakonna immunogeneetiline osakond.

Viited

1 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E jt. Amügdaliin blokeerib põie vähirakkude kasvu in vitro, vähendades tsükliin A ja CDK

2. PLoS One. 2016;147(8):137–142. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105590. 2 Boehm SMEL, Milazzo S, Horneber M, Ernst E, Stefania MilazzoMarkus HorneberEdzard Ernst. Vähiravi amügdaliiniga. Br Biomed Bull. 2017;5(4):296.https://doi.org/10.1002/14651858.CD005476.pub4.

3 Jamshidzadeh A, Rasekh HRR, Amin LM jt. Rodaani ja arginaasi aktiivsus inimese rinna, söögitoru, mao ja kopsu normaalsetes ja vähi kudedes. Arch Iran Med. 2001;4(2):88–92, 242514105_RODAANI_JA_ARGINAAS_TEGEVUS_ _NORMAALSES{{12 }}JA_VÄHKI_INIMESE_RINNAKOODE_SÖÖGKU_ KÕHU_ JA_KOPS.

4 Moon JYY, Kim SWW, Yun GMM jt. Rakkude kasvu pärssimine ja telomeraasi aktiivsuse alareguleerimine amügdaliini poolt inimese vähi rakuliinides. Anim Cell Syst. 2015;19(5):295–304. https://doi.org/10.1080/19768354.2015.1060261.

5 Chen C, Xu F, Yuan S et al. Primaarse sapipõie vähiga patsientide kardiovaskulaarse surma konkureeriv riskianalüüs. Cancer Med; 2022. https://onlinelibrary. wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.5104.

6 Syrigos ON, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA, Syrigos KN, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA. In vitro tsütotoksilisus pärast amügdaliini spetsiifilist aktiveerimist põievähiga seotud monoklonaalse antikehaga konjugeeritud glükosidaasi poolt. Int J Vähk. 1998;78(6):712–719. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19981209) 78:6<712::aid-ijc8>3.0.co;2-d.

7 Chang HK, Shin MS, Yang HY jt. Amügdaliin kutsub esile apoptoosi, reguleerides inimese DU145 ja LNCaP eesnäärmevähi rakkudes Bax ja Bcl-2 ekspressioone. Biol Pharm Bull. 2006;29(8):1895–1904. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1597.

8 Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP, Lawrence R, Conn E. Amügdaliini toksilisuse uuringud rottidel ennustavad kroonilist tsüaniidimürgitust inimestel. West J Med. 1981;134(2):97.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7222669/.

9 Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Ülemaailmne vähi esinemissagedus ja suremus ning trendid – värskendus.

10 Rayan A, Raiyn J, Falah M. Loodus on parim vähivastaste ravimite allikas: looduslike toodete vähivastase bioaktiivsuse indekseerimine. PLoS One. 2017;12(11), e0187925.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187925.

11 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E jt. Amügdaliin aeglustab rakutsükli kulgu ja blokeerib eesnäärmevähi rakkude kasvu in vitro. Life Sci. 2016;147:137–142. https:// doi.org/10.1016/j.lfs.2016.01.039.

12 Ogata K, Volini M. Mitokondriaalne rodaan: membraaniga seotud ja kompleksne aktiivsus. J Biol Chem. 1990; 265 (14): 8087–8093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /2335518/.

13 Koˇzich V, Ditroi ´ T, Sokolova ´ J jt. Väävliühendite metabolism homotsüstinuuriate korral. Br J Pharmacol. 2019;176(4):594–606. https://doi.org/10.1111/ bph.14523. 14 Cipollone R, Ascenzi P, Tomao P, Imperi F, Visca P. Tsüaniidi ensümaatiline detoksifitseerimine: vihjeid Pseudomonas aeruginosa Rhodanesest. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;15(2-3):199–211. https://doi.org/10.1159/000121331.

15 Ayaz Z, Zainab B, Khan S jt. Amügdaliini kui tugeva vähivastase ühendi in silico autentimine Rosaceae perekonna kibedates tuumades. Saudi J Biol Sci. 2020; 27(9):2444–2451. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.041.

16 Kleessen B, Sykura B, Zunft HJ, Blaut M. Inuliini ja laktoosi mõju rooja mikrofloorale, mikroobide aktiivsusele ja soolestiku harjumusele eakatel kõhukinnisusega inimestel. Olen J Clin Nutr. 1997;65(5):1397–1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.

17 Albogami S, Hassan A, Ahmed N jt. Amügdaliini efektiivse annuse hindamine antioksüdantsete geenide ekspressiooni parandamiseks ja oksüdatiivsete kahjustuste pärssimiseks hiirtel. PeerJ. 2020;8, e9232. https://doi.org/10.7717/peerj.9232.

18 Mani J, Rutz J, Maxeiner S et al. Tsüaniidi ja laktaadi tase patsientidel kroonilise suukaudse amügdaliini manustamise ajal, millele järgneb amügdaliini intravenoosne manustamine. Compl Ther Med. 2019;43:295–299. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.03.002.

19 pikk Li Y, xing Li Q, Jiang Liu R, Qian Shen X. Hiina meditsiin Amügdaliin ja -glükosidaas kombineerituna antikeha ensümaatilise eelravimisüsteemiga kui teostatav kasvajavastane ravi. Chin J Integr Med. 2018;24(3):237–240, 0,1007/s11655-015- 2154-x.

20 Aminlari M, Malekhusseini A, Akrami F, Ebrahimnejad H. Cyanide-metabolizing ensüüm rhodanese inimese kudedes: võrdlus koduloomadega. Comp Clin Pathol. 2007;16(1):47–51. https://doi.org/10.1007/s00580-006-0647-x.

For more information:1950477648nn@gmail.com