Rakkude vananemise evolutsioonist

Abstraktne

Mõte, etvananevad rakudon vananemisega põhjuslikult seotud, on leidnud tugevat toetust järeldustest, etselliste rakkude eemaldamine leevendab paljusid vanusega seotud haigusijapikendab hiirte eluiga. Kuigi selliste avastuste terapeutiliseks kasutamiseks tehakse jõupingutusi, on oluline küsida, millised evolutsioonilised jõud võisid olla rakkude vananemise taga, et paremini mõista bioloogiat, mida võiksime muuta. Rakkude vananemist peetakse sageli avähivastane mehhanismkuna see piirab rakkude jagunemispotentsiaali. Paljud uuringud on aga näidanud, et vananevatel rakkudel on sageli kakantserogeensed omadused. Seda on raske ühitada lihtsa ideegavähivastane mehhanism. Lisaks on teised uuringud näidanud, et rakkude vananemine osaleb haavade paranemises ja kudede paranemises. Siin toome need leiud ja ideed kokku ning arutame võimalust, et need funktsioonid võivad olla raku vananemise evolutsiooni peamiseks põhjuseks. Lisaks arutame seda ideedvananevad rakud võivad koguneda vanusegasestimmuunsussüsteempidinleidke tasakaal valede negatiivsete vahel(vaatega mõnele vananevale rakule) javalepositiivsed tulemused(tervete keharakkude hävitamine).

MÄRKSÕNAD:Vananemine, Vananemisvastane, rakkude vananemine, evolutsioon, analüütika

Klõpsake siin, et saada lisateavet Cistanche vananemis- ja vähivastase vahendi kohta

1|SISSEJUHATUS

Rakkude replikatiivse vananemise nähtuse avastamisest inimese diploidsetes fibroblastides on möödunud 60 aastat (Hayflick & Moorhead, 1961). Sel ajal oli aktsepteeritud seisukoht, et kultiveeritud rakud kasvavad sobivate tingimuste korral lõputult. Pärast uue avastuse kehtivuse vastuvõtmist näidati, et "normaalsete" rakkude vahel, millel on piiratud replikatiivne eluiga, ja pahaloomuliselt "transformeerunud" rakkude vahel, mis on võimelised lõputult paljunema, on oluline erinevus. Ehkki halvasti mõistetav, pakuti vananemist tõendiks rakutasandil toimuva sisemise vananemise kohta. Seda toetasid aruanded, et rakkude replikatiivne eluiga (väljendatuna populatsiooni kahekordistumise arvuna) oli korrelatsioonis (a) liikide pikaealisusega, millest kultuure kasvatati (Röhme, 1981) ja (b) doonori vanusega. millest saadi biopsiad (Martin et al., 1970). Kuigi hakati kahtluse alla seadma lihtsa seose organismi vananemise ja rakkude jagunemispotentsiaali lõppemise idee vahel (Cristofalo et al., 1998, 2004), jäi põhjusliku seose idee püsima, hoolimata asjaolust, et selline seos ei olnud võimalik. siiski näidatakse in vivo. Seetõttu oli oluline edasiminek selliste markerite, nagu vananemisega seotud -galaktosidaas (SA{8}}gal) ja p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al.), avastamine. , 1995). Neid ei kasutatud mitte ainult vananevate rakkude tuvastamiseks kudedes, vaid ka näitamaks, et need suurenevad koos vanusega in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Erinevate kudede uurimiseks kavandatud uuringud leidsid vanadel hiirtel väärtused vahemikus 2–14 protsenti (Biran et al., 2017). Kuid ükski praegustest markeritest ei tuvasta vananevaid rakke ühemõtteliselt, nii et vananemist saab tõenäoliselt kõige paremini määrata mitme markeri kombinatsiooniga, kuni selle tuvastamine on veelgi lahendatud.

Järgmine oluline samm oli avastus, et replikatiivset vananemist võib põhjustada telomeeride erosioon - lineaarsete kromosoomide otste katvad kaitsestruktuurid (Harley et al., 1990). Telomeeride erosioon tekib seetõttu, et DNA polümeraasid ei suuda kopeerida kromosoomide päris otsasid. Sugurakkudes ja teatud teistes spetsiifilistes rakutüüpides saab selle piirangu telomeraasi toimega üle, kuid fibroblastides ja paljudes teistes diferentseerunud rakutüüpides on telomeraasi ekspressioon välja lülitatud. See viitas algselt sellele, et vananemine võib olla programmeeritud protsess, milles telomeerid toimisid molekulaarse kella vormina. Lihtsa kella idee vastu oli aga järeldus, et replikatiivne vananemine näitab populatsioonis ja isegi klooniliselt tuletatud alampopulatsioonides olevate üksikute rakkude jagunemispotentsiaali märgatavat heterogeensust (Smith & Whitney, 1980). Veelgi enam, evolutsioonilised kaalutlused ei vaidlenud mitte ainult vananemise programmeerimise vastu, vaid ka selle vastu, et sellel on üksainus molekulaarne põhjus (Kirkwood, 2005). Molekulaarse vananemise erinevate kandidaatmehhanismide (somaatilised mutatsioonid, mitokondriaalne düsfunktsioon, telomeeride erosioon) interaktsioonide teoreetiline modelleerimine näitas, et täheldatud heterogeensust raku jagunemise potentsiaalides võib seletada mitme koostoimiva mehhanismi toimega (Sozou & Kirkwood, 2001). See tõi kaasa selle võimaluse eksperimentaalsed testid, mis näitasid, et mitokondriaalsete mutatsioonide juhuslikud mõjud (mille tulemuseks on rakusisesed oksüdatiivsed stressid, millele telomeerid on eriti vastuvõtlikud) võivad põhjustada telomeeride poolt juhitud replikatiivse vananemise stohhastilist heterogeensust (Passos et al., 2007). Samal ajal leiti, et mitte ainult telomeeride hõõrdumine, vaid ka mitmesugused kahjulikud tingimused (oksüdatiivne stress, DNA kahjustus, kiirgus või teatud onkogeenide ekspressioon), mis kõik hõlmavad mingil kujul DNA kahjustusi, võivad vallandada. raku vananemine (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis jt, 2019).

Vastuseks tõenditele, et vananemiseni viivad rajad osutusid keerukamaks kui varem ette nähtud, tehti jõupingutusi, et ühendada bioinformaatika ja süsteemide modelleerimine geeniregulatsiooni funktsionaalse analüüsiga. See näitas, et on olemas dünaamiline tagasisideahel, mille käivitab DNA kahjustusreaktsioon (DDR) ja mis pärast mitmepäevast viivitust lukustab raku aktiivselt hoitud "sügava" raku vananemise olekusse (Passos et al., 2010). Selle avastuse põhijooneks oli see, et rakkude vananemine oli reguleeritud protsess, mis pakub kahjustustele alternatiivset vastust kui raku "enesetapp", mida tuntakse apoptoosina. Kuigi apoptoos andis võimaluse kahjustatud raku täielikuks eemaldamiseks, võimaldas vananemine rakul jääda, kuid eemaldas jäädavalt selle edasise jagunemise potentsiaali. Lisaks on paljud vananevad rakud väga vastupidavad apoptoosi esilekutsumisele (Childs et al., 2014). Esmapilgul võib vananemist ja apoptoosi vaadelda lihtsalt täiendavate alternatiividena omandatud rakukahjustuste potentsiaalselt kahjulike mõjude ohjamisel (Childs et al., 2014), eriti seoses vähiriskiga. Kui rakutüüp on kõrge riskiga, näiteks tüvirakk, vabaneks apoptoos sellest täielikult. Siiski oli mõningaid viiteid sellele, et apoptoosi suurendamine põhjustas kiirema vananemise, kiirendades vanusega seotud kudede rakulisuse kadu (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Seetõttu oli mõeldav, et võib esineda olukordi, kus kahjustatud rakk säilib paremini, samal ajal kui see on lukustatud edasise jagunemise võimalusest. Kuid loomulikult pole asjad kunagi nii lihtsad, kui esmapilgul tundub. Juba oli selge, et apoptoosil on rohkem rolle kui kaitsel vähi vastu, kuna see on hädavajalik näiteks morfogeneesi ajal ja autoimmuunreaktsioonide riski juhtimisel vereloome ajal. Rakkude vananemise puhul oli oluline avastus, et enamik vananevaid rakke muutuvad, et tekitada "vananemisega seotud sekretoorset fenotüüpi" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP hõlmab keeruka hulga kemokiinide, tsütokiinide, kasvufaktorite ja proteaaside tootmist, mis avaldavad märkimisväärset mõju naaberrakkudele, kaasa arvatud muundamine uuteks vananevateks rakkudeks nn kõrvalseisja efekti kaudu (Nelson et al. ., 2012; da Silva jt, 2018; Xu et al., 2017). Paljud SASP-i mõjud näivad olevat negatiivsed: see soodustab kroonilist põletikku, mis omakorda on oluline paljude vanusega seotud haiguste põhjustaja. Kuid nagu apoptoosi puhul, on vananevatel rakkudel kasulik mõju arengule, haavade paranemisele ja kudede paranemisele (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja jt, 2019; Ritschka jt, 2019). 2017).

Pöördepunktiks vananevate rakkude tajumisel ning nende seosel vananemise ja tervisega oli avastus hiirtel, et vananevate rakkude sihipärane eemaldamine, mida nimetatakse "analüüsiks", pikendas eluiga ja avaldas soodsat mõju tervisele (Baar et al., 2017; Baker jt, 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya jt, 2018; Xu jt, 2018). Rakkude vananemine on aga keeruline nähtus, mida pole kaugeltki täielikult mõistetav, nagu näitavad hiljutised leiud, et asendamatute vananevate rakkude eemaldamine maksas lühendab tegelikult hiirte eluiga (Grosse et al., 2020). Sellegipoolest tehakse praegu suuri jõupingutusi, et uurida, kas sarnased lähenemisviisid võivad inimeste vananemise ajal tervist parandada.

Arvestades rakkude vananemise kohta juba teadaolevate keerukust, tundub mõistlik kaaluda, miks ja kuidas looduslik valik võis kujundada vananevate rakkude rolli meie kehas, lootuses, et see võib anda ka uusi teadmisi tulevastest ravivõimalustest.

JOONIS 1 Rakkude vananemist peetakse vähivastaseks strateegiaks. Vananemisega seotud sekretoorsel fenotüübil (SASP) on aga palju negatiivseid tagajärgi (näidatud punasega), mida on selle ideega raske ühitada

2|EVOLUTSIOON JA VANANEMINE

Kui mõelda, miks ja kuidas vananemise tunnused võisid areneda, tuleb kõigepealt mõista, et evolutsiooniline loogika ei toeta ideed, et vananemine ise on tingitud geneetilisest programmist (Kirkwood & Melov, 2011). Kuigi programmeeritud vananemise atraktiivsus on mõistetav, ei saa vananemist sel viisil lihtsalt seletada, kui üldse (Kowald & Kirkwood, 2016). Looduslikes populatsioonides saavutatakse bioloogiline vanadus harva ja seetõttu pole mõtet eeldada, et evolutsiooni tulemuseks oli protsess, mida harva nähakse. Lisaks on vananemine inimesele kahjulik ja looduslik valik peaks sellele pigem vastu seisma kui edendama. Keha on programmeeritud ellu jääma, mitte surema. Kuid kuna looduslikes populatsioonides on ellujäämine kõrge vanuseni haruldane, poleks olnud evolutsioonilist survet säilitada keha piisavalt hästi, et püsida igavesti (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). See järeldus, mis sisaldub "ühekordselt kasutatava soma" teoorias, on see, et vananemine tuleneb molekulaarsete ja rakuliste kahjustuste järkjärgulisest kuhjumisest hoolduse ja remondi piirangute tõttu. Sama loogika selgitab, kuidas erinevate liikide puhul, kus kokkupuude loodusohtudega on erinev, reguleeritakse hoolduse ja remondi piiranguid vastavalt. Seda kinnitavad tõendid, et pikemaealiste liikide rakud on üldiselt paremini kaitstud kui lühema elueaga liikide rakud (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). See selgitab ka, miks kahjustustega seotud haiguste, näiteks vähi esinemissageduse kõverad elueaga skaalavad.

Asjaolu, et vananemine ei ole iseenesest programmeeritud, ei välista siiski võimalust, et vananemise fenotüübi sekundaarsed tagajärjed on evolutsioonilise programmeerimise tulemus. Kahjustused ohustavad kõiki elussüsteeme ja võib vaid eeldada, et kahjustustega toimetulemiseks on vaja kohandada. Mitmerakulistes organismides tasakaalustavad üksikute rakkude kahjustamisest tulenevat ohtu organismile reguleeritud reaktsioonid, eelkõige apoptoos ja rakkude vananemine. Rakkude vananemise kui kahjustusreaktsiooni fundamentaalset olemust tõstab esile ka asjaolu, et seotud geenid on imetajatel paremini konserveerunud, kui juhuslikult oodata võiks (Avelar et al., 2020). Kahjustused tekivad ka haavade ja infektsioonide kaudu, mille puhul kaitsevad immuun- ja põletikumehhanismid. Kuigi suur huvi keskendub praegu tagajärgedele, mida reaktsioonid, nagu vananemine, põletik ja apoptoos, võivad tervisele avaldada vanemas eas, on oluline mõista, et nende vastuste päritolu tuleb otsida kasust, mida need annavad nooremas eas. Mõtet, et evolutsioon võis tekitada tunnuse, mis on nooruses hea, kuid hilisemas elus kahjulik, on tuntud kui "antagonistlik pleiotroopia" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Kui käsitleme seda, kuidas looduslik valik võis rakkude vananemise rolli kujundada, on mõlemad ülaltoodud mõisted – ühekordselt kasutatav soma ja antagonistlik pleiotroopia – asjakohased. Mõisted täiendavad üksteist, mitte ei välista.

3|RAKUVAENNE KUI VÄHIVASTANE STRATEEGIA

Mis võib olla raku vananemise "eesmärk"? Täpsemalt öeldes, mis võiks olla valikuline eelis, mis viis selle arenguni nii paljudes liikides? Tänapäeval on populaarseim idee, et rakkude vananemine on mehhanism, mis aitab pärssida vähi arengut (Sager, 1991). Seda ideed on välja pakkunud ka mitmed teised (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (ja viitab sees) ning on kontseptuaalselt visualiseeritud joonisel 1. Selle ettepaneku kohaselt on erinevad stressi ja kahjustuste tüübid võivad viia pahaloomuliste rakkude tekkeni. Raku vananemine on siis mehhanism, mis tajub seda seisundit ja takistab edasist progresseerumist täieõiguslikuks pahaloomuliseks olekuks, eemaldades raku püsivalt rakutsüklist.

Kuid vananevatel rakkudel on omadus, mida on selle pildiga raske ühildada. Neil on vananemisega seotud sekretoorne fenotüüp (SASP), mis koosneb kemokiinide, tsütokiinide, kasvufaktorite ja proteaaside komplekssest kokteilist (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP-l võib olla suur hulk mõjusid, millest enamik on organismi tervisele negatiivsed (joonis 1). Näiteks kõrvalseisja efekt kirjeldab tõsiasja, et SASP parakriinne toime võib muuta naaberrakud uuteks vananevateks rakkudeks (Acosta et al., 2013; Nelson jt, 2012; da Silva jt, 2018; Xu et al. al., 2017), võimendades ja levitades seega vananevate rakkude algset põlvkonda, et mõjutada kahjustamata terveid rakke. Kuigi SASP koostis on mõnevõrra heterogeenne (Coppe et al., 2010), on üldine omadus see, et see soodustab põletikku (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Krooniline põletik omakorda on oluline paljude vanusega seotud haiguste põhjustaja ning on näidatud, et vananevad rakud on otseselt või kaudselt seotud selliste haigustega nagu ateroskleroos, fibroos, pankreatiit, osteoartriit, Alzheimeri tõbi ja ainevahetushäired (Pignolo). et al., 2020). Kuid võib-olla kõige üllatavam on see, et vananevad rakud (SASP kaudu) on samuti seotud kantserogeneesi ja hüperplaasia patoloogiaga (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang jt, 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Juba mõnda aega on teada, et ägedad haavad kiirendavad kasvajate kasvu nende naabruses (Stuelten et al., 2008). Arvestades, et vananevad rakud osalevad haavade paranemises (vt järgmist jaotist), on see veel üks märk SASP ja vananevate rakkude kasvajaeelsetest omadustest.

Kuidas saab protsess, mis algatab või soodustab vähki samal ajal, areneda vähivastase strateegiana? Välja pakutud selgitus on antagonistlik pleiotroopia (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Kui mehhanismil on varases elueas kasulikud mõjud, kuid hilises eas negatiivsed, ennustab evolutsiooniteooria, et kuna loodusliku valiku jõud vanusega väheneb, võib sellisel tunnusel olla üldine valikueelis (Williams, 1957). Seega, kui rakkude vananemine takistab noortel loomadel vähki, kuid hilisemas eas soodustab ka vähki, võib varane kasu kaaluda üles hilisemad kahjulikud mõjud, nii et vananemine võib siiski areneda.

Evolutsiooniteooria ennustab aga ka seda, et evolutsioonilise aja jooksul katkeb seos kasulike ja kahjulike mõjude vahel, kui võimalik. See tähendab, et kui SASP-i tagajärjel tekkivaid negatiivseid mõjusid saab eraldada (st kõrvaldada) rakkude vananemise positiivsetest kasvajavastastest mõjudest, siis eeldame, et see juhtub, kuna see suurendaks üldist sobivust. Ilmselge viis selle saavutamiseks oleks lihtsalt see, kui vananevatel rakkudel ei oleks sellega seotud sekretoorset fenotüüpi. Tõsi, sel juhul oleks mõjutatud ka SASP-i kasulik mõju haavade paranemisele ja kudede paranemisele, kuid selle funktsiooni võiks delegeerida teistele rakutüüpidele. Samamoodi võib vananeva oleku autokriinset tugevdamist, mida näivad olevat vahendatud mõnede SASP-i komponentide poolt (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), samuti muuta omaks. puhtalt intratsellulaarne signaalirada.

Lisaks on olemas veelgi radikaalsem viis vananevate rakkude ja SASP negatiivsete mõjude vältimiseks, pakkudes samas vähivastast mehhanismi. See alternatiiv on loomulikult apoptoos. Kui rakk on saanud kahjustusi, mida ei ole võimalik parandada, võib rakk käivitada enesetapuprogrammi, mille tulemusena eemaldatakse kehast põletikku tekitamata. Apoptoos on tõhus vähivastane mehhanism ja selle dereguleerimine on seotud paljude vähitüüpidega (Pistritto et al., 2016). Apoptoos mitte ainult ei väldi SASP-i negatiivseid tagajärgi, vaid eemaldab ka potentsiaalselt pahaloomulised rakud täielikult, selle asemel, et muuta need ainult postmitootiliseks. Seega näib apoptoos olevat vähivastane strateegia, millel on palju vähem probleeme kui raku vananemine.

Veelgi enam, hiljutine analüüs 279 raku vananemisega seotud inimese geeni kohta näitas, et rakkude vananemist indutseerivad geenid kattusid statistiliselt pikaealisuse vastaste geenidega, mitte aga pikaealisust soodustavate geenidega (Avelar et al., 2020). Sama uuring näitas ka, et onkogeenid kattuvad oluliselt indutseerijate ja vananemise inhibiitoritega. See ei ole see, mida eluiga pikendavalt kasvajavastaselt mehhanismilt oodata võiks.

4|CELLUL AR SENESCENCE KUI KEEDE PARANDAMISE JA REMODELLEERIMISMEHHANISM

Nagu viimases jaotises selgitatud, on ideel, et raku vananemine arenes välja vähivastase strateegiana, loogilisi probleeme ja ebakõlasid. Siin tutvustame nüüd alternatiivset vaadet raku vananemise evolutsioonile, mis selgitab kergesti paljusid eksperimentaalseid tähelepanekuid ja mis on kooskõlas evolutsiooniteooriaga. Põhimõtteliselt põhineb idee järeldusel, et vananemisega seotud sekretoorne fenotüüp (SASP) on oluline mitmete bioloogiliste protsesside jaoks, mis ei ole seotud vananemisega, nagu maksafibroosi piiramine (Krizhanovsky et al., 2008), kiirendades ja haavade paranemise (Demaria et al., 2014, 2015), kudede regeneratsiooni (Ritschka et al., 2017) ja salamandrite jäsemete regenereerimise parandamine (Yun et al., 2015). Lisaks leitakse vananevaid rakke ka embrüogeneesi ajal apikaalses ektodermaalses harjas ja neuraalses katuseplaadis (Storer et al., 2013), platsenta arengu ajal (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) kui ka sisekõrva arengu ajal (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (vt hiljutist ülevaadet ka Rhinn et al., (2019)). Kuid selle asemel, et pidada neid tähelepanekuid kõrvalmõjuks, võib neid pidada lähtepunktiks, et anda raku vananemise arengule teistsugune selgitus.

Nagu teised on varem täheldanud, osalevad vananevad rakud nii arengus kui ka kudede ja haavade paranemises ning soovitame, et see on nende evolutsiooni liikumapanev jõud. Mõiste "vanem rakk" võib seega olla üsna eksitav ja häirida selle erilise füsioloogilise rakuseisundi põhiülesandest. Vananevaid rakke ei tekita mitte ainult telomeeride hõõrdumine, vaid ka paljud kahjustused ja stressifaktorid, nagu reaktiivsed hapniku liigid, kiirgus või keemiaravi (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Sellised stressitegurid võivad tekkida vahetult koekahjustuse ajal või tekkida sellise kahjustuse tagajärjel. Igal juhul tekivad vananevad rakud koekahjustuse ja remodelleerumise kohas ning toetavad paranemisprotsessi nende sekretoorse fenotüübi kaudu. SASP põhjustab põletikku, tõmbab ligi immuunrakke ja hõlbustab immuunrakkudel maatriksi metalloproteaaside kaudu probleemsesse piirkonda jõudmist. Selle stsenaariumi korral ei ole SASP kahjulik, vaid teenib konkreetset eesmärki. Järelikult on ka mõttekas, et vananevad rakud on apoptoosi suhtes resistentsed, kuna need peavad olema kohal kuni paranemisprotsessi lõpuni. Lisaks oleks kasulik, kui vananevad rakud saaksid muuta oma naabruses olevad normaalsed rakud vananevateks rakkudeks, et võimendada paranemissignaali. See võib seletada vananevate rakkude täheldatud kõrvalseisja efekti (Acosta et al., 2013; Nelson jt, 2012; da Silva jt, 2018; Xu jt, 2017). Pärast haava paranemise / kudede remodelleerumise lõppu eemaldatakse vananevad rakud. Tavaliselt teeb seda immuunsüsteem ja tundub, et protsessis osalevad mitmesugused rakutüübid makrofaagidest ja looduslikest tapjarakkudest tsütotoksiliste T-rakkudeni (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). Tõepoolest, immuunpuudulikkusega hiirtel, kellel on defektsed tsütotoksilised T-rakud, tekib krooniline põletik, vananevad rakud kogunevad palju kiiremini ja surevad 20 protsenti varem (Ovadya et al., 2018). Apoptoosi ja raku vananemise evolutsioonilised juured ulatuvad sügavale. On tehtud ettepanek, et eukarüootide apoptoos on seotud mitokondrite endosümbiootilise päritoluga (Blackstone & Kirkwood, 2003), kuid programmeeritud rakusurma võib leida ka erinevates bakterites, et suurendada koloonia sobivust vastuseks ebasoodsatele tingimustele (Allocati et al., 2015). Sarnaselt võib rakkude vananemist piiratud jagunemispotentsiaali kujul jälgida ka üherakuliste organismide, nagu pärm (Jazwinski, 1990) ja bakterite (Stewart et al., 2005) tõttu. Meie arvates täidavad mõlemad mehhanismid olulisi ja üksteist täiendavaid funktsioone nii täiskasvanu organismis (eri tüüpi kahjustuste eemaldamine) kui ka arengu käigus (vt eespool). Vananevate rakkude sügavat rolli kudede ümberkujundamise ja regenereerimise ajal toetavad leiud, et mööduv kokkupuude SASP-ga kutsub esile hiire primaarsetes keratinotsüütides de- ja trans-diferentseerumise (Ritschka et al., 2017). Koos vananevate rakkude olulise rolliga salamandri jäsemete regenereerimisel (Yun et al., 2015) (mis hõlmab ka diferentseerumist) tugevdab see ideed, et raku vananemise peamine roll seisneb kahjustuste parandamises ja koe mustrites.

5|SENSTSENTS POSTMITOOTILISES RAKUDES

Hiljutine ootamatu avastus on see, et postmitootilised rakud (nagu kardiomüotsüüdid, neuronid, adipotsüüdid, võrkkesta ganglionrakud, osteotsüüdid ja osteoblastid) võivad vananemise ajal omandada hulgaliselt vananevaid markereid (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino jt, 2009; Oubaha jt, 2016; Anderson jt, 2019). Oluline on see, et on näidatud, et vananevate postmitootiliste rakkude elimineerimisega kaasneb nendes kudedes ka kasulik toime (Anderson et al., 2019; Farr jt, 2017; Ogrodnik et al., 2019). On näidatud, et vananevad postmitootilised rakud ekspresseerivad selliseid geene nagu p21 ja p16, mis on seotud rakutsükli peatamisega ja neil on SASP (Anderson et al., 2019; Farr jt, 2017; Jurk et al., 2012). Postmitootilise vananemise puhul peame silmas rakke, mis on lõplikult diferentseerunud (rakutsüklist juba väljunud), kuid mis kogevad vananemise ajal mitmete vananemismarkerite ägenemist. Olemasolevad tõendid viitavad sellele, et see protsess on juhusliku molekulaarse kahjustuse tulemus ja asjaolu, et vanusest sõltuv suurenemine näitab, et terminaalset diferentseerumist vahendavad teed on üsna erinevad.

Postmitootiliste rakkude vananemise aluseks olevad mehhanismid on vähem selged, kuid on oletatud, et sarnaselt proliferatsioonipädevate rakkude olukorrale võivad mitokondriaalsed düsfunktsioonid ja telomeeripiirkondade oksüdatiivsed kahjustused olla juhtivad tegurid (Anderson et al., 2019). ). Evolutsioonilisest vaatenurgast ei ole ilmne, miks postmitootilistes rakkudes valitakse aktiivselt vananemisrajad. Kui rakkude vananemine on vähivastane strateegia, ei eeldaks selle leidmist postmitootilistes rakkudes. Kui aga rakkude vananemine oleks üldine kahjustustevastane mehhanism, oleks see kasulik ka postmitootiliste rakkude jaoks. SASP-sarnase fenotüübi kaudu meelitatud immuun- ja tüvirakud võivad aidata eemaldada kahjustusi peamiselt postmitootiliste rakkudega kudedes.

6|MIKS VANUSEGA KUJUNEvad SENSTSENTSI RAKUD?

Vananevate rakkude evolutsioon, nagu on kirjeldatud viimases jaotises, sisaldab olulisi eksperimentaalseid leide, kuid see ei selgita veel, miks see eriline rakutüüp peaks kronoloogilise vanusega tegelikult kogunema. Tõepoolest, nagu ülalpool kirjeldatud, peaks vananevate rakkude tase olema väga madal, mis esindab dünaamilist tasakaalu kudede parandamise/remodelleerimise käigus tekkivate rakkude ja immuunsüsteemi poolt parandusprotsessi lõpus eemaldamise vahel.

Kuid vananevad rakud kogunevad koos vanusega, põhjustades kõiki varem kirjeldatud negatiivseid mõjusid. Mis võiks olla selle kuhjumise mehhaaniline põhjus? Kahjuks on praegu teada liiga vähe fakte, et pakkuda välja ühtne konkreetne mehhanism, kuid selle asemel on võimalikud mõned usutavad stsenaariumid. Selles jaotises kirjeldame lühidalt mõnda erinevat stsenaariumi ja uurime tagajärgi, kasutades lihtsaid matemaatilisi "mänguasjade" mudeleid.

6.1|1. stsenaarium: immuunsüsteem halveneb aja jooksul

Kõige lihtsam seletus vananevate rakkude tõusu kohta meie kontekstis oleks eeldada, et immuunsüsteem langeb funktsionaalselt vananemisprotsessi tõttu (Aw et al., 2007). Selle stsenaariumi korral jääb vananevate rakkude kogunemise (esmane vananemisprotsess) põhjus teadmata. Siiski võib olla informatiivne näha, milliseid tagajärgi võime oodata akumulatsiooniprotsessi dünaamikale. Selleks eeldame, et vananevad rakud (SC) ilmuvad konstantse kiirusega "k" ja eemaldatakse immuunsüsteemiga suhtlemisel IM(t), kusjuures "d" on konstant, mis kontrollib interaktsiooni tugevust. . Et asjad oleksid lihtsad, eeldame, et immuunsüsteemi enda funktsioon lihtsalt langeb eksponentsiaalse liikmega.

Joonisel 2 on näidatud selle stsenaariumi tüüpilised simulatsioonitulemused parameetri "c", mis kontrollib immuunsüsteemi lagunemise kiirust, erinevate väärtuste korral. Pole üllatav, et immuunsüsteemi langus põhjustab aja jooksul vananevate rakkude mittelineaarset kuhjumist. Logaritmilisest esitusest (joonis 2 paremal) on lihtne näha, et see tõus on algul eksponentsiaalne ja hiljem muutub lineaarseks akumulatsiooniks, kuna IM(t) muutub tegelikult nulliks. Samuti on näha, et ainult siis, kui immuunsüsteemi langust ei toimu (c=0), saavutatakse SC püsiseisundi tase, mille annab k/d (siin 10-4).

JOONIS 2 Kõverad näitavad tüüpilist seost aja (st organismi vanuse) ja vananevate rakkude taseme (SC) vahel stsenaariumi 1 kohaselt. Vasakpoolsel graafikul on tulemused lineaarsel skaalal, parempoolsel graafikul aga SC. logaritmiline skaala. Kasutatud parameetrid olid k=0.01 ja d=100 koos näidatud c väärtustega. Selle lihtsa mudeli puhul on SC antud suvalistes ühikutes

JOONIS 3 Kõverad näitavad tüüpilist seost aja ja vananevate rakkude taseme (SC) vahel stsenaariumi 2 kohaselt. Graafik on koostatud logaritmilisel skaalal ja see näitab SC akumuleerumist parameetri p erinevate väärtuste korral. Muud kasutatud parameetrid olid IM=1, k=0.01 ja d=100