Autoantikehade neutraliseerimine parandab kapillaaride kahjustusi ja väsimussümptomeid pärast COVID{0}} nakatumist
Jun 13, 2022
2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) kliinilisi tunnuseid põhjustab raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus-2 (SARS-CoV-2). Ägeda infektsiooni juhtimine on oluline tervishoiuprobleem ja pika Covidi sündroomi (LCS) väljakujunemine on patsientidele ja arstidele äärmiselt keeruline. Seda seostatakse mitmesuguste omadustega, nagu kapillaaride mikrotsirkulatsiooni kahjustus,kroonilise väsimuse sündroom(CFS),põletikueelsed tsütokiinidja funktsionaalsed autoantikehad, mis on suunatud G-valguga seotud retseptoritele (GPCR-AAbs). Siin esitame juhtumiaruande LCS-i edukast paranemisest BC 007-ga (Berlin Cures, Berliin, Saksamaa), DNA aptameeri ravimiga, millel on kõrge afiinsus GPCR-AAb-de suhtes, mis neutraliseerib need AAb-d. Patsient, kellel on dokumenteeritud glaukoom ja kes paranes kergest COVID-ist-19, kuid kannatas siiskiCFS, maitsetundlikkuse kaotus ja kapillaaride mikrotsirkulatsiooni kahjustus makula ja peripapillaarses piirkonnas. Teda testiti positiivselt erinevate sihtivate GPCR-AAb-de suhtes. 48 tunni jooksul pärast ühekordset BC 007-ravi inaktiveeriti GPCR-AAb-d funktsionaalselt ja jäid 4-nädalase vaatlusperioodi jooksul passiivseks. Selle tähelepanekuga kaasnes pidev täiustamineväsimuse sümptomidpatsiendi maitse, maitse ja võrkkesta kapillaaride mikrotsirkulatsioon. Seetõttu võib GPCR-AAb eemaldamineparandamaomadusedCFS, nagu kapillaaride kahjustus, maitsetundlikkuse kaotus jaCFS.
SISSEJUHATUS
Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) põhjustas ülemaailmsete tervishoiuprobleemidega pandeemia. Sümptomid ägeda infektsiooni ajal ja isegi pärast 2019. aasta koroonaviirushaigust (COVID{4}}) ja pikaajalist Covidi sündroomi (LCS) on väljakutseks igale arstile. Isegi LCS-i kliiniline tunnus võtab kokku mitmed sümptomid; võib eeldada, et molekulaarsete mehhanismide mitmekesisus on LCS-i erinevate kliiniliste tunnuste (nt kopsupiirang, endokardiit, halb enesetunne, maitsetundlikkuse kaotus ja kognitiivne kahjustus) aluseks. Üks neist kliinilistest üksustest võib olla indutseeritud autoimmuunmehhanismide poolt, mis arvatakse olevat kaasatud infektsiooni ajal ja pärast seda (1). Kuna mitte kõik COVID{0}} haigusega patsiendid ei põe hiljem LCS-i, võib immuunsüsteemi hüperstimulatsiooni aluseks olla geneetiline vastuvõtlikkus (2). Selles keerulises immuun- ja autoimmuunsüsteemis võivad tekkida nuumrakkude aktiveerimine, põletikueelsete tsütokiinide vabanemine, neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksude (NETosis) moodustumine ja autoantikehade (AAb) teke.3–8). Eriti täheldati G-valguga seotud retseptoritele (GPCR-AAb) suunatud AAb-sid nende patsientide seerumis, kes paranesid ägedast COVID-ist-19, millel oli ilmne seos vere mikrotsirkulatsiooniga (8). Hiljutised mitteinvasiivse optilise koherentstomograafia angiograafia (OCT A) uuringud näitasid, et isegi kuid pärast COVID-i{0}} on silma kapillaaride mikrotsirkulatsioon halvenenud (9, 36). Teeme ettepaneku, et kapillaaride kahjustuse võib osaliselt esile kutsuda agonistlik GPCR-AAb, mis on suunatud ß2-adrenergilisele retseptorile (ß2-AR). See seos on juba kindlaks tehtud kliinilistes uuringutes glaukoomiga patsientidel.37), mis on nüüd aluseks GPCR-AAb-de tuvastamisel potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina patsientidel, kellel on pärast COVID-i kahjustatud kapillaaride mikrotsirkulatsioon-19. Siin tutvustame patsiendi juhtumiaruannet, kellel on kõrge GPCR-AAb-de tase, võrkkesta kapillaaride mikrotsirkulatsioon ja vastavad LCS-i kliinilised sümptomid. Patsienti jälgiti enne ja pärast GPCR-AAb-de neutraliseerimist DNA aptameeri ravimiga, millel oli kõrge afiinsus GPCR-AAb suhtes, nimelt BC 007.
TULEMUSED Juhtumiaruanne
17-aastase glaukoomiga 59-aastane mees põdes COVID-19-nakkust kaks korda. Mõlema COVID{4}}-nakkuse ajal ei täheldatud haiglaravi vajalikkusega seoses tõsiseid sümptomeid. Esimene COVID{5}}-nakkus leidis aset 04/2020. Hiljem patsient sümptomeid ei registreerinud. Pärast uneapnoest tingitud kirurgilist taastamist (september 2020) tekkis maitsetundlikkuse kaotus, mis järgmiste kuude jooksul paranes, kuid ei jõudnud normaalseks. Eeldati, et patsient põdes aastavahetusel 2. COVID{10}} infektsiooni koos maitsetundlikkuse halvenemise ja progresseeruva väsimussündroomiga, mis algas alates 2021. aasta jaanuarist. Kaks kuud hiljem tekkisid neuroloogilised sümptomid (aju udu). , keskendumisvõime puudumine ja tasakaalustamatus). 2021. aasta mais täheldati, et Kanada kriteeriumid olid 11, Chalderi väsimusskaala 27 ja Belli skoor 70, mis piiras patsiendi igapäevaelu tegevust. Lisaks diastoolne verirõhk tõusis (Joonis 1). Olles Erlangen-Nürnbergi ülikooli oftalmoloogia osakonna Erlangeri glaukoomiregistri (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923) liige, on ß2-AAb-d sihtiva AAb seropositiivsus on teadaolevalt eksisteerinud juba 12 aastat. Pärast esimest COVID{7}}-nakkust püsis patsiendi olemasolev AAb-muster ja täiendavad AAb-d olid suunatud angiotensiini-1-retseptorile (AT-1-AAb), 1-adrenergiline retseptor ( Kardiomüotsüütide biotestis jälgiti {{0}}AAb), MAS-retseptorit (MAS-AAb) ja muskariini2--retseptorit (M2-AAb). Parimaks korrigeeritud nägemisteravus (BCVA) oli 0,8 (kümnend, parem silm, RE) ja 0,6 (kümnend, vasak silm, LE). Paiksete glaukoomivastaste silmatilkade (Taflfluprost 15) kasutamisel leiti, et silmasisene rõhk (IOP) oli vastavalt 13 mm Hg (RE) ja 13 mm Hg (LE).µg/ml; üks kord
päev). Lisaks oli LE-le juba tehtud Nd:YAG iridotoomia, trabekulektoomia ja katarakti operatsioon. Nägemisnärvi kettal olid glaukoomilised muutused [RE: I, LE: II, klassifitseeritud Jonase järgi (10, 11)]. Keskmiseks defektiks leiti vastavalt 5,6 dB (RE) ja 7.0 dB (LE). Optiline koherentstomograafia-angiograafia (OCT-A) (Spectralis II OCT-A, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksamaa) andis normandmetega võrreldes halvenenud kapillaaride mikrotsirkulatsiooni makula ja peripapillaarses piirkonnas (Joonised 2A–D). SARS-CoV-2 vastu ei vaktsineeritud enne ravi BC 007-ga. Arvestades ß2-AAb, AT-1-AAb seropositiivsust, 1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb ning nende potentsiaalne seos võrkkesta kahjustatud mikroveresoonkonnaga, otsustasime koos patsiendiga teha tervenemiskatse aptameeriga BC 007 (Berlin Cures GmbH, Berliin, Saksamaa). Eesmärk oli (1) kõrvaldada AAb-d GPCR-AAb-de vastu ja (2) parandada kahjustatud kapillaaride mikrotsirkulatsiooni, mõõdetuna OCT-A-ga. Lisaks kavatsesime parandada kroonilise väsimuse sündroomi (CFS). Pärast BC 007 infusiooni ja selle ajal (1350 mg NaCl-s; 75 minutit lamavas asendis) ei täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid. ß2-AAb, AT-1-AAb seropositiivsus, Hinnati 1-AAb, MAS AAb ja M2-AAb (Joonis 3). Võrkkesta kapillaaride mikrotsirkulatsiooni mõõdeti OCT-A abil, kuna võrkkesta veresoonte tihedus on süsteemse mikrotsirkulatsiooni korrelatsiooniks.Joonised 2A–D). Kroonilise väsimuse sümptomeid hinnati kolme standardse skooriga (Canadian Criteria, Chalder Fatigue Scale ja Bell Score;Joonis 4). Juba 2 tundi pärast BC 007 infusiooni ilmnes ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb ja M2-AAb vähenes ning makula ja peripapillaarsete veresoonte tihedus suurenes. Üks päev pärast BC 007 infusiooni täheldati, et GPCR-AAb-d olid piiril ja 2 päeva pärast ei täheldatud kardiomüotsüütide biotestis kõigi AAb-de funktsionaalset aktiivsust (12). Patsient jäi seronegatiivseks ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb kuni 4 nädalat pärast BC 007 infusiooni (Joonis 3). Võrkkesta mikrotsirkulatsiooni paranemine, mida täheldati vahetult pärast BC 007 infusiooni, suurenes pidevalt 1. ja 2. päeval ning püsis eelnevas võrdluses pidevalt tõusnud tasemel 4-nädalase vaatlusperioodi jooksul.Joonised 2A–D).
JOONIS 2 |Silma parameetrite mõõtmine (kapillaaride mikrotsirkulatsioon,A–D; silmasisene rõhk,E): Makula ja peripapillaarse piirkonna kapillaaride mikrotsirkulatsioon, skaneeritud optilise koherentstomograafia-angiograafiaga (OCT-A): veresoonte tihedust (VD) jälgiti makula kolmes kihis (pindmine veresoonte põimik, SVP,A; vahepealne kapillaarpõimik, ICP,B; sügav kapillaarpõimik, DCP,C) ja peripapillaarne piirkond(D). Makula veresoonte tihedus vähenes pärast COVID{0}} nakatumist võrreldes 2018. aasta varasemate andmetega. Pärast ravi BC 007-ga suurenes VD makula ja peripapillaarse piirkonna kõigis kolmes kihis, olles stabiilne vähemalt selle perioodi jooksul. 4-nädalane vaatlusperiood (hall: VD vahemik normaalsetes silmades, punktiirjoon: VD võrdlustase pärast COVID{4}}-nakkust). Vasaku silma andmed on näidatud, kuna parema silma OCT-A skaneeringu kvaliteeti ei olnud võimalik kasutada, kuna katarakti olemasolu takistas patsiendi fikseerimist.(E) Enne ja pärast ravi BC 007-ga jälgiti silmasisest rõhku (IOP, mmHg; mõõdeti Goldmanni applanatsioonitonomeetriaga); Esitati 2018. aasta võrdlusandmed (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923): IOP vähenes pärast ravi BC 007-ga, kuna silmasisese rõhu tase oli stabiilne, kuid silmasisese rõhu alandavate silmatilkadeta (glaukoomivastased silmad tilk enne ravi BC 007: Taflfluprost 15µg/ml, üks kord päevas; pärast ravi BC 007-ga: ilma IOP-d langetava lokaalse ravita); w-nädal; 1. COVID-19 nakkus: 04/2020; oletatav 2. COVID-19 nakkus: 2021. aastavahetus.
JOONIS 3 |Autoantikehad (AAb) G-valguga seotud retseptorite (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb) enne (infusioonipäeval, enne ravi, üks tärn) ja pärast ravi BC 007-ga [2 tunni pärast (kaksiktäht), 1 päev, 2 päeva ja 1–4 nädalat]: erinevate AA-de positiivse ja negatiivse kronotroopse toime funktsionaalne aktiivsus vähenes isegi 2 tunni pärast ja funktsionaalselt inaktiivne vähemalt 4-nädalase vaatlusperioodi jooksul (läbiviik 1,8 lööki). /15 s); w-nädal.
JOONIS 4 |Kroonilise väsimussündroomi (CFS) hinnati Kanada kriteeriumide, Chalderi väsimusskaala ja Belli skooriga enne ja pärast ravi BC-ga 007: CFS vähenes pärast ravi BC-ga {{8} }07, puudub pärast 4 nädalat; mida madalam on Kanada kriteeriumid ja Chalderi väsimuse skaala, seda madalam on CFS; mida kõrgem on Bell Score, seda madalam on CFS; w, nädal; skooride vahemik – Kanada kriteeriumide skoor: 0 (parim) – 34 (halvim): Chalderi väsimuse skaala: 0 (parim) – 33 (halvim); Kella skoor: 100 (parim) – 0 (halvim).
Võrkkesta kapillaaride suurenenud mikrotsirkulatsiooni tõttu paranesid patsiendi väsimussümptomid pidevalt (Joonis 4). Aju udu, keskendumisvõime puudumine ja tasakaalustamatus paranesid pidevalt ja puudusid 4 nädala pärast. Maitsekadu lahustatud. Positiivse kõrvalmõjuna me täheldati silmasisese rõhu (IOP) langust mõlemas silmas (Joonis 2E). IOP näitas stabiilset jälgimist, nüüd ilma olemasoleva paikse glaukoomiravita. Tegelikult vabastati patsient 4-nädalase vaatlusperioodi jooksul glaukoomivastasest ravimist. Lisaks sellele langes varem kõrgenenud diastoolne vererõhk (Joonis 1).
ARUTELU
2019. aasta koroonaviiruse infektsioon oli 2020. aasta pandeemiline tervishoiuprobleem. Lisaks ägeda SARS-CoV-2 infektsiooni kliinilistele tunnustele (nt kopsutüsistused, vaskuliit ja trombemboolia) kannatavad patsiendid pärast paranemist sageli ka LCS-i all. . Hiljutised uuringud arutasid autoimmuunsuse seotust COVID- 19-nakkuse ajal ja pärast seda. Selles keerulises patofüsioloogias vallanduvad mikrotromboos (immuuntromboos) ja põletik ise.13–15), mida potentsiaalselt vahendavad mitmed interakteeruvad tegurid (nt IL-1 vahendatud tromboksaan B2 vabanemine, IL-6, endoteelirakkude aktivatsioon, neutrofiilide ekstratsellulaarse lõksu (NET) moodustised (7, 16– 18). COVID{0}}-ga patsientide seerumis täheldati erinevaid funktsionaalseid aktiivseid ja inaktiivseid AAb-sid, mille sihtmärgiks oli 52 ja 60 kDa SSA/Ro (19) ja interferoon- (20).
Funktsionaalselt aktiivsed (st agonistlikud) AA-d pakuvad nende kahjulikku potentsiaali arvestades suurt huvi ning neid täheldati patsientide seerumis pärast COVID-i-19 (8). Üllataval kombel on kõik need GPCR-AAb-d (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb) sihivad vasoaktiivseid retseptoreid. Hiljuti täheldati glaukoomiga patsientidel ß2-AAb seost võrkkesta mikroveresoontega (37). Agonistliku ß2-AAb-ga patsientidel oli foveaal-avaskulaarne tsoon (FAZ, skaneeritud OCT-A-ga), keskendudes vahepealsele kapillaarpõimikule. Inimestel on ainult kaks piirkonda, kus saab kapillaaride mikrosooneid skaneerida, jälgida, ja kvantifitseeritud mitteinvasiivselt: (1) küünevolt mikroskoopia abil, (2) võrkkesta OCT-A abil. OCT-A on uudne tehnika, mis võimaldab võrkkesta kapillaarsüsteemi mitteinvasiivset skaneerimist kõrge eraldusvõimega (madalµm vahemik). Siiani on saadaval ainult üks OCT A seade (Spectralis II OCT-A), mis skaneerib huvipakkuvat piirkonda kolmes mikrovaskulaarses kihis. Need mikrovaskulaarsed OCT-A skaneeringud korreleeruvad hästi inimese anatoomiaga (21). Eelmine uuring näitas, et eriti keskmises kapillaarpõimikus (ICP) ja peripapillaarses piirkonnas täheldati pärast COVID-i{0}} veresoonte tiheduse (VD) märkimisväärselt vähenemist võrreldes tervete silmadega (36). Raske COVID{0}} korral ägeda infektsiooni ajal olid kahjustatud ka võrkkesta külgnevad mikrovaskulaarsed kihid (SVP, DCP). Lisaks olid need võrkkesta leiud seotud kliiniliste raskusastmete markeritega (nt kõrgeim D-dimeeri tase ja kõrgeim glutamaadi-püruvaadi transaminaasi tase).
Seega oletame, et võrkkesta ja peripapillaarse mikrotsirkulatsiooni kahjustus võib olla korrelatsiooniks süsteemse kapillaaride kahjustuse seisundiga koos võimaliku erineva fokaalse ekspressiooniga pärast SARS-CoV{1}} infektsiooni. Hüpoteesime, et funktsionaalsed vasoaktiivsed GPCR-AAb-d aitavad kaasa mikrotsirkulatsiooni halvenemisele. Lisaks, arvestades ß-adrenergiliste retseptorite rolli IL-6 tootmise stimuleerimisel (22), on usutav, et GPCR-AAb-de neutraliseerimine võib täiendavalt vähendada jääk-IL-6-vahendatud põletikku, kui see on olemas. See molekulaarne rada ei ole kindlasti spetsiifiline COVID-ile- 19. Teadaolevalt on glaukoomiga patsientidel agonistlik ß2-AAb, mis on seotud suurenenud silmasisese rõhuga (23, 24), kuna mittespetsiifiline immunoferees elimineerib funktsionaalselt aktiivse ß2- AAb, millega kaasneb silmasisese rõhu langus ja/või hulk glaukoomivastaseid silmatilku (23). Varem teatati AT-1-AAb-st pahaloomulise hüpertensiooni või preeklampsiaga patsientide seerumites (25, 26). ß2-AAb ja M2-AAb on juba täheldatud CFS-iga patsientidel, sõltumata COVID-ist-19 (27). Seega eeldame, et GPCR-AAb-de tekitamiseks on erinevaid immuunsüsteemi stimuleerivaid tegureid (nt põletik ja isheemia).
Need kooseksisteerivad tegurid võivad moodustada nõiaringi, kuna on täheldatud, et GPCR-AAb-d toimivad eriti isheemilistes või põletikulistes piirkondades.28). GPCR-AAb-de sidumine ja neutraliseerimine oleks suurepärane võimalus nende funktsionaalse aktiivsuse kõrvaldamiseks GPCR AAb-de seropositiivsusega haiguste korral (23). BC 007 on aptameer, mis seob ja neutraliseerib erinevaid GPCR-AAb-sid. See on modifitseerimata 15-mer DNA-põhine oligonukleotiid (aptameer), mis koosneb üheksast guanosiinist (puriinnukleosiid) ja kuuest tümidiinist (pürimidiinnukleosiid) nukleosiidist järgmise järjestusega 5′ -GGT TGG TGT GGT TGG-3′ . Tehti kindlaks, et see neutraliseerib laia patogeensete GPCR-AAb-de spektrit (29, 30). BC 007 on praegu kliinilises faasis{1}} uuringus südamepuudulikkuse raviks patsientidel, kes on seropositiivsed ß1-AAb suhtes. Annuse määramise uuringu kohaselt on BC 007-l soodne ohutusprofiil ja see on hästi talutav intravenoosse infusioonina kuni 1900 mg iv 75 minuti jooksul. Mööduv antikoaguleeriv toime (PTT, PT ja INR kerge kuni mõõdukas tõus), mis normaliseerub kohe pärast infusiooni lõppu, oli oodatud kõrvalreaktsioon. BC 007-ga paranemiskatse tehti, kuna LCS-i raskusaste suurenes 5 kuu jooksul pärast 2. COVID{13}} nakatumist (st 13 kuud pärast 1. COVID{16}} nakatumist). Seega eeldame, et LCS-i vähenemine on tingitud BC 007-vahendatud GPCR-AAb-de neutraliseerimisest, mitte infektsioonist vabanemisest. Eelminein vitrokatsed näitasid, et BC 007 ei seo ega neutraliseeri spetsiifilisi SARS-i CoV-2-vastaseid antikehi (31). Kuna selles käsikirjas kirjeldatud patsient oli enne ravi BC 007-ga seronegatiivne spetsiifiliste SARS-i CoV-2-vastaste antikehade suhtes, ei saa me seda probleemi lahendada. Kokkuvõtteks teatame siin erinevate omadustega LCS-i märkimisväärsest pöördumisest GPRC-AAb-de suhtes seropositiivsetel patsientidel, neutraliseerides need GPCR-AAb-d aptameeriga BC 007. Viimaste spetsiifiline neutraliseerimine parandas kahjustusi. võrkkesta kapillaaride mikrotsirkulatsioon ja kroonilise väsimuse sümptomid, mis tekkisid LCS-st. Paralleelselt kadusid maitsetundlikkuse kaotus, tasakaaluhäired ja aju udu ning silmasisese rõhu ja vererõhu (diastoolse) alandamine.
MEETODID Kardiomüotsüütide bioanalüüs
GPCR-AAb-de tuvastamiseks kasutati väljakujunenud tundlikku biotesti, kuna ELISA andis kõrge spetsiifilisuse loomsetes proovides, kuid mitte inimese proovides (32). Spontaanselt kultiveeriti peksvaid roti kardiomüotsüüte 4 päeva ja kasutati seejärel üksikasjalikult kirjeldatud katsetes (33). Peksmise kiirust loendati kuuel valitud kultiveerimiskolvi väljal, mis asetati pöördmikroskoobi kuumutatud astmele (37◦C) 15 sekundit. Patsientide seerumis kasutati AAb sisaldavat IgG preparaati lahjenduses 1:50. Kardiomüotsüütide biotesti inkubeeriti patsiendi seerumiga (60 minutit; lahjendus 1:40). Leiti, et piirväärtus on 1,8 lööki/15 s.
Kroonilise väsimuse hinded
Kroonilise väsimuse (CF) skoori kasutati järgmiselt: Kanada kriteeriumid, Chalderi väsimuse skaala ja Belli skoor. Mida rohkem vähenevad Kanada kriteeriumid ja Chalderi väsimusskaala, seda suurem on patsiendi CF-sümptomid. Mida rohkem Bell Score suureneb, seda suurem on CFS-i sümptomid.
Optiline koherentstomograafia – angiograafia
Võrkkesta veresoonte tihedust (VD) skaneeriti seadmega Heidelberg Spectralis II (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksamaa). Jälgiti kahte silma anatoomilist piirkonda (skaneerimisnurk: 15◦ × 15◦; skannimise suurus: 2,9× 2,9 mm; kogu skaneerimise suurus: 8,41 mm2; sisemise rõnga läbimõõt: 0,8 mm; välisrõnga läbimõõt: 2,9 mm): maakula ja peripapillaarne piirkond. Skaneerides makula piirkonda, saab selle piirkonna jagada kolmeks mikrovaskulaarseks kihiks: pindmine veresoonte põimik (SVP, paksus: 80µm), keskmine kapillaarpõimik (ICP, paksus: 50µm) ja sügav kapillaarpõimik (DCP, paksus: 40µm).
Peripapillaarsed mikroveresooned skaneeriti ühes kombinesoonis kiht, nagu ettevõte pakub. Skaneeriti kõrgeima kaubanduslikult saadaoleva külgeraldusvõimega 5,7µm/piksel. Pärast õigete segmentide või artefaktide käsitsi kontrollimist analüüsiti skaneeringuid Erlangen-Angio tööriistaga (EA-Tool; versioon 3.0; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b), mis võimaldas VD kvantifitseerida. suure reprodutseeritavuse ja töökindlusega (34). EA-Tool (versioon 3.{2}}) on täiustatud tarkvara, mis rakendab anatoomilist positsioneerimissüsteemi (APS, osa Glaucoma Module Premium Editionist [GMPE], Heidelberg Engineering, Saksamaa). APS-moodul võimaldab OCT-A skaneeringuid täpselt joondada iga patsiendi individuaalse Fovea-to Bruchi membraani avamiskeskuse (FoBMOC) teljega (APS-ify). Lisaks rakendab täiustatud EA-Tool (versioon 3.0) võimalust analüüsida peripapillaarset VD-d vastavalt BMO orientiiridele (BMO-põhine peripapillaarne VD), mis tähistab nägemisnärvi pea täpset piiri. BMO ja APS koordinaadid eksporditi tarkvara SPX1902 abil (prototüübi tarkvara, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksamaa) (35).
LEIA PARIMAD BOTAANILISED HOLISTILISED RAVIMEETMED kroonilise väsimussündroomi CFS-i jaoks
Meie hoolikalt käsitsi valmistatud Neuro Regeni valem sisaldab kõige paremini uuritud ürte. Igaüks neist näitab hämmastavat potentsiaaliSTRESS Leevendusjuhtimine, pluss üldine närvi- ja neuronitoetus.
Sisaldab:
Cistanche-
Cistancheon traditsioonilise hiina meditsiini retseptides kõige sagedamini kasutatav ravimtaim füüsilise väsimuse leevendamiseks, eriti pärast mõnda rasket haigust. Tegelikult,Cistancheon omamoodi toidumaterjal. Traditsioonilise meditsiini teoreetilisel alusel on kaasaegne meditsiin läbi viinud palju uuringuidväsimusevastane toime kohtaCistanche. Katsed on tõestanud, etCistanche väsimusevastane toimeon tingitud kehaorganite paranemisestCistanche. Cistanche saabparandada neerude ja maksa funktsioone, saavutades seeläbi anväsimusevastane toime. Järgmine on ülevaade sellest, kuidas Cistanche suudableevendada väsimust.
Ühiskonna arenguga läheb inimeste elu järjest kiiremaks. Päikese tõusust alates peavad kõik "elava masina" osana oma postidele tormama. Olenemata sellest, kas olete töökojas seisev tehnik, arvuti ees istuv börsikaupleja või isegi mänguväljakul mängiv üliõpilane, peate silmitsi seisma lugematute pingetega. Inimeste töökohad on erinevad, kuid neil kõigil on üks ühine probleem – väsimus. Väsimus on nagu prussakas, kes peidab end kööginurgas. Sellel pole olulist kahju, kuid see on alati inimesi vaevanud.
Kui teil on cistanche kohta ettepanekuid ja küsimusi, olen siin, et aidata segaduse korral!
