Kurkumiini neuroprotektiivne toime Parkinsoni tõve korral: kirjanduse ülevaade

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Farmakoloogia osakond, Dubai Medical College, Dubai 20170, Araabia Ühendemiraadid; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: pluss 971-4212-0556

Abstraktne: Parkinsoni tõbihaigus (PD) on aeglaselt progresseeruv multisüsteemne häire, mis mõjutab substantia nigra pars compacta (SNpc) dopamiinergilisi neuroneid, mida iseloomustab dopamiini (DA) vähenemine nende striataalsetes otstes. PD ravi levodopa või DA retseptori agonistidega asendab ammendunud DA funktsiooni juttkehas. Pikaajalisel ravil nende ainetega on sageli erinev terapeutiline toime ja see põhjustab soovimatu düskineesia väljakujunemist. Järelikult otsustava tähtsusega rahuldamata nõudluse juhtimiselParkinsoni tõbihaigus on uute lähenemisviiside avastamine, mis võivad neurodegeneratsiooni protsessi aeglustada, peatada või tagasi pöörata. Uudsed potentsiaalsed ravimeetodid, mis hõlmavad looduslikke aineidneuroprotektiivnetegevusi arendatakse. Kurkumiin on Curcuma longa (kurkum) risoomidest eraldatud polüfenoolne ühend. On tõestatud, et sellel on tugev põletikuvastane, antioksüdant, vabade radikaalide eemaldaja, mitokondreid kaitsev ja rauda kelaativ toime ning seda peetakse paljulubavaks terapeutiliseks ja toitaineliseks aineks PD raviks. Kurkumiini farmakoloogilisi toimeid vahendavad molekulaarsed ja rakulised mehhanismid on aga suures osas teadmata. On leitud, et nikotiiniretseptorite ja täpsemalt 7 selektiivse nikotiini atsetüülkoliini retseptori (7-nAChR) stimuleerimine mängib rolli Tsiteeri: Nebrisi, EENeuroprotektiivneKurkumiini tegevus aastalParkinsoni tõbiHaigus: kirjanduse ülevaade. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Akadeemiline toimetaja: Botond Penke mängib olulist rolli immuunsüsteemis "kolinergilise põletikuvastase raja" kaudu. Hiljuti pakuti, et 7-nAChR on PD potentsiaalne terapeutiline lähenemisviis. Selles ülevaates on üksikasjalikud mehhanismidneuroprotektiivnekurkumiini kui potentsiaalse terapeutilise ainena toimeParkinsoni tõbipatsiente arutatakse ja käsitletakse üksikasjalikult.

Märksõnad: kurkumiin; Parkinsoni tõbi; neuroprotektsioon; põletikuvastane; antioksüdant; 7-nAChR

Tistanche herbal on väga hea neuroprotektiivne toime

1. Sissejuhatus

Parkinsoni tõbihaigus (PD) on teine ​​kõige levinum neurodegeneratiivne haigus pärastAlzheimeri tõbihaigus (AD), mida kirjeldas esmakordselt inglise arst ja kirurg JamesParkinson, kes kirjutas 1817. aastal oma essee raputavast halvatusest ja sai hiljem nimeParkinsoni tõbiJean-Marie Charcot' haigus [1]. PD on pigem aeglaselt progresseeruv multisüsteemne häire kui lihtsalt haigus, mis hõlmab massilist neuropatoloogilist degeneratsiooni SNpc dopamiinergilistes neuronites ja nende otstes juttkehas.

Patoloogiliselt eristab haigust alfa-sünukleiini valgu fosforüülimine ja valguliste inklusioonide, Lewy kehade (LB) moodustumine neuronites ja Lewy neuriitide (LN) moodustumine aksonites ja dendriitides, samuti dopamiinergiline nigrostriataalne neuronite degeneratsioon [2]. Mehhaaniliselt on dopamiinergilise neuronite degeneratsiooniga seotud mitmed tegurid: (1) Geneetiline mutatsioon põhjustab valkude valesti voltimist ja oksüdatiivset stressi. (2) Toksiinidega kokkupuude põhjustab mitokondriaalse düsfunktsiooni ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) suurenemist. (3) Neuropõletik ja krooniline mikrogliia aktivatsioon, mis mõlemad põhjustavad neuronite degeneratsiooni, vabastades põletikueelseid vahendajaid ja muutes teisi molekulaarseid ja rakulisi funktsioone [3–5].

PD on vanusega seotud haigus, mille puhul haiguse levimus vanuse kasvades suureneb. Tööstusriikides on levimus üle 6-aastaste 0-aastaste inimeste seas ligikaudu 1% ja igas vanuses inimeste seas 0,3% [6]. Kuigi valdav enamus juhtudest on juhuslikud, on umbes 10–15 protsendil patsientidest PD positiivne perekonna ajalugu. Keskkonnakahjustused aitavad muuhulgas kaasa PD-s täheldatud degeneratiivsetele muutustele, sealhulgas mitokondriaalse düsfunktsiooni, oksüdatiivse stressi, valgu käitlemise muutuste, immuunmodulaatorite kohanemise ja muude molekulaarsete ja rakuliste funktsioonide muutustele [3, 7].

Seni ei ravi ega peata ükski ravim PD progresseerumist. Kuna levodopa või L-dopa (L-3, 4-dihüdroksüfenüülalaniin) on peamiselt düsfunktsionaalne ajus, võeti see kasutusele 1960. aastatel dopamiini (DA) eelravimina, mis suurendab ajusisese DA kontsentratsiooni. Alates selle heakskiitmisest FDA poolt 1970. aastal on L-dopa olnud PD kuldstandardravi. Kuid pärast mitu kuud kuni aastaid kestnud ravi L-dopaga tekivad patsientidel sellised kõrvaltoimed nagu düskineesiad [8,9], mida tuntakse kui L-dopa-indutseeritud düskineesiat (LID). L-dopa kasutamise piiratuse tõttu on dopamiini vabanemise suurendamiseks rakendatud teisi strateegiaid, nagu DA agonist, B-tüüpi monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAO-B), katehhool-O-metüültransferaasi inhibiitorid (COMTI), antikolinergilised, beeta- blokaatorid, antipsühhootikumid ja amantadiin [10]. Kirurgiline sekkumine muutub valikuvõimaluseks, mille otsene mõju on sügavale aju stimulatsioonile (DBS) valitud PD patsientidele [11, 12]. Tavaliselt on kõik saadaolevad ravimid mõeldud asendama ammendunud DA funktsiooni juttkehas ilma selletaneuroprotektiivnetegevust. Pikaajalisel ravil nende ainetega on aga sageli erinev terapeutiline toime ja see põhjustab soovimatute kõrvaltoimete teket. Aja jooksul hakkab ravi tõhusus langema ning patsientide sümptomid ja puuded süvenevad, mõjutades elukvaliteeti koos vajadusega koduhoolduse ja sagedase haiglaravi järele [13,14]. Mitmete uuringute põhjal jääb PD-ga patsientide oodatav eluiga pärast haiguse algust vahemikku 6,9–14,3 aastat [15].

Nagu eelnevalt öeldud, on mitokondriaalne düsfunktsioon, oksüdatiivne stress ja valgu käitlemise muutused kolm peamist patofüsioloogilist kõrvalekallet PD-s, mis mõjutavad raku funktsioone [2, 3, 5]. Seega on vähemate kõrvaltoimete tagamiseks ja erinevate intratsellulaarsete signaaliradade sihtimiseks vaja multidistsiplinaarset lähenemist, mis kasutab mitmeid ravimeid või ühendeid minimaalselt efektiivsetes annustes. Taimedest saadud looduslikel polüfenoolühenditel, nagu kurkumiin, on palju soodsaid bioloogilisi omadusi. Kurkumiin on kujunemas paljulubavaks kandidaadiks looduslike molekulide uuenduslike strateegiate kasutamiseks.neuroprotektiivneomadused adjuvantravinaParkinsoni tõbihaigus.

Selles kontekstis keskendub käesolev ülevaadeneuroprotektiivnekurkumiini aktiivsus PD-s ja mitmesugused sellega seotud mehhanismid. Käsitletakse kurkumiini farmakokineetikat, farmakodünaamikat, bioloogilisi, rakulisi ja molekulaarseid omadusi. Erilist rõhku pööratakse kurkumiinileneuroprotektiivnetegevused 7-nAChR-vahendatud mehhanismi, ohutusprofiili, käimasolevate ja tulevaste kliiniliste uuringute kaudu kliiniliseks kasutamiseks.

tsitruseliste bioflavonoidühendi kapslid 100mg

2. Kurkumiin kui potentsiaalne neuroprotektiivne aine

Kurkumiin sai nime Vogeli ja Pelletieri järgi, kes eraldas 1815. aastal Curcuma longa risoomidest esimesena "kollase värvaine" (kurkum). Hiljem, 1842. aastal, avastasid nad, et kurkum on keerukas koostisainete segu ja oli edukas puhta kurkumiiniõli eraldamine. 1910. aastal kirjeldasid Milobedeska ja Lampe selle struktuuri kui diferuloüülmetaani ehk 1,6-heptadieen-3,5-dioon-1,7-bis ({{10} }hüdroksü-3-metoksüfenüül) (joonis 1) ja kolm aastat hiljem sünteesisid nad kurkumiini [16].

2.1. Kurkumiini keemilised ja füüsikalised omadused

Kurkumiin on sümmeetriline molekul, mis koosneb kolmest peamisest keemilisest üksusest: kahest aromaatsest tsüklisüsteemist, mis sisaldavad O-metoksüfenoolrühmi, mis on ühendatud seitsme süsinikuga linkeriga, mis sisaldab -küllastumata diketooni fragmenti (joonis 2). Kurkumiin (kollase pigmendiga kurkumipreparaat) moodustab kurkumist 3–5 protsenti ja koosneb peamiselt kolmest derivaadist: kurkumiin (diferuloüülmetaan, kurkumiin I ~77 protsenti), dimetoksükurkumiin (DMC, kurkumiin II), bisdemetoksükurkumiin (BDMC, kurkumiin III) ja tsüklokurkumiin [17,18]. Kõiki kolme derivaati peetakse looduslikeks kurkumi analoogideks. Kurkumiinil on keto-enooltautomeeria, kusjuures aluselises keskkonnas domineerivad enoolvormid ja happelises või neutraalses keskkonnas on ülekaalus ketovormid [17]. Kurkumiin on hüdrofoobne ühend, mis ei lahustu polaarsetes või neutraalsetes lahustites, näiteks vees. Seda saab lahustada orgaanilistes või hüdrofoobsetes lahustites, nagu dimetüülsulfoksiid (DMSO), etanool ja atsetoon [19]. tetrahüdrokurkumiin (THC), dimetüülkurkumiin, di-dimetüülkurkumiin, vanillülideenatsetoon, di-(tert-butüül-dimetüülsilüül)kurkumiin, O-tert-butüül-dimetüülsilüülkurkumiin ja kurkumiin-d6 on kõik kurkumiini kaubanduslikult saadavad metaboliidid.

2.2. Kurkumiini farmakokineetika ja farmakodünaamika

Inimestel tehtud kurkumiini farmakokineetika uuringud andsid tulemusi, mis olid sarnased loomkatsetes saadud tulemustega. Oma halva imendumise tõttu on kurkumiinil madal biosaadavus plasmas ja kudedes, kiire metabolism maksas ja kiire süsteemne eliminatsioon soolestiku kaudu, inimese maksimaalne plasmatase on 0,41–1,75 umol/l pärast suukaudset manustamist. 4–8 g kurkumiini manustamine [20,21]. Paljud uuringud on näidanud, et kurkumiin metaboliseerub peamiselt maksas, kus see redutseerub ulatuslikult alkoholdehüdrogenaasi kaudu, millele järgneb glükuronaadi ja sulfaadi konjugatsioon [8, 21]. Lisaks teatasid Perkins ja tema kolleegid, et inimestel on soovitud tulemuste saavutamiseks vaja päevast annust 1,6 g kurkumiini [22].

Peaaegu kõik uuringud on kinnitanud, et formuleerimata kurkumiinil on madal biosaadavus nii loomadel kui ka inimestel [23,24]. Kurkumiini biosaadavuse parandamiseks on välja töötatud erinevaid preparaate. Näiteks nanokurkumiin töötati välja kurkumiini lahustuvuse parandamiseks vesilahuses. Cheng et al. genereeris kurkumiini nanoosakeste vormi, mille tulemuseks oli suurem plasmakontsentratsioon ja kuus korda kõrgem AUC koos pikema keskmise viibimisajaga hiirte ajus. [25]. Polülakt-ko-glükoolhape (PLGA) ja liposoomkoostisega kurkumiinid parandasid ühendi vees lahustuvust [26–28]. Seoses kurkumiini läbilaskvusega parandas tsüklodekstriiniga (CD) kapseldatud kurkumiin kurkumiini läbilaskvust võrreldes formuleerimata kurkumiiniga [29]. Piperiini ja kurkumiini samaaegne manustamine vähendas märkimisväärselt kurkumiini eliminatsiooni ja poolväärtusaega [23, 24]. Alginaat-kurkumiini nanoosakesed (Alg-NP-Cur) [30], piperiini ja kurkumiiniga laetud glütserüülmonooleaadi nanoosakesed (GMO-NP-Pip/Cur) [31], kurkumiiniga laetud laktoferriini nanoosakesed (Lf-NP-Cur) [32] ja kurkumiiniga laetud polüsorbaadi 80- modifitseeritud keratoomiga (CPC) nanoosakesed (NP-d) [33] on erinevad preparaadid, mis on välja töötatud kurkumiini biosaadavuse maksimeerimiseks.

2.3. Kurkumiini bioloogilised omadused

Kurkumiini, mitme sihtmärgiga ühendit, on selle põletikuvastaste omaduste [34] ja antioksüdantsete omaduste tõttu [35, 36] traditsiooniliselt kasutatud Aasia riikides toiduvürtsina ja ravimtaimena mitmesuguste patoloogiate korral. Lisaks on kurkumiinil antibakteriaalne [37], viirusevastane [38], seenevastane [39], artriidivastane [40], hepatoprotektiivne [41], tromboosivastane [42], südamekaitse [43], hüpoglükeemiline [44], allergiavastased [45,46], haavade paranemise [47] ning kemopreventiivsed ja vähivastased omadused [48–50]. Kurkumiini põletikuvastane ja antioksüdantne toime on muu hulgas kurkumiini kriitilise tähtsuse aluseks.neuroprotektiivnetoime mitmesuguste neuroloogiliste haiguste korral, mis mõjutavad nii kesk- kui ka perifeerset närvisüsteemi. In vitro ja in vivo uuringute ulatuslike tõendite põhjal on tuvastatud mitu kurkumiini molekulaarset sihtmärki.

2.4. Kurkumiini molekulaarsed ja rakulised neuroprotektiivsed mehhanismid PD-s

Käesolev ülevaade keskendub hiljutistele edusammudele ja mehhanismidele, mis on aluseks kurkumiini laiale bioloogilisele toimele neurodegeneratiivsete haiguste vastu, eritiParkinsoni tõbihaigus. Kurkumiini võimet moduleerida mitme signaaliülekanderaja funktsioone on seostatud haiguse progresseerumise vähenemisega. Kurkumiin interakteerub transkriptsioonifaktoritega, nagu z-transkriptsiooni (STAT) valgud [51], kasvufaktorid ja nende retseptorid, nt epidermise kasvufaktori retseptorid ja HER2 [52,53], tsütokiinid, nt interleukiin 1b (IL-1). b), interleukiin 6 (IL-6) [54], ensüümid, nt hex (HO-1) [55] ja geenid, mis reguleerivad rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi [56]. Kurkumiini võime moduleerida ja interakteeruda mitmete raku signaaliülekanderadade ja valkudega näitab tugevalt, et see polüfenool on tõhus mitme sihtmärgiga ühend [57–59]. See järeldus on kooskõlas mitmete hiljuti avaldatud aruannetega, mille kohaselt kurkumiin on tugev epigeneetiline regulaator [60, 61]. Huvitav on see, et kurkumiini inhibeeriv toime MOA-B ensüümile [62], mis tooks kaasa DA taseme ja kättesaadavuse tõusu ajus, on viimastel aastatel pälvinud palju tähelepanu, nagu allpool kirjeldatud.

Kriitiline rahuldamata vajadus PD juhtimisel on uute lähenemisviiside avastamine, mis võivad neurodegeneratsiooni protsessi aeglustada, peatada või ideaalis tagasi pöörata. Kurkumiinneuroprotektiivnepotentsiaali on demonstreeritud mitmetes hiljutistes uuringutes, kasutades erinevaid loommudeleidParkinsoni tõbihaigus [63–70]. Näiteks kirjeldas Zbarsky kurkumiini kaitsvat toimet TH-positiivsete neuronite arvule, samuti striataalsele DA tasemele ja selle metaboliitidele; dihüdroksüfenüüläädikhape (DOPAC) ja homofiilne hape (HVA) 6-hüdroksüdopamiini (6-OHDA) vastu kutsusid PD loommudelites esile neurodegeneratsiooni [71]. Kurkumiini eelistest teiste derivaatide, nagu demetoksükurkumiin (DMC) ja bisdemetoksükurkumiin (BDMC) ees, teatati DA retseptori (D2) seondumisaktiivsusest ja TH pluss ve neuronite arvust [72]. Yang et al. kirjeldas kurkumiini kaitsvat toimet vigastatud hipokampusele PD 6-OHDA mudelis, sealhulgas vaimse seisundi, kehakaalu tõusu, neurokäitumise, õppimise ja mälu, dopamiini ja norepinefriini taseme, neuraalse regeneratsiooni olulist paranemist hipokampuse koes. ja rakkude ellujäämisega seotud signaalirajad, nagu BDNF, TrkB ja PI3K [73]. Veelgi enam, PD mõjutab ajust pärinevat neurotroofset faktorit (BDNF), neurotrofiinide kasvufaktorite perekonna liiget, mis osaleb mitmesugustes neuroloogilistes funktsioonides [74]. Kurkumiin taastab neuronite regeneratsiooni, stimuleerides Trk/PI3K signaaliülekande rakulist kaskaadi, vähendades kasvaja nekroosifaktori (TNF-) ja kaspaasi aktiivsust, suurendades seega BDNF-i taset PD 6-OHDA mudelis [73,75]. Hiljuti uurisime kurkumiini neuroprotektiivset toimet PD 6-OHDA loommudelil [70]. Tulemused näitasid, et kurkumiin suurendab striataalsete TH-kiudude ja SNpc-neuronite ellujäämist, vähendab ebanormaalset pöördekäitumist janeuroprotektiivneomadused vähemalt osaliselt 7- nAChR-i vahendatud mehhanismi kaudu. Need leiud näitavad, et 7-nAChR-id võivad olla potentsiaalne terapeutiline sihtmärk ja kurkumiin oleks esimene looduslik aine, mis väidetavalt moduleerib PD nikotiini retseptoreid.

2.4.1. Kurkumiini põletikuvastane toime

Põletik on adaptiivne füsioloogiline protsess, mille käigus meie keha võitleb vigastuste või infektsioonide vastu ning käivitab peremees-immuunvastuse. Põletik mängib olulist rolli mitmete patoloogiliste seisundite, sealhulgas neurodegeneratiivsete (PD ja AD), autoimmuunsete, kardiovaskulaarsete, endokriinsete ja neoplastiliste häirete korral [76,77]. See on keeruline interaktsioon, mille eesmärk on eemaldada sissetungiv aine või kahjustatud kude erinevate põletikuliste vahendajate aktiveerimise kaudu. Immuunsüsteemi liigne aktiveerimine ja põletikulised reaktsioonid võivad põhjustada täiendavaid koekahjustusi [78, 79]. Neuropõletikku on seostatud neurodegeneratiivsete haigustega, sealhulgas PD-ga, kuid see, kas neuropõletik on neuronite kadumise vallandaja või selle tagajärg, on endiselt vastuoluline [78, 79]. Praegused edusammud molekulaarbioloogias näitavad, et neuropõletikul on oluline roll PD patogeneesis [80, 81]. Sündmuste kaskaadis võivad osaleda ka immuunreaktsioonid gliaalaktivatsiooni ja põletikuliste protsesside kujul, mis põhjustavad PD neuronite degeneratsiooni. Aktiveeritud mikrogliia ekspresseerib erinevaid rakupinna retseptoreid, mis põhjustab tsütokiinide, nagu TNF-, interleukiin-1 (IL-1) ja interferoon-y taseme tõusu PD patsientide mustas aines [82]. Need põhjustavad kroonilist ajupõletikku, neuronaalset düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivset kaotust PD-s [79,82]. Märkimisväärne on see, et kurkumiinil on põletikuvastane toime, inhibeerides põletikulisi tsütokiine, interleukiine (IL), kemokiine, aga ka põletikulisi ensüüme, tsüklooksügenaasi -2 (COX-2), GFAP taset ja tsükliin D1 [8 84]. Lisaks pärsib kurkumiin indutseeritava lämmastikoksiidi valgu ekspressiooni (iNOS-i mRNA ekspressioon), LPS-indutseeritud TNF-, IL-1, IL-6 tootmist ja JNK fosforüülimist, inhibeerides ühiselt rakkude apoptootilist rada ja suurendades ellujäämist. [85, 86]. Erinevate põletikuliste vahendajate koostoime ja nende toime moduleerimine kurkumiini poolt kinnitab selle põletikuvastaseid omadusi [16,65].

2.4.2. Kurkumiini antioksüdantne toime

Oksüdatiivne stress mängib olulist rolli ägedate, krooniliste ja degeneratiivsete haiguste korral. Oksüdatiivne stress tuleneb meie kehas reaktiivsete hapnikuliikide moodustumise ja neutraliseerimise vahelisest tasakaalustamatusest, mis põhjustab vabade radikaalide teket ja energiakatkestusi [87]. Progresseeruv dopamiinergiline neurotoksilisus SNpc-s on otseselt seotud oksüdatiivse stressiga kui peamise elemendiga PD neuronaalse degeneratsiooni aluseks olevas degeneratiivses kaskaadis. ROS-i oksüdatiivne stress on otseselt seotud hingamisahela mitokondriaalse ensüümi düsfunktsiooniga, nimelt kompleksiga I, mille tulemuseks on suurem osa kahjulikust neuronite degeneratsioonist PD-s [5,65]. Lisaks vabastab polüküllastumata rasvhapete rohkus ajus, mis oksüdatiivse stressi korral läbib lipiidide peroksüdatsiooni, mürgisemaid kõrvalsaadusi. Lisaks on teatatud reaktiivsete lämmastikuliikide, nagu lämmastikoksiid (NO) ja peroksünitrit, kahjustav mõju dopamiini sünteesi mitmele etapile, mitokondriaalne düsfunktsioon ja sellest tulenevalt dopamiinergiliste rakkude vananemine ja surm PD korral [88, 89]. Kurkumiini võimas toime prooksüdantide, nagu superoksiidradikaalid, vesinikperoksiid ja lämmastikoksiidi radikaalid, samuti antioksüdantsete ensüümide, nagu katalaas, superoksiiddismutaas (SOD), glutatioonperoksüdaas (GPx) ja heemoksügenaas, vastu {8}} (OH-1), vähendab lipiidide peroksüdatsiooni ja elundite kahjustusi [90–92]. Oma antioksüdantse toime kaudu on Song jt. teatas, et kurkumiinil on taastav toime substantia nigra degenereerunud neuronitele ja see parandab PD rottidel märgatavalt motoorseid, rakulisi ja biokeemilisi muutusi [93]. Samuti esitas Khawaja ulatuslikke tõendeid kurkumiini tugeva toime kohta prooksüdantide, nagu superoksiidi radikaalide ja vesinikperoksiidi radikaalide vastu, samuti antioksüdantsete ensüümide, nagu katalaas, superoksiiddismutaas (SOD) ja glutatioonperoksüdaas (GPx) aktiivsuse kohta. lipiidide peroksüdatsiooni vähenemises ja sellest tulenevalt SNpc neuronite kahjustuses PD 6-OHDA mudelis [94]. Sarnased leiud antioksüdandi kohtaneuroprotektiivneKurkumiini ja vähemal määral ka teiste kurkuminoidi derivaatide, nagu demetoksükurkumiin ja bisdemetoksükurkumiin, omadused kinnitati hiljem [72]. Lisaks taastas kurkumiini antioksüdantne toime dopamiini ja türosiini hüdroksülaasi tasemed PD MPTP mudelis [95]. Närvisüsteemi arengu ja aju neurogeneesi reguleerimise üks peamisi elemente on Wnt/-kateniini signaaliraja aktiveerimine [96]. On näidatud, et kurkumiin kaitseb 6-OHDA PD oksüdatiivsest stressist põhjustatud neurodegeneratsiooni eest, stimuleerides Wnt/-kateniini rada, mis järelikult parandab rakkude elujõulisust, ellujäämist ja vähendab neuronaalset apoptoosi [97]. Allavoolu rakuliste vahendajate, nagu c-Myc ja tsükliin D1, modifitseerimine Wnt-i signaalikaskaadis võib samuti mängida olulist rollineuroprotektiivnekurkumiini toime [98]. Arvatakse, et benseenitsüklite metoksü- ja fenoolrühmad ning kurkumiini struktuuris olev -diketooni fragment (joonis 2) on selle antioksüdantsete omaduste jaoks olulised [17, 99]. Huvitav on see, et kurkumiinil on isegi C- ja E-vitamiiniga võrreldes tugevam antioksüdantne toime [92].

2.4.3. Kurkumiini vabade radikaalide eemaldamine

Hapnik on enamiku PD-s esinevate pöördumatute rakukahjustuste ja neurodegeneratiivsete muutuste liikumapanev jõud. Kuigi hapnik on iga elussüsteemi jaoks väga oluline, on see oma olemuselt samal ajal kahjulik. Seda nähtust nimetatakse "hapniku paradoksiks" [100,101]. Esialgseid tõendeid hapniku paradoksi rolli kohta PD-s toetas tugevalt PD patsientide surmajärgne ajuanalüüs, mis näitas kõrget oksüdeeritud DNA, valgu ja lipiidide taset [102, 103]. Hapniku paradoksi teooria tugineb rakkude eemaldamise aktiivsuse halvenemisele koos võimaliku valgu karbonüülimisega, nitrotürosiini moodustumisega ja sellele järgneva valgu agregatsiooniga [104, 105]. Selle toetuseks on PD-s kirjeldatud patoloogilisi valguagregaate, nagu -sünukleiin, ubikvitiini-proteasoomi süsteem (UPS) ja chaperone'id [106]. Kurkumiin sisaldab mitmeid funktsionaalseid rühmi, mis vastutavad selle antioksüdantse toime eest. Lisaks võib kurkumiin reaktiivseid molekule otseselt eemaldada ja oksüdatsiooniahelat katkestada [107]. Kurkumiinravi vähendab märkimisväärselt karbonüülitud valku ja nitrotürosiiniga modifitseeritud valke rotenooniga indutseeritud PD mudelis [104]. ROS koosneb nii vabade radikaalide oksüdeerijatest kui ka mitteradikaalsetest molekulaarsetest oksüdeerijatest. Vabade radikaalide oksüdeerijad osalevad üksikute elektronide ülekandereaktsioonides ja vesinikuaatomite abstraktsioonis. Kolm aktiivset saiti, metoksü- ja fenoolrühmad benseenitsüklitel ja kurkumiini -diketooniosa, võivad elektronide ülekande ja vesinikuabstraktsiooni teel oksüdeeruda ning seega moodustada stabiliseeritud fenoksüülradikaale. Kurkumiin on kontsentratsioonist või annusest sõltuval viisil suurepärane püüdja ​​enamiku ROS-ide jaoks [92]. Märkimisväärne on see, et kurkumiin inhibeerib sünukleiini oligomerisatsiooni, valkude agregatsiooni ja sellest tulenevalt neuraalset toksilisust [65, 108] ning avaldab potentsiaalset inhibeerivat toimet astrotsüütide aktivatsioonile ja NADPH oksüdaasi süsteemile [65]. Kurkumiini oksüdatiivse seisundi taastamine võib olla saavutatav ahela katkestamise või vesinikku doonori antioksüdandi, näiteks E-vitamiini või askorbiinhappega (joonis 3).

2.4.4. Mitokondriaalne kaitse

Mitokondrid mängivad keskset rolli raku homöostaasi säilitamisel [100]. Neuronaalsed rakud sõltuvad suuresti mitokondriaalsest energiatootmisest [109, 110]. Ulatuslikud andmed rakuliste, geneetiliste, toksiinide poolt indutseeritud loomkatsete ja surmajärgse inimese aju kohta näitavad mitokondriaalset düsfunktsiooni PD-s inhibeeritud kompleksi I ja sellele järgneva mitokondriaalse elektronahela inhibeerimise, energiapuudulikkuse, oksüdatiivse stressi ja dopamiinergilise rakusurma kujul PD korral [3,109,111– 113]. Kurkumiin on mitme eesmärgiga ühend, mis võib toimida aneuroprotektiivneagent. Kurkumiini suukaudne manustamine kaitseb Šveitsi albiinohiiri rotenoonist põhjustatud düsfunktsiooni eest mitokondriaalses hingamisahelas ja säilitab mitokondriaalse ensüümikompleksi, mis kajastub loomade motoorse käitumise paranemises pärast kolmenädalast kurkumiini manustamist [114]. Lisaks moduleerib kurkumiin soodsalt mitokondriaalseid talitlushäireid ja ebaküpset vananemist [115, 116]. See parandab tõhusalt mitokondriaalse ensüümi kompleksi aktiivsust rotenooni poolt indutseeritud PD mudelis [114]. Lisaks parandab PTEN-indutseeritud oletatava kinaasi 1 (PINK1) puhul, mis on hiirte geneetiliselt muteerunud PD mudel, eeltöötlemine kurkumiiniga rakkude elujõulisust, parandab mitokondriaalset membraanipotentsiaali ja vähendab SH-SY5Y neuroblastoomirakkudes apoptoosi [117]. .

2.4.5. Kurkumiini rauda kelaativad omadused

Raud on vajalik mitmete aju põhifunktsioonide jaoks. Raua homöostaasi juhtimine hõlmab raua sissevoolu, väljavoolu ja ladustamise kontrollimist. Metallid nagu raud (Fe), tsink (Zn) ja vask (Cu) kogunevad ajju vananedes [118]. Vanuse kasvades suureneb raua kontsentratsioon ja ladestumine ajus, mis on tingitud raua ebapiisavast käitlemisest, mille tulemuseks on oksüdatiivne vigastus ja neuronite degeneratsioon [119]. Raud hoitakse lüsosoomides või on seotud neuromelaniini ja ferritiiniga neuronirakkudes. Viimane on bioloogiliselt oluline kelaat, mida reguleerivad mitokondrid [120,121]. Raua ladestumist neuronaalsetes rakkudes on peetud ka üheks peamiseks leiuks surmajärgses PD ajus, sealhulgas substantia nigras [122, 123]. Eelkõige on kurkumiini rauda kelaativat toimet varem kirjeldatud [124]. Du et al. näitasid edukalt rauapositiivsete rakkude arvu vähenemist pärast kurkumiinravi 6-OHDA-indutseeritud PD mudelis [125]. Toetavad tõendid kombineeritud kurkumiinravi ja desferrioksamiini, tugeva rauda kelaativa aine, kombineeritud kohta kajastavad kurkumiini kaitsvat toimet dopamiinergilisele neuronite kadumisele PD mudelis [126]. Deferoksamiini kasutamine koos uudse manustamissüsteemiga; Hiljuti toetati rotenooniga indutseeritud Parkinsoni tõve mudelis kurkumiiniga laetud nanokandjat, selline kombinatsioon andis dopamiinergiliste neuronite selge kaitse raua ladestumise eest [127]. Sharma ja tema kolleegid said dopamiinergilistes neuronites raua ladestumise pärssimisel sarnaseid tulemusi [65].

kust saab osta tsitanche koort

3. Kurkumiini neuroprotektiivsed mehhanismid nikotiini atsetüülkoliini retseptorite kaudu

Arvatakse, et kurkumiini farmakoloogilisi toimeid vahendavad mitmesugused ligandiga seotud ioonikanalid ja retseptorid [128]. Hiljutine uuring loodusliku polüfenoolühendi mõju kohta annab tõendeid, et kurkumiinil on tugevneuroprotektiivnemõju, kuna see säilitab nigrostriataalse dopamiinergilise süsteemi terviklikkuse. See väljendub selgelt kurkumiiniga ravitud loomade motoorse käitumise paranemises 7-nAChRs-vahendatud mehhanismi kaudu [70]. See uuring täiendab varasemaid in vitro uuringuid, mis näitavad, et kurkumiin suurendab atsetüülkoliini (ACh) toimet 7-nAChR-ide funktsiooni kaudu kontsentratsioonist sõltuval viisil [129]. Lisaks rõhutavad teise in vitro uuringu tulemused kurkumiini olulist rolli kaltsiumi (Ca2 pluss) ioonide voogude moduleerimisel 7-nAChR-ide kaudu [130]. Tuginedes varasematele järeldustele, et kurkumiin toimib 7-nAChR-ide II tüüpi PAM-ina ja retseptori funktsiooni võimendajana, vähendades märkimisväärselt desensibiliseerimist [129], on mõistlik järeldada, et kurkumiin PAM-i toime 7-nAChR-idele omab vahendamisel soodsat mõjuneuroprotektiivnemõju [131,132]. Kurkumiini aeg-testitud ohutus,neuroprotektiivnePD nikotiiniretseptoritele suunatud ainete tõhusus ja esialgne kliiniline edu muudavad selle ahvatlevaks loomulikuks kandidaadiks edasiseks uurimiseks ja arendamiseks PD-ravimite otsimisel.

Meie in vitro, in silico ja in vivo leiud viitavad sellele, et Ca2 pluss sissevoolu suurenemisel võib ollaneuroprotektiivnemehhanism neuronaalsetes ja mitteneuronaalsetes rakkudes erinevate rakusiseste mehhanismide kaudu, nagu on näidatud joonisel 4 [70,129,130]. Presünaptilise 7-nAChR stimuleerimine stimuleerib vesikulaarse DA vabanemist Ca2 plussist sõltuva hõlbustamismehhanismi kaudu [133–135]. Ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (ERK/MAPK) aktivatsiooni võib käivitada proteiinkinaas A (PKA) ja/või kaltsiumkalmoduliinist sõltuv proteiinkinaas (CaMK) [136]. Intratsellulaarse Ca2 plussi taseme tõusu peetakse mõlema signaalikaskaadi käivitavaks teguriks. (ERK/MAPK) aktiveerimine on raku transkriptsioonifaktori ülesreguleerimise kaudu otsustava tähtsusega signaaliülekande sündmus raku ellujäämise rajal; cAMP vastuse elemendi sidumine (CREB), türosiini hüdroksülaasi geeniekspressiooni suurendamine ja DA vabanemise suurendamine [137, 138]. 7-nAChR ekspresseerub ka mikrogliiadel ja astrotsüütidel ning mängib olulist rolli immuunvastuses "kolinergilise põletikuvastase raja" kaudu. 7-nAChR aktiveerimine toob kaasa intratsellulaarse Ca2 pluss kontsentratsiooni suurenemise ja järelikult moduleerib Januse kinaasi 2 (JAK2) ja/või signaali muundurit ja transkriptsiooni 3 aktivaatorit (STAT3), mis viib proteiinkinaas B ülesreguleerimiseni. (PKB), mis põhjustab tuumafaktor-kB (NF KB) pärssimist [139]. Lipiidide signaaliülekande kaskaad, mille käivitab proteiinkinaas C (PKC) fosfatidüülinositool 3- kinaasi (PI3K/Akt) fosforüülimise kaudu, on akrediteeritud aktiivsuse moduleerimiseks.neuroprotektiivneja apoptootilised tegurid, nagu vastavalt Bcl{0}} ja kaspaasid [140–142]. Värskeimad andmed näitavad, et kurkumiin reguleerib neuro-põletikulisi reaktsioone mikrogliia JAK/STAT signaaliraja moduleerimise kaudu [143]. Kõik või mõned neist teguritest põhjustavad kollektiivselt apoptoosi vähenemist, suurendavad neuronite ellujäämist, muudavad immuunreaktsiooni ja põhjustavad muutusi sünaptilises plastilisuses [144].

Joonis 4. Ca2 pluss-sõltuva rakkude ellujäämise mehhanismi hüpoteetiline mudel. Kurkumiin moduleerib 7-nAChR allosteeriliselt, võimaldades rohkem Ca2 pluss rakku siseneda, nagu on näidatud elektrofüsioloogilisel salvestusel. Intratsellulaarse Ca2 pluss kontsentratsiooni suurenemine toob kaasa sündmuste kaskaadi dopamiinergilistes neuronites (vasakult paremale): dopamiini vabanemise hõlbustamine sünaptilistest vesiikulitest. ERK aktiveerimine PKA ja/või CaMK poolt, reguleerib üles CREB valku, suurendab türosiini hüdroksülaasi aktiivsust ja aktiveerib dopamiini vabanemist. JAK2 / STAT3 signaalirada viib NF-KB translokatsiooni pärssimiseni PKB aktiveerimise kaudu. IC Ca2 plussi suurenemine nõrgendab põletikulist vastust immuunrakkudes, aktiveerides proteiinkinaasi C, PKC näib aktiveerivat allavoolu signaaliülekande PI3K/AKT radu, mis soodustavad Nrf{11}} translokatsiooni, mille tulemuseks on rakkude ellujäämisvalkude moduleerimine; Bcl-2 ja kaspaas.

4. Kurkumiini värskendus ja praegused väljavaated

7-nAChR arvatakse olevat potentsiaalne toitaineaine mitmesuguste neuroloogiliste häirete, sealhulgasParkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbija skisofreenia. Praegu on käimas mitmete 7-nAChR agonistide ja modulaatorite kliinilised uuringud [145]. Huvitaval kombel näitasid 7-nAChR-positiivsed allosteerilised modulaatorid (PAM) väga positiivseid ja paljulubavaid tulemusi. Kurkumiin, II tüüpi PAM [129], on looduslik ühend, millel on kõrge ohutusprofiil ja mille toksilisust ei ole in vitro ja in vivo ning kliinilistes uuringutes [20,146–150], kui seda manustada soovitatud annuses [22,151]. Kurkumiin on läbinud mitmeid kliinilisi uuringuid neurodegeneratiivsete häirete raviks ja näidanud kognitiivset toimet närilistel ja ahvilistel [152–161].

Üldiselt on praegused nikotiiniretseptorite ja PD või kurkumiini ja neurodegeneratiivsete häirete, nagu PD, kliinilise uuringu tulemused väga paljutõotavad, kuid kurkumiini biosaadavuse parandamiseks ja selle varjatud sihtmärkide määratlemiseks on vaja rohkem eelkliinilisi uuringuid ja kliinilisi uuringuid.

cistanche tubulosa

5. Lõppmärkused

Kurkumiin on aneuroprotektiivneantioksüdantide [35,36], põletikuvastase [86], vabade radikaalide eemaldamise [107], mitokondriaalse kaitse [62] ja rauda kelaativate omadustega [125] aine, mis suurendab DA taset ajus. 62]. Kurkumiini interaktsioon 7-nACh retseptoritega annab täiendavaid tõendeid selle potentsiaali kohtaneuroprotektiivnekurkumiini roll PD-s. Lisaks on kurkumiinil ja derivaatidel kõrge ohutusprofiil ja minimaalne teatatud toksilisus, nagu on näidatud nii in vitro kui ka in vivo uuringutes PD mudelites. Seetõttu on parem arusaamineneuroprotektiivneKurkumiini omadustel võib olla märkimisväärne terapeutiline mõju. Läbi vaadatud tõendid toetavad kurkumiini võimsat molekulaarset ja rakulist toimet neurodegeneratiivsete häirete korral kui ahvatlevat strateegiat PD juhtimise ja prognoosi parandamiseks.

Rahastamine: seda tööd toetab DMC uurimiskeskus.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: Ei kohaldata.

Tänuavaldused: autor tunnustab Safa Shehabi (meditsiini- ja terviseteaduste kolledž, Araabia Ühendemiraatide ülikool, Al-Ain, AÜE) väärtuslike juhiste eest ja tänab südamest Hafez Abdel Fattah Ahmedit (Dubai meditsiinikolledž, Dubai, AÜE) väärtuslike juhiste eest. abi käsikirja revideerimisel.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.