Skisofreenia puhul on mälu kodeerimise närvisignaalid moduleeritud antipsühhootilise raviga

Rohkem informatsiooni:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktne

Skisofreenia (SZ) kognitiivse kahjustuse parandamiseks ei ole farmakoloogilist ravi. Uute ravimeetodite tõhusaks väljatöötamiseks on hädavajalik iseloomustada mälu töötlemise aluseks olevaid patoloogiaid.

Selles pikisuunalises uuringus ühendasime fMRI mälu kodeerimise ülesande ajal prootoni MR-spektroskoopiaga, et mõõta hipokampuse glutamaadi ja glutamiini (Glx) sisaldust. Seitseteist SZ-d skaneeriti ravimata ja pärast 6-nädalast ravi risperidooniga ning võrreldi sobivate tervete kontrollide (HC) rühmaga, mida skaneeriti 6-nädalase intervalliga.

Klõpsake, et näha Cistanche'i eeliseid ja kõrvalmõjusid mälu jaoks

Ravimata patsientidel ilmnes õige mälukodeerimise ajal vähenenud vere hapnikutasemest sõltuv (BOLD) vastus mitmes piirkonnas, sealhulgas hipokampuses, ja suurem BOLD-vastus vaikerežiimi võrgu (DMN) piirkondades. Post hoc kontrastid olulistest rühmapõhistest interaktsioonidest näitasid hipokampuse BOLD-i vastuse vähenemist algtasemel, millele järgnes pärast ravi suurenemist. Hipokampuse Glx ei erinenud rühmade vahel algtasemel, kuid 6. nädalal oli hipokampuse Glx oluliselt madalam SZ-s võrreldes HC-ga. Lõpuks ennustas ravimata SZ-s kõrgem hipokampuse Glx BOLD-vastuse väiksemat deaktiveerumist DMN-i piirkondades.

Kahe aju pildistamisviisi kasutamine võimaldas meil samaaegselt uurida erinevaid mehhanisme, mis on seotud skisofreenia mälu kodeeriva düsfunktsiooniga. Hipokampuse patoloogia mälu kodeerimise ajal tuleneb hipokampuse värbamise vähenemisest ja DMN-i vigasest deaktiveerimisest ning hipokampuse värbamist kodeerimise ajal saab moduleerida antipsühhootilise raviga. Ravimata patsientide kõrge Glx ennustas DMN-i vähem deaktiveerumist; need tulemused viitavad mehhanismile, mille abil saavutatakse vigane DMN-i deaktiveerimine, mis on SZ-i patoloogiliste leidude tunnus.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Birminghami Alabama ülikooli psühhiaatria ja käitumusliku neurobioloogia osakond

2 Birminghami Alabama ülikooli neuroloogia osakond

Märksõnad:

kodeerimine; otsimine; hipokampus; vaikerežiimi võrk (DMN); glutamaat; antipsühhootiline ravi; funktsionaalne MRI; magnetresonantsspektroskoopia (MRS)

Sissejuhatus

Ligikaudu 75–85 protsendil skisofreeniahaigetest on kognitiivsed häired koos selektiivse õppimis- ja mälupuudulikkusega (1). Oluline on see, et episoodilise mälu kahjustusi ei seletata eranditult üldiste IQ või täidesaatva funktsioneerimise häiretega (2). Hiljuti on aju kuvamismeetodite kombineerimine muutunud teadusuuringutes tavapäraseks tavaks, et kasutada ära ristteavet ja parandada haiguste patoloogiliste tunnuste tuvastamist (3). Skisofreeniaga (SZ) patsientide episoodilise mälu töötlemise neuraalseid korrelaate saab uurida sobivate käitumuslike paradigmade ja funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) abil (4, 5). Prootoni magnetresonantsspektroskoopia (1H-MRS) võimaldab in vivo mõõta aju metaboliite, nagu glutamaat, aminohape, mis osaleb ergastavas neurotransmissioonis (6) ja ainevahetuses (7, 8). Arvestades glutamaadi rolli peamise tunnetuses osaleva ergastava neurotransmitterina (9) ja hipokampuse rolli õppimis- ja mäluprotsessides, võib glutamaadi mõõtmine hipokampuses anda ülevaate õppimis- ja mäluhäirete patoloogiast SZ-s. Oluline on see, et mitmed rühmad on nüüd teatanud glutamaadi kõrgenenud tasemest ravimata või ravimata SZ-s erinevates ajupiirkondades (10, 11), sealhulgas hipokampuses (12).

Kumulatiivsed tõendid näitavad, et SZ-i mälupuudus võib olla seotud tahtliku kodeerimise häiretega (13, 14). Varasemad uuringud on näidanud positiivset seost kodeerimise edukuse ja hipokampuse vere hapnikutasemest sõltuva (BOLD) vastuse vahel, osutades hipokampuse rollile erinevatest kortikaalsetest piirkondadest pärineva teabe integreerimisel (15–17). On näidatud, et hipokampuse ja parahipokampuse gyruse aktiveerimine kodeerimise ajal ennustab hilisemat otsimise edukust (18, 19). Mitmed neuroimaging uuringud teatasid BOLD-i signaali kõrvalekalletest hipokampuses ja parahippokampuse gyruses nii SZ-s (20) kui ka mõjutamata sugulastel (21–24). Need uuringud on aga andnud vastuolulisi tulemusi, mis näitavad nii suurenenud kui ka vähenenud BOLD-vastust SZ-s mäluülesannete ajal (25).

Mälu optimaalse jõudluse saavutamisel mängib olulist rolli vaikerežiimi võrgu (DMN) piirkondade mahasurumine mälu kodeerimise ajal (26). DMN on kognitiivsete nõudmiste ajal alla surutud, kuid puhkeajal hõivatud (27). SZ-s on laialdaselt teatatud DMN-i hüperaktiveerumisest kognitiivsete ülesannete ajal (28, 29). Kooskõlas glutamaadi rolliga neuroenergeetikas (30), Hu et al. (31) teatasid positiivsest seosest kõrge glutamaadi kontsentratsiooni vahel tagumises DMN-is ja vähenenud DMN-i deaktiveerimise vahel töömälu ülesande ajal. Lisaks Kapogiannis et al. tuvastas seose tagumise DMN-glutamaadi (posteromediaalse ajukoore) ja DMN-i sisemise funktsionaalse ühenduvuse vahel (32). Kaks uuringut on nüüd tuvastanud seose eesmise tsingulaarse ajukoore (ACC) glutamaadi ja BOLD-vastuse vahel tervetel kontrollidel ning see seos on SZ-s vastupidine (33, 34). SZ-s on vaja selgitada DMN-i hüperaktivatsiooni neurokeemiat.

Valdav enamus mälufunktsiooni pildiuuringutest on hõlmanud medikamentoosset SZ-d, kuid on näidatud, et antipsühhootilistel ravimitel on ajufunktsiooni moduleeriv toime puhkuse ajal (35, 36) ja kognitiivsete ülesannete täitmisel (37). Seetõttu on ebaselge, mil määral on need leiud seotud pigem antipsühhootilise raviga kui haiguse olemuslike omadustega. Lisaks, kuigi antipsühhootiliste ravimite kriitiline roll sümptomite, näiteks hallutsinatsioonide või luulude leevendamisel, on hästi teada, on nende eelised kognitiivsetele funktsioonidele vastuolulisemad (38). Kuid uuringud, mis hõlmasid suurt hulka katsealuseid, nagu CATIE (39) ja EUFEST (40), on näidanud, et ravi paljude esimese ja teise põlvkonna antipsühhootikumidega on seotud kognitiivsete testide mõõduka paranemisega. Meie eesmärkidega seoses on hiljutised uuringud teatanud, et antipsühhootilised ravimid vähendavad glutamaadi taset (41–43).

Käesoleva uuringu eesmärk oli uurida kodeerimisega seotud BOLD-vastust ja puhkeseisundi hipokampuse glutamaadi taset SZ-s, kasutades pikisuunalist kujundust (enne ravimita ravi ajal ja pärast 6-nädalast antipsühhootilist ravi), et võrrelda terveid kontrolle ja SZ-vastust ilma selleta. ravimite kasutamist segava tegurina ja uurige ravimite mõju aju reaktsioonidele SZ-s. Hüpoteesime, et SZ-s kordame BOLD-i vastuse vähenemist piirkondades, mis on varem leitud seoses mälu töötlemisega, ja suurenenud BOLD-vastust DMN-i piirkondades, samuti muutusi ravi tulemusena. Varasemate leidude põhjal oletasime, et hipokampuse glutamaadi tase tõuseb enne ravi ja väheneb pärast ravi. Lisaks uurisime seost hipokampuse glutamaadi ja BOLD-vastuse vahel DMN-is enne ja pärast ravi.

Materjalid ja meetodid

Osalejad

Skisofreenia ja skisoafektiivse häirega (SZ) katsealused värvati Birminghami Alabama ülikooli ambulatoorsetest psühhiaatriakliinikutest ja kiirabist, et osaleda uuringus, kuna nad ei saanud antipsühhootilisi ravimeid vähemalt 10 päeva (ravimit ei katkestatud selle saavutamiseks kriteerium). Nende hulgas 17 patsienti lõpetasid nii mäluparadigma kodeerimise kui ka otsimise seansid kahel ajahetkel (alustase / ravimata ja 6. nädal). Seitseteist tervet kontrollsubjekti (HC), kellel ei olnud oluliste DSM-IV-TR I telje häirete esimese astme sugulase isiklikku või perekondlikku ajalugu, värvati lendlehtedel ja ülikooli ajalehes olevate kuulutuste abil. Välistamiskriteeriumid olid peamised tervisehäired, ainete kuritarvitamine või sõltuvus (välja arvatud nikotiin) kuue kuu jooksul pärast pildistamist, eelnev peavigastus, neuroloogiline häire, teadvusekaotus üle kahe minuti ja rasedus. Birminghami Alabama ülikooli institutsionaalne ülevaatenõukogu andis uuringu heakskiidu ja kõik katsealused andsid enne osalemist kirjaliku teadliku nõusoleku. Diagnoosid määrati katsealuste haiguslugude ja geneetiliste uuringute diagnostilise intervjuu (DIGS) abil (44). Iga katsealuse üldist kognitiivset funktsiooni iseloomustati neuropsühholoogilise seisundi hindamise korduva akuga (RBANS) (45).

Patsiente skaneeriti ilma ravimita ja seejärel osales 6-nädalases risperidooni uuringus (paindlik annustamisrežiim), mille lõpus tehti neile teine ​​skaneering. Sümptomite raskusastet hinnati lühikese psühhiaatrilise hinnangu skaalaga (BPRS) (46) ning selle positiivsete ja negatiivsete alamskaaladega. Ravimi järgimist jälgiti pillide arvu järgi. HC-d skanniti kaks korda 6-nädalaste intervallidega. Enne iga skaneerimisseanssi läbisid kõik katsealused uriini narkootikumide sõeluuringu.

Ülesande kavandamine ja käitumise analüüs

Episoodilise mälu ülesanne (üksikasju vt (4, 47)) koosnes tahtlikust kodeerimise faasist, millele järgnes 15-minutilise viivituse järel tuvastamismälu faas. Otsimise jõudluse maksimeerimiseks kasutati sügavat kodeerimisparadigmat, mis kasutas animatsiooniotsust. Kodeerimisülesande ajal nägid osalejad 60 sõnast koosnevat seeriat, mis esitati ükshaaval 300 msek, millele järgnes fikseerimisekraan. 2-Teine eelstiimul ("Elus?") näitas, et osaleja pidi nupuvajutusega vastama, kas tulevane sõna on elus või mitte. Pärast 15-minutilist intervalli sooritasid osalejad otsinguülesande, kus nad nägid 60 sõna, sealhulgas 30 varem nähtud sõna (vanad sõnad) ja 30 uut sõna, esitatuna ükshaaval 300 msek. 2-Teine hoiatusstiimul ("Valmis?") näitas, et osaleja pidi nupuvajutusega vastama, kas tulevane sõna on "vana" või "uus". Sõltuvalt osalejate vastustest liigitati need üksused tabamusteks, möödalaskmisteks, õigeteks tagasilükkamisteks ja valehäireteks. IFIS-SA süsteem (In Vivo Corp., Orlando, Florida), kus töötab E-Prime tarkvara (versioon 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania), kontrollis stiimuli edastamist ning salvestas vastuseid ja reaktsiooniaegu.

Sõna loeti õigesti kodeerituks, kui see õnnestus järgmisel otsinguseansil. Ülesande seotus arvutati kodeerimiskatsete ajal nuppude vajutamisega. Peamise mälu jõudluse mõõdikuna kasutasime d-prime (d'), mis arvutati otsinguseansside ajal saadud teabe põhjal. d' on tundlikkuse mõõt, mis arvutab signaali ja müra vahelise kauguse standardhälbe ühikutes (d′=z(HITS) − z(VALE ALARMID)) (48)

Pildistamise parameetrid

Kõik pildiandmed saadi kahe seansi jooksul ainult peaga 3T skanneril (Siemens Allegra, Erlangen, Saksamaa), mis oli varustatud ümmarguse polarisatsiooniga saate-/vastuvõtupea mähisega. fMRI andmed saadi gradiendiga meenutatud eho-tasapinnalise kujutise (EPI) jada abil (kordusaeg/kajaaeg [TR/TE]=2100/30 ms, pöördenurk=70 kraadi, vaateväli {{6) }} × 24 cm2, 64 × 64 maatriks, 4 mm viilu paksus, 1 mm vahe, 26 aksiaalset viilu). Kõrge eraldusvõimega struktuurne skaneering saadi, kasutades T1-kaalutud magnetiseerimisel ettevalmistatud kiirvõtmisgradient-kaja (MPRAGE) järjestust (TR/TE/inversiooniaeg [TI]= 2300/3,93/1100 ms, pöördenurk=12 kraad, 256 × 256 maatriks, 1 mm isotroopsed vokslid). Spekroskoopilise voksli paigutamiseks saadi rida sagitaalseid, koronaalseid ja aksiaalseid T1-kaalutud anatoomilisi skaneeringuid, mis toimisid MRS-lokalisaatoritena. Pea kallutamise kontrollimiseks joondati viilud anatoomilise keskjoonega. Vokslite paigutuse hõlbustamiseks saadi aksiaalsed kujutised mööda hipokampuse pikitelge, vaadatuna sagitaalsetelt piltidelt. Voksel paigutati vasakusse hipokampusesse nii, et halli aine kogus oleks maksimaalne (voksli suurus 2, 7 × 1, 5 × 1 cm3). Välja homogeensuse optimeerimiseks kogu voksli ulatuses viidi läbi käsitsi shimming ja veesignaali mahasurumiseks kasutati keemilise nihke selektiivseid (CHESS) impulsse. Spektrid saadi, kasutades punktlahutusega spektroskoopia järjestust (PRESS; TR/TE=2000/80 ms, et optimeerida glutamaadi signaali (49) ja minimeerida makromolekuli panust; 1200 Hz spektri ribalaius; 1024 punkti; 640 keskmist).

Statistiline analüüs

Käitumine ja demograafia. Analüüsid viidi läbi, kasutades SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Rühmade võrdlused viidi läbi, kasutades vastavalt vajadusele hii-ruutu või dispersioonanalüüsi. Kodeerimiskatsete vastuse analüüse, õigete katsete reaktsiooniaega (RT), õigesti kodeeritud sõnade protsenti ja d' väärtusi analüüsiti lineaarsete segamudelite abil, milles võrreldi rühma (HC vs SZ), aja (ravimata vs 6. nädal) fikseeritud mõjusid. ) ja interaktsioonid. Vajadusel viidi läbi post hoc analüüsid Bonferroni korrektsiooniga.

MRS-i analüüs. Pärast jääkvee piigi eemaldamist kvantifitseeriti MRS-andmed ajapiirkonnas, kasutades AMARES-i algoritmi (5{2}}) jMRUI-s (versioon 3.0). Eelnevad teadmised, mis on saadud in vitro ja in vivo metaboliitide spektritest, olid kaasatud mudelisse (51), mis koosnes N-atsetüülaspartaadi (NAA), koliini (Cho), kreatiini (Cr) piigist ja glutamaadi pluss kolmest piigist. glutamiin (Glx). Amplituud, joone laius ja keemiline nihe optimeeriti iga piigi jaoks. Iga piigi jaoks arvutati Cramer-Rao alumised piirid (CRLB) (52). Välistamiskriteeriumid olid CRLB suurem kui 25 protsenti. Nende kriteeriumide alusel ei jäetud välja andmeid. Glx kvantifitseeriti Cr suhtes. MRS-andmed puudusid 1 SZ kohta nii algtasemel kui ka 6. nädalal ning 2 HC kohta algtasemel ja 3 HC kohta 6. nädalal. Rühmade vahelisi erinevusi testiti sõltumatu proovi t-testi abil algtasemel ja 6. nädalal. Alfatase oli seatud .05.

fMRI analüüs. Andmeanalüüsid rakendati SPM12-s, mis töötab MATLAB-is (versioon R2013b). FMRI andmete eeltöötlemine hõlmas lõikude ajastuse korrigeerimist, ümberjoondamist ja ümberlõikamist keskmise funktsionaalse mahuni, artefakti/liikumise korrigeerimist (liikumine > 1 mm) kasutades ArtRepair, kaasregistreerimist struktuurse skaneerimisega ja MNI ruumi normaliseerimist DARTELi (53) abil. {4}} mm FWHM Gaussi tuuma silumine. Osalejad jäeti edasistest analüüsidest välja, kui artefakti ja liikumise korrigeerimise käigus parandati 33 protsenti või rohkem nende andmetest.

Subjektitasandi statistiline analüüs koosnes sündmustega seotud GLM-ist järgmiste regressoritega: põhiefekti kodeerimine, õigete katsete kodeerimine ja valede katsete kodeerimine. Sõna loeti õigesti kodeerituks, kui see õnnestus järgmisel otsinguseansil. Kõik sündmused modelleeriti kanoonilise hemodünaamilise vastuse funktsiooni abil ja andmed kõrgpääsfiltriti (läbipääs=256 sekundit). Rühmatasandil koostati kodeerimise ajal BOLD-signaali statistilised parameetrilised kaardid ja rühmadevahelised võrdlused viidi läbi kahe valimi t-testide abil. Mitme võrdlusparanduse jaoks määrati klastri suuruse lävi SPM12-s Gaussi juhusliku välja teooria põhjal p-ga külgnevate vokslite arvuna.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Et tuvastada erinevusi DMN-i spetsiifiliste rühmade vahel, koostasime Wake Foresti ülikooli valiku atlase AAL-i atlase abil kombineeritud huvipiirkonna (ROI), mis hõlmas mediaalset frontaalset gyrust, tagumist singulaati, precuneust, hipokampust ja alumist parietaalset gyri. Versioon 2.4 (55). Vaikimisi võrgumaski anatoomilised korrelatsioonid põhinesid Buckneril ja kolleegidel (56). Väikese mahu korrigeerimine (SVC) lk< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Ravimi toime hindamiseks viisime läbi täieliku faktorianalüüsi, tuvastades õigete kodeerimiskatsete ajal rühma × aja interaktsiooni suhtes tundlikud ajupiirkonnad. Õigete katsete kodeerimise subjektide ja parameetrite hinnangud sisestati juhusliku efekti analüüsi, kasutades SPM-i "täisfaktorilist mudelit". Tegurid olid aeg (alustase/ravimata, 6. nädal) ja rühm (HC, SZ). Selle kogu aju analüüsi jaoks määrati klastri suuruse lävi mitme võrdluse jaoks Monte Carlo simulatsioonidega, kasutades vokslitaseme läve p= 0,05 1000 simulatsiooniga. Illustratsiooni eesmärgil eraldati signaal olulistest piirkondadest, kasutades REX-i (CIBSR Stanfordi ülikool, CA) 6 mm ROI-ga, ja seejärel joonistati ekstraheeritud esimene omamuutuja signaal igal ajahetkel ja iga rühma jaoks. Lisaks sellele, et uurida seost piirkondade vahel, kus tuvastati olulised rühma × aja interaktsioonid, ja mälu jõudluse vahel, joonistati ekstraheeritud esimene omamuutuja iga osaleja seotud d' algväärtuse suhtes.

DMN BOLDi ja hipokampuse Glx vahelise seose uurimiseks ekstraheeriti DMN ROI "kodeerimise õige" kontrasti esimene omamuutuja REX-i abil ja teostasime kahemõõtmelise korrelatsiooni ekstraheeritud andmete ja hipokampuse Glx mõõtmiste vahel, kasutades SPSS-i. Glx-i ja BOLD-i vahelisi seoseid analüüsiti Pearsoni korrelatsiooni abil ja võrreldi Fisheri r-Z-teisendusega.

Tulemused

Käitumine ja hipokampuse glutamaat

Rühmad sobitasid hästi vanuse, soo, vanemliku sotsiaalmajandusliku staatuse ja suitsetamise osas (tabel 1).

Nii HC kui ka SZ reageerisid enamikus kodeerimiskatsetes ilma oluliste erinevusteta rühmade vahel (F1, 32= 2,778; p= 0,105), aeg (F1, 32= 0,001; p{{ 8}} 0,98) või grupipõhine interaktsioon (F1, 32= 0,001; p= 0,98). SZ-i keskmised reaktsiooniajad olid HC-ga võrreldes pikemad (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11,141; p= 0,002), kuid see oli oluline aja või rühmade kaupa ajainteraktsiooni (HC algtase, 1103 ms, 6. nädal, 1096 ms; SZ algtase, 1530 ms, 6. nädal, 1389 ms; F1, 29=2,294; p= 0,141) ei täheldatud. Rühmade vahel esines oluline erinevus õigesti kodeeritud sõnade protsendi osas (HC, 85 protsenti; SZ, 67 protsenti; F1, 32=11.141; p= .002) ilma märkimisväärse ajavaheta või rühmapõhine interaktsioon (HC algtase, 86 protsenti , 6. nädal, 84 protsenti ; SZ algtase, 66 protsenti , nädal 6, 67 protsenti; F1, 32= 0.306; p{{ 55}} 0,584). Rühma ja aja d' väärtuste võrdlemine näitas rühma jaoks olulisi peamisi mõjusid (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7,02; p= 0,012) kuid mitte aeg ega grupipõhine interaktsioon (HC algtase, 2,14, 6. nädal, 2,07; SZ lähtetase, 1,43, 6. nädal, 1,44; F1, 32=0.152; p= 0,699 ).

Hipokampuse Glx tasemed ei erinenud oluliselt rühmade vahel algtasemel, kuid 6. nädalal olid HC hipokampuse Glx tasemed oluliselt kõrgemad kui SZ (baastase, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; nädal 6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI tulemused

Algtase Ravimite võrdlused ja toimed

Terve aju analüüsid näitasid, et nii HC kui ka SZ avaldasid korrektsete uuringute ajal olulist BOLD-vastust kahepoolselt insulas, dorsaalses ja ventraalses prefrontaalses ja parietaalses ajukoores, ülemises ja keskmises temporaalses ajukoores, talamuses ja putamenis. Võrreldes HC-ga näitas ravimata SZ vähenenud BOLD-vastust paremas insulas, hipokampuses, alumises eesmises ja ajalises ajukoores (tabel 2, joonis 1, ülemine paneel). DMN-maski kasutades suuremad BOLD-vastused (joonis 1, alumine paneel) precuneus'is (tipp-vokslitaseme MNI-koordinaadid: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) ja tagumine tsingulaat (tipp-vokslitaseme MNI koordinaadid x= −3, y= −51 z= 24, z= 2). 89) täheldati SZ-s võrreldes HC-ga.

Täielik faktoriaalanalüüs näitas märkimisväärset rühma × aja interaktsiooni vasakus poolkeras ülemises ja keskmises temporaalses ajukoores, Heschli gyruses ja insulas; paremas ajupoolkeras, parahippokampuses, hipokampuses, mandelkehas ja keskmises temporaalses ajukoores (tabel 3, joonis 2). Nendes piirkondades näitasid post hoc kontrastid BOLD-i vastuse vähenemist algtasemel ja sellele järgnevat SZ-i suurenemist 6. nädalal (joonis 3 A).

Et uurida, kas need mustrid mõjutasid jõudlust, uurisime seost piirkondade, kus tuvastati olulised rühma × aja interaktsioonid, ja mälu jõudluse vahel. HC-s, kuid mitte SZ-s, oli nendes piirkondades suurem aktiveerimine seotud parema jõudlusega. Korrelatsioonianalüüs nendes piirkondades aktivatsiooni ja d' vahel erines oluliselt HC ja SZ vahel algtasemel, kuid mitte 6. nädalal mandelkehas (baastase, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; nädal 6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) ja trendi tasemel parahippokampuse gyrus (baastase, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; nädal 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; joonis 3B).

Glutamaadi ja BOLD-signaali vaheline seos

Hippokampuse Glxi ja DMN BOLD vastuse vahelise seose uurimiseks viisime nende muutujate vahel läbi korrelatsioonianalüüsi. Algtasemel, SZ-s, kuid mitte HC-s, oli oluline korrelatsioon hipokampuse Glx-i ja BOLD-vastuse vahel, mõõdetuna tagumise DMN-i piirkonnas, kus SZ näitas suurenenud aktivatsiooni (r{0}} 0,49, n{ {2}}, lk= 0.03). Seos BOLD-signaali vahel DMN-i piirkondades (kasutades täielikku DMN-maski) ja hipokampuse Glx-i vahel oli rühmade vahel oluliselt erinev (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p{10}}.05) algtasemel (joonis 4). Seega olid nendes piirkondades kõrgemad glutamaadi tasemed seotud DMN suurenenud aktiveerimisega SZ-s. 6. nädalal ei olnud korrelatsioon hipokampuse Glx taseme ja vaikerežiimi võrgu vahel oluline ega erinenud oluliselt HC-st (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (joonis 4).

Arutelu

Meile teadaolevalt on see esimene uuring, milles kasutatakse pikisuunalist ülesehitust koos kontrollrühmaga, et hinnata BOLD-vastust mälu kodeerimise ajal ja selle seoseid hipokampuse glutamaadiga skisofreeniahaigetel enne (ravimata) ja pärast 6-nädalast kursust. ravi risperidooniga. Meie leiud on 1) ravimata patsientidel vähenenud BOLD-vastus mitmes piirkonnas, sealhulgas hipokampuses, ja suurem BOLD-vastus DMN-i piirkondades õige mälukodeerimise ajal; 2) oluline BOLD-vastuse rühm ajalise interaktsiooni järgi ajalises ajukoores, kahepoolselt, sealhulgas paremas hipokampuses; kuid mitte DMN-i piirkondades; 3) Hipokampuse ebanormaalne BOLD modulatsioon algtasemel, mis näib normaliseeruvat 6. nädalal; lisaks märkimisväärne rühmade erinevus hippokampuse BOLD-i ja soorituse vahelises seoses algtasemel, kuid mitte 6. nädalal. 3) Hipokampuse Glx ei olnud algtasemel rühmade vahel oluliselt erinev, kuid 6. nädalal oli hipokampuse Glx oluliselt madalam SZ-s võrreldes. HC-le; 4) Algtasemel ennustas kõrgem hipokampuse Glx BOLD-vastuse suuremat aktiveerumist (või väiksemat deaktiveerumist) DMN-i piirkondades SZ-s, kuid mitte HC-s; 6. nädalal ei olnud selles suhtes grupivahet.

Ravimiteta mustrid ja ravimite mõju BOLD-le

Hipokampuse funktsioneerimist SZ-s on uuritud erinevate pilditehnikate, nagu PET, SPECT, arteriaalse spin-märgistuse ja fMRI abil. Pidevalt on teatatud kõrvalekalletest aju piirkondlikus verevoolus (rCBF) (57–59), mahus (60–63) ja BOLD-signaalis (64, 65). Arvestades, et enamikus uuringutes kaasati ravimeid saanud patsiente, oli oluline hinnata ravimata isikuid. Siin on rühm ravimata patsiente, me jälgime õige mälukodeerimise ajal hipokampuse hüpoaktiveerumist ning korrelatsiooni hipokampuse BOLD-i ja jõudluse vahel, mis oli oluliselt erinev tervete kontrollide omast. Need tulemused on kooskõlas enamiku uuringutega, mis teatasid hipokampuse värbamise vähenemisest skisofreenia (65–67), sealhulgas esimese episoodi psühhoosi korral (68). Seda düsfunktsiooni on tuvastatud ka tervetel õdedel-vendadel (23, 24), mis viitab sellele, et see on pärilik tunnus ja hea kandidaat vahepealse fenotüübi jaoks. Meie tulemused HC-s on kooskõlas ka teiste uuringutega, mis näitavad, et hipokampuse ja parahipokampuse aktiveerimine kodeerimise ajal ennustab hilisemat otsimise edu (18, 19). Ravimata patsientide rühmas, mis kattub käesoleva rühmaga, teatasime olulisest funktsionaalsest häiretest hipokampuse ja teiste ajukoore piirkondade vahel puhkeolekus (69), samuti ebanormaalsest efektiivsest ühenduvusest, mõõdetuna Grangeri põhjuslikkuse meetoditega kahepoolse hipokampuse ja prefrontaalse vahel. mälu otsimise ülesande ajal (4).

Samuti on teatatud ebanormaalsetest BOLD-reaktsioonidest SZ-i eesmises ja teistes ajalistes piirkondades võrreldes HC-ga (64, 65). Algtasemel täheldati SZ-s suuremat DMN BOLD-vastust võrreldes HC-ga tagumises tsingulaarses ajukoores ja precuneuses. Meie tulemused on kooskõlas varasemate DMN-i hüperaktivatsiooni leidudega SZ-s mitmesuguste kognitiivsete ülesannete puhul (70–73).

Hipokampust, parahippokampust ja amügdalat hõlmavas piirkonnas tuvastasime aja interaktsiooni järgi olulise BOLD-reaktsioonirühma; nendes piirkondades näitavad post hoc kontrastid BOLD-i vastuse vähenemist algtasemel, millele järgnes tõus 6. nädalal, mis viitab normaliseerunud mustrile raviga. Lisaks, mis viitab veelgi ravimi toimele selles piirkonnas, ei olnud BOLD-vastuse ja jõudluse vaheline seos enam oluliselt erinev tervete kontrollide omast, nagu see oli algtasemel. Need tulemused on kooskõlas eelmise PET-uuringu tulemustega, kus demonstreerisime hippokampuse rCBF-i olulist moduleerimist antipsühhootilise raviga puhkeolekus ja ülesannete täitmisel (58). Lisaks teatasime pärast ühenädalast antipsühhootilist ravi ebanormaalse efektiivse ühenduvuse normaliseerumisest hipokampuse ja prefrontaalsete piirkondade vahel, mida täheldati siis, kui patsiendid olid ilma ravimita (4).

Vaatamata BOLD-vastuse modulatsiooni jälgimisele hipokampuses, ei täheldanud me patsientidel aja jooksul olulist mäluskooride paranemist. Teised on teatanud nii BOLD-vastuse kui ka tunnetuse paranemisest antipsühhootiliste ravimitega. Kognitiivse kontrolli ülesande ajal näitasid ravimeid saanud patsiendid kõrgemat dorsolateraalset prefrontaalset ajukoore aktivatsiooni ja paremat käitumuslikkust võrreldes ravimita patsientidega (74). Kuigi meie uuringus ei näidanud aja rühmadevaheline interaktsioon ravimite mõjule DMN-i piirkondades, leiti pikisuunalises uuringus, et 8-nädalane antipsühhootiline ravi parandas käitumisvõimet ja moduleerib DMN-i funktsionaalset ühenduvust SZ-s. töömälu ülesanne (75). Oluline on välja selgitada, kas selles uuringus täheldatud muutused on seotud mäluprotsesside paranemisega, kuna need võivad pakkuda biomarkereid, mis võivad potentsiaalselt viia uute ainete tuvastamiseni skisofreenia mäluhäirete raviks.

Kuidas saavad antipsühhootilised ravimid parandada hipokampuse funktsiooni? On leitud, et ebatüüpilised antipsühhootilised ravimid suurendavad sünaptiliste valkude taset ja soodustavad dendriitide kasvu (76). Üks neist valkudest, ajust tuletatud neurotroofne faktor (BDNF), mida talletavad ja vabastavad glutamatergilised neuronid, on sünaptilise ülekande oluline regulaator. BDNF on oluline ka sünaptilise plastilisuse jaoks ja aitab kaitsta apoptoosi eest (77, 78). Täiendavad tõendid näitavad, et BDNF on seotud selgroo tiheduse taseme tõusuga (79). Fernandese jt suur metaanalüüs, mis hõlmas üle 7000 katsealuse. näitab, et SZ on seotud BDNF madalama tasemega ja et need tasemed tõusid antipsühhootilise raviga (80). Eelistatakse, et atüüpilised antipsühhootikumid aitavad ajukoore välimiste kihtide dendriitilist apoptoosi tagasi pöörata või vähemalt leevendada (81).

Glutamaat

Algtasemel ei olnud Glx tasemetes olulist rühma erinevust. Varem näitasime kõrgenenud hipokampuse Glx taset 27-st ravimita patsiendist koosnevas rühmas võrreldes tervete kontrollide rühmaga (12). Seega on võimalik, et meie uuringul oli grupi erinevuse näitamiseks vähe võimalusi. Pärast 6-nädalast ravi täheldasime ravimitega patsientidel oluliselt madalamat hipokampuse Glx-i võrreldes HC-ga, kuid mitte võrreldes nende ravimata algtasemega. Lühiajalise antipsühhootilise ravi mõju glutamatergilistele metaboliitidele on tehtud piiratud arvul pikaajalisi uuringuid. Ravimitest välja jäetud kroonilistel patsientidel teatas Szulc oimusagara Glx vähenemisest pärast neljanädalast ravi mitmesuguste antipsühhootiliste ravimitega (43). Varem ravimeid mittesaanud / minimaalselt ravitud esmase psühhoosi episoodiga patsientidel teatas Egerton tsingulaarse ajukoore eesmise glutamaadi vähenemisest pärast neljanädalast ravi amisulpriidiga (41). Varem ravimeid mittesaanud psühhoosi esimese episoodi episoodiga isikutel täheldas de la Fuente-Sandoval pärast neljanädalast risperidoonravi kõrgemat algtaseme striataalset glutamaadi ja striataalse glutamaadi olulist vähenemist (42). Seega on tugevaid viiteid sellele, et glutamaadi taset moduleerivad antipsühhootilised ravimid. Tunnistame, et meie valimi suurus oli piiratud ja neid küsimusi tuleb käsitleda suurema valimiga.

Glutamaadi/BOLD signaal

Algtasemel ennustas kõrgem Glx BOLD-vastuse väiksemat deaktiveerumist DMN-i piirkondades SZ-s, kuid mitte HC-s; seda seost 6. nädalal ei esinenud. Tervetel kontrollidel Hu et al. teatas positiivsest seosest kõrge glutamaadi kontsentratsiooni vahel tagumises DMN-is ja vähenenud DMN-i deaktiveerimise vahel töömäluülesande ajal (31). Ka tervete kontrollide puhul leidis Kapogiannis seose tagumise DMN-glutamaadi (posteromeediaalse ajukoore) ja DMN-i sisemise funktsionaalse ühenduvuse vahel (32). Siin leidsime korrelatsiooni hipokampuse Glx ja BOLD vastuse vahel DMN piirkonnas, väljaspool seda piirkonda, millest Glx mõõdetakse. Kuigi kohalikud neurokeemilised kontsentratsioonid mõjutavad kindlasti kohalikku närvitegevust, võib ka väita, et need aitavad tõenäoliselt kaasa kaugemate projektsioonipiirkondade aktiivsusele; see hõlmab tõenäoliselt keerulist sünaptilist ülekannet. Nüüd on tehtud mitmeid uuringuid, mis näitavad korrelatsioone glutamaadi ja BOLD-signaali vahel piirkondades, mis asuvad glutamaadi mõõtmise kohast kaugemal (33, 47, 82–84).

Kuna varem ravimeid mittesaanud või ravimata SZ-s (10–12) on järjekindlalt leitud kõrgemaid glutamaadi tasemeid, võib oletada, et kõrgem Glx tase ravimata patsientidel kujutab endast patoloogilist seisundit, mis muudab lokaalset erutuse ja pärssimise suhet ning neuronaalsete projektsioonide häälestamist. märkimisväärne mõju BOLD-signaalile projektsioonipiirkondades. Sarnaselt varasematele uuringutele (82, 85) täheldati intrigeerivalt BOLD-vastuse ja Glx-i vahelist ebanormaalset seost SZ-s tagumises DMN-is. Tagumist DMN-i on järjekindlalt seostatud eduka mäletamisega (Vincent et al., 2006); lisaks on see suur keskuspiirkond, mis on tihedalt seotud teiste sõlmpunktide piirkondadega, moodustades koos rikka klubi (86). 6. nädalal, pidades silmas SZ madalamat Glx taset, ei olnud see seos enam oluline.

Järeldused

Skisofreenia puhul on tunnetus häiritud ja selle leevendamiseks pole tänaseni ühtegi farmakoloogilist ravi. Uue ravi tõhusaks väljatöötamiseks on hädavajalik iseloomustada haiguse spetsiifilisi mälu töötlemise aluseks olevaid patoloogiaid. Kahe aju kuvamismeetodi kasutamine võimaldas meil samaaegselt uurida erinevaid oletatavaid mehhanisme, mis on seotud skisofreenia mälu kodeeriva düsfunktsiooniga. Kinnitasime, et hipokampuse patoloogia mälu kodeerimise ajal tuleneb hipokampuse värbamise vähenemisest ja DMN-i vigasest desaktiveerimisest ning et hipokampuse värbamist mälu kodeerimise ajal moduleerib antipsühhootiline ravi, millele järgneb BOLD-i ja ülesande täitmise vahelise suhte normaliseerimine. Lõpuks näitasime, et ravimata patsientide kõrge Glx ennustab DMN-i vähem deaktiveerumist; need tulemused, mida tuleb korrata suuremate rühmadega, viitavad mehhanismile, mille abil saavutatakse vigane DMN-i deaktiveerimine, mis on SZ-i patoloogiliste leidude tunnus.

Viide

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM jt. Neuropsühholoogiline funktsioon skisofreenia korral. Mälu ja õppimise selektiivne kahjustus. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618–24. [Avaldatud: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Juhtorganite funktsioneerimise ja IQ mõju ulatus episoodilisele mälule skisofreenia korral. Biol Psühhiaatria. 2012;71(6):545–51. [Avaldatud: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Skisofreenia multimodaalsete fusioonimeetodite valikuline ülevaade. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [Avaldatud: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM jt. Tõhus ühenduvus episoodilise mälu otsimise ajal skisofreenias osalejatel enne ja pärast antipsühhootilisi ravimeid. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [Avaldatud: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C jt. Frontotemporaalse aktiivsuse sündmustega seotud fMRI sõnade kodeerimise ja skisofreenia äratundmise ajal. Olen J psühhiaatria. 2004;161(6):1004–15. [Avaldatud: 15169688]

6. Petroff OA. GABA ja glutamaat inimese ajus. Neuroteadlane. 2002;8(6):562–73. [Avaldatud: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Aju energia metabolismi rakulised mehhanismid. Seoses aju funktsionaalse pildistamise ja neurodegeneratiivsete häiretega. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-atsetüülaspartaat kesknärvisüsteemis: neurodiagnostikast neurobioloogiani. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [Avaldatud: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Käitumisfarmakoloogia: 40 pluss aastat edusamme, keskendudes glutamaadi retseptoritele ja tunnetusele. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [Avaldatud: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J jt. Glutamaadi kõrgem tase skisofreenia prodromaalsete sümptomitega isikute ja esimese episoodi psühhoosiga patsientide assotsiatiivses-striatumis. Neuropsühhofarmakoloogia. 2011;36(9):1781–91. [Avaldatud: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X jt. Kõrgenenud prefrontaalse ajukoore gamma-aminovõihappe ja glutamaadi-glutamiini tase skisofreenia korral, mõõdetuna in vivo prootoni magnetresonantsspektroskoopiaga. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(5):449–59. [Avaldatud: 22213769]

12. Kraguljac NV, Valge DM, Reid MA, Lahti AC. Suurenenud hipokampuse glutamaadi ja mahu defitsiit skisofreeniaga ravimata patsientidel. JAMA psühhiaatria. 2013;70(12):1294–302. [Avaldatud: 24108440]

13. Kairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Skisofreenia kodeerimise efektiivsuse vähenemine. Biol Psühhiaatria. 2006;59(8):740–6. [Avaldatud: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Skisofreenia verbaalne deklaratiivne mälu düsfunktsioon: kliinilisest hindamisest geneetika ja ajumehhanismideni. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [Avaldatud: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Hipokampuse ja prefrontaalse ajukoore koosmõju mälus. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [Avaldatud: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hipokampuse funktsioon, deklaratiivne mälu ja skisofreenia: anatoomilised ja funktsionaalsed neuroimaging kaalutlused. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [Avaldatud: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Mälestuste integreerimine inimese ajus: kattuvate sündmuste hipokampuse-keskaju kodeerimine. Neuron. 2008;60(2):378–89. [Avaldatud: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Mälestuste loomine: ajutegevus, mis ennustab, kui hästi visuaalne kogemus meelde jääb. Teadus. 1998;281(5380):1185–7. [Avaldatud: 9712581]

19. Jackson O 3., Schacter DL. Kodeerimisaktiivsus eesmises mediaalses oimusagaras toetab järgnevat assotsiatiivset äratundmist. Neuropilt. 2004;21(1):456–62. [Avaldatud: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU jt. Vähendatud hipokampuse aktiveerimine sõnade kodeerimisel ja äratundmisel skisofreeniahaigetel. Olen J psühhiaatria. 2003;160(7):1305–12. [Avaldatud: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK jt. Hipokampuse aktiivsuse selektiivne ebanormaalne modulatsioon mälu moodustumise ajal esimese episoodi psühhoosi korral. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [Avaldatud: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E jt. Skisofreenia neuropsühholoogilise kahjustuse geneetiline risk: uuring monosügootsete kaksikute kohta, mis on häirega vastuolus ja vastavad. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF jt. Hipokampuse düsfunktsioon skisofreenia deklaratiivse mälu kodeerimise ajal ja geneetilise vastutuse mõju. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B jt. Muutunud hippokampuse parahippokampuse funktsioon stimulatsiooni kodeerimise ajal: skisofreenia geneetilise vastutuse potentsiaalne näitaja. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Mälupuudujäägid skisofreenias: funktsionaalse magnetresonantstomograafia (FMRI) uuringute selektiivne ülevaade.Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Kui vähem on rohkem: TPJ ja vaikevõrgu deaktiveerimine kodeerimise ajal ennustab töömälu jõudlust. Neuropilt. 2010;49(3):2638-48. [Avaldatud: 19913622]

27. Raichle ME. Aju vaikerežiimi võrk.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [Avaldatud: 25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Töömälu kodeerimise ja säilitamise puudujäägid skisofreenia korral: neuraalsed tõendid aktiveerimise ja deaktiveerimise kõrvalekallete kohta. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [Avaldatud: 21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW et al. Vaikevõrgu hüperaktiivsus ja hüperühenduvus skisofreenia ja skisofreeniahaigete esimese astme sugulaste puhul.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [Avaldatud: 19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Ajutegevuse energeetiline alus: mõju neuroimagingile. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [Avaldatud: 15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Puhkeseisundi glutamaadi ja GABA kontsentratsioonid ennustavad ülesandest tingitud deaktiveerimist vaikerežiimi võrgus. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromeediaalne ajukoore glutamaat ja GABA ennustavad vaikerežiimi võrgu sisemist funktsionaalset ühenduvust. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB jt.Glutamaadi taseme mõju neuronaalsele reaktsioonile ja kognitiivsetele võimetele skisofreenia korral. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Seos glutamaadi ja BOLD Stroopi efekti vahel skisofreenia esimese episoodi korral. Käsikiri saadetud 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.Limbilise ahela modulatsioon ennustab ravivastust antipsühhootilisele ravimile; skisofreenia funktsionaalne pildiuuring. Neuropsühhofarmakoloogia.2009;34(13):2675-90. [Avaldatud: 19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormalities in large scalefunctional networks in unmedicated patients with skisofreenia and effects of risperidone. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed: 26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Erinevused eesmise kortikaalse aktiveerimises töömälu ülesandega pärast risperidooni asendamist tüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega skisofreeniaga patsientidel. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Skisofreenia kognitiivsete häirete ravimeetodite väljatöötamine. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, jt. Antipsühhootiliste ravimite neurokognitiivsed toimed kroonilise skisofreeniaga patsientidel CATIE uuringus.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [Avaldatud: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS jt. Antipsühhootiliste ravimite kognitiivne toime skisofreenia esimese episoodi ja skisofreenialaadse häire korral: a