Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite nefrotoksilisus: ebaproportsionaalsuse analüüs aastatel 2013–2020

Nefrotoksilisusesineb mõnikord ravi ajalimmuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorid(ICI-d). Vähesed seotud uuringud võrdlevad nende ravimite erinevusi. Selle uuringu eesmärk oli iseloomustadanefrotoksilisuspärast ICI algatamist süstemaatiliselt. Andmed saadi USA FDA kõrvaltoimete aruandlussüsteemi (FAERS) andmebaasist. Ebaproportsionaalsuse analüüs, sealhulgas teabekomponendid (IC-d) ja aruandlusvõimaluste suhted (ROR), viidi läbi, et teha kindlaks ICI-de võimalik neerutoksilisus. FAERSi andmebaasis tuvastati kokku 7204 teadet neerude kõrvaltoimete kohta. kõige sagedamini teatati nivolumabi puhul (46,84%). Tugevad signaalid tuvastati meespatsientidel koos ICI-dega. ICI kliinilisel kasutamisel tuleb tähelepanu pöörata patsientidele, eriti meespatsientideleäge neerukahjustus, nefriit, autoimmuunne nefriitja muud nefrotoksilised kõrvaltoimed. ICI-de kasutamine võib nende seisundit raskendada.

Märksõnad:kõrvaltoimed; Kõrvalsündmustest teatamise süsteem; ebaproportsionaalsuse analüüs;immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorid; nefrotoksilisus

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDI NEERUTUNGIMISEKS LOODUSLIKU ORGAANILISE TASTANHEKSTRAKTI SAAMISEKS KLIKI SIIA

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ostke tehniliste andmete lisateabe saamiseks:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-pood

Sissejuhatus

Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid (ICI) on uudne vähiravi ravimite klass. Nad on kiiresti populaarsust kogunud tänu oma edule paljude vähitüüpide kliiniliste tulemuste parandamisel (Wrangle et al. 2018). Immuunsuse kontrollpunktide programmeeritud rakusurma valgu 1 rada (PD-1/PD-L1) ja tsütotoksiline T-lümfotsüütidega seotud valk 4 (CTLA-4) ​​toimisid immuunfunktsioonis "pidurina" ja soovitasid et immuunkontrollpunkti pärssimine võib T-rakud taasaktiveerida ja vähirakke tõhusalt elimineerida (Ljunggren et al. 2018).

Kogunev tõendusmaterjal näitab, et PD-1 inhibeerimine soodustab tõhusat immuunvastust vähirakkude vastu (Messenheimer et al. 2017). Lisaks on PD-L1 kontrollpunkti inhibiitorite väljatöötamine muutnud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) ravi maastikku, kuna USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on saanud PD-1 inhibiitorite jaoks kaks heakskiitu. teise valiku teraapia (Sacher ja Gandhi 2016). CTLA{10}} kliiniliste ilmingute kohta võib öelda, et esmavaliku ravi nivolumabi ja ipilimumabiga andis NSCLC-ga patsientidel pikema üldise elulemuse kui keemiaravi, sõltumata PD-L1 ekspressioonitasemest (Hellmann et al. 2019). ).

Siiski on kliinilises praktikas tähelepanu äratanud ICI-de kõrvalnähtude risk.Nefrotoksilisuson üks üldlevinud AE. See võib põhjustada tõsiseid ja surmaga lõppevaid sündmusi, kui arstid seda kohe ära ei tunne ega ravi. Neerude immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed on haruldased, hinnanguliselt 2% anti-PD-1/PD-L1 ja 5% kombineeritud ravi korral avaldatud 2. ja 3. faasi uuringute ülevaates, kuid uuemates uuringutes. on oletanud, et esinemissagedusäge neerukahjustuson kõrgem kui algselt teatatud (Li et al. 2021).

Selles uuringus viidi läbi ebaproportsionaalsuse analüüs, et iseloomustada ja hinnata ICI raviskeemidega seotud nefrotoksilisust, kasutades AE andmeid FDA kõrvaltoimete teavitussüsteemi (FAERS) andmebaasis. Kuigi FAERSi andmebaasi andmetel võib puududa üksikasjalik kliiniline teave, võib see lähenemisviis aidata avastada võimalikke ravimitoksilisuse seoseid.

Materjalid ja meetodid

Uuringu ülesehitus ja andmeallikad

See retrospektiivne ravimiohutuse uuring on ebaproportsionaalsuse analüüs, mis põhineb FAERS-i andmebaasil, mis on tarbijate, tervishoiuteenuste osutajate, ravimitootjate jt aruannete kogum kõrvaltoimete kohta. See võimaldab tuvastada signaale ja kvantifitseerida seost ravimite ja kõrvaltoimete aruannete vahel (Min et al. 2018). Selle uuringu sisendandmed võeti FAERSi andmebaasi avalikust väljaandest, mis hõlmab ajavahemikku 2013. aasta esimesest kvartalist 2020. aasta teise kvartalini.

Menetlus

Uuritud ravimid hõlmasidantikehadsihitud PD-1 (nivolumab ja pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab ja durvalumab) ja CTLA-4 (ipilimumab ja tremelimumab). ICI-dega seotud kirjete tuvastamiseks kasutati üldnimesid ja kaubamärginimesid, kuna ravimite jaoks puudub ühtne kodeerimissüsteem.

See uuring hõlmas kõiki neeruhaigusi (v.a nefropaatiad) (MedDRA kood 10038430) ja kõiki nefropaatiaid (MedDRA kood 10029149) vastavalt MedDRA versioonile 23.0. FAERSi andmebaasis on iga aruanne kodeeritud, kasutades MedDRA eelistatud termineid (PT), mis on rahvusvaheline meditsiiniterminoloogia, mille on välja töötanud Rahvusvaheline Inimravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise nõukogu.

Statistiline analüüs

Ebaproportsionaalsus ilmneb siis, kui ravimit seostatakse ravimiohutuse järelevalve uuringutes konkreetse kõrvaltoimega. Kahtlustatavate narkootikumide ja muude ravimite kõrvaltoimete aruannete loendamiseks kasutati kahekaupa situatsioonitabeleid (tabel 1). Ebaproportsionaalsuse arvutamiseks kasutati kahte andmekaevemeetodit, teabekomponentide (IC-de) tõenäosussuhete (ROR) ja Bayesi usalduse leviku närvivõrkude (BCPNN) aruandlusmeetodit.

ROR-i saab väljendada järgmiselt (Stricker ja Tijssen 1992)

Standardviga ln (ROR) ja 95% usaldusvahemikku saab arvutada

BCPNN-i ja selle dispersiooni saab arvutada järgmiselt (Weinstein et al. 2009)

ja ij {{0}}, i=1,=2, j=1 ja=2; C on aruannete koguarv andmebaasis, Cij on kombinatsioonide arv ICI ravimite (i) ja nefrotoksilisuse reaktsiooni (j) vahel, Ci on ICI ravimite (i) aruannete koguarv andmebaasis ja Cj on nefrotoksilisuse reaktsiooni (j) käsitlevate teadete koguarv andmebaasis. Signaali peeti oluliseks, kui 95% usaldusvahemiku alumine piir (ROR025) oli suurem kui 1 või kui teabekomponendi (IC025) 95% usaldusvahemiku alumine ots oli suurem kui 0. Kõik analüüsid viidi läbi. SAS versiooniga 9.4 ja R versiooniga 3.6.3. Eetiline kinnitus ja osalemise nõusolek ei kehti.

Tulemused

Kirjeldav analüüs

Sellesse uuringusse kaasati kokku 52 583 692 kirjet FAERSi andmebaasist ja 7204 teadet olid nefrotoksilisuse kõrvaltoimed pärast ravi ICI-dega. Patsientide kliinilised tunnusedneerutoksilisus using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) oli suurem kui mitteeakate oma (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabelis 2 on näidatud neerutoksilisusega patsientide kliinilised omadused, kes kasutavad ICI-sid ja muid ravimeid. Kuvatakse arv ja protsent. * FAERSi andmebaasis puudub väärtus. Kõrvaltoimed, kõrvalnähud; IC025, IC 95% usaldusvahemiku alumine ots; ROR025, ROR-i 95% usaldusvahemiku alumine piir; tühjad rakud; arvutamiseks pole piisavalt andmeid.

Siiski täheldati kõigis ICI režiimides erinevusi erinevates spetsiifilistes nefrotoksilistes kõrvaltoimetes. Kõigist kõrvaltoimetest teatatud nefrotoksilisusest, ägedast neerukahjustusest (2404, 33,37%), neerupuudulikkusest (1128, 15,66%), neerukahjustusest (778, 10,8%), tubulointerstitsiaalsest nefriidist (617, 8,56%), nefriidist (350), 4.86%) ja neeruhäired (299, 4,15%) olid kõige sagedamini teatatud (tabel 5). Need aruanded moodustavad 77,47% kõigist aruannetest. Teisi teateid nefrotoksilisuse kõrvalnähtude kohta peetakse haruldaseks.

Nefrotoksilisuse kõrvaltoimete spekter on immunoteraapia režiimides erinev

Üldiselt ei seostatud ICI-d neerude kõrvaltoimetega. Täiendava analüüsi tegemisel ilmnes oluline erinevus nefrotoksilisusega seotud kõrvaltoimete ja atesolisumabi kogusumma vahel (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), kuid mitte muud ICId (tabel 6). Üksteist eelistatud terminit (PT) olid märkimisväärselt seotud atesolisumabraviga, alates püelonefriidist (ROR025=1.20, IC025=0.07) kuni kroonilise glomerulonefriidini (ROR025=51.95, IC{) {13}}.17). Nivolumabil oli kõige laiem neerukahjustuste spekter, signaalidena tuvastati 26 PT-d, alates anuuriast (ROR025=1.02, IC025=−0,03) kuni autoimmuunse nefriidini (ROR025=29.03). , IC025=3.46). 21 PT-d seostati märkimisväärselt pembrolizumabraviga, alates neerutuubulite nekroosist (ROR025=1.06, IC025=0.04) kuni immuunvahendatud neeruhaiguseni (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Üheksa PT-d olid märkimisväärselt seotud ipilimumabraviga, alates nefrootilisest sündroomist (ROR025=1.08, IC025=−0,04) kuni autoimmuunse nefriidini (ROR025=72.67, IC{{42}). }.77). Durvalumabi puhul tuvastati 7 disproportsionaalsuse signaali, mis ulatusid biootilisest mikroangiopaatiast (ROR025= 1.97, IC025=0.77) kuni autoimmuunse nefriidini (ROR025=18.27, IC{{51). }}.72). Teatati mõnest muust signaalist. Kuid mõned väga tugevad signaalid leiti. Avelumab oli palju tugevam seotud püelonefriidiga (ROR025=5.27, IC025=1.17). Tsemiplimaabi seostati palju tugevamalt autoimmuunse nefriidi (ROR025=375.35, IC025=0.83) ja neerutransplantaadi äratõukereaktsiooniga (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab oli palju tugevamini seotud nefriidiga (ROR025=27.90, IC025=2.83) jne (joonised 1 ja 2).