Omandatud immuunvastuse olemus, epitoopide spetsiifilisus ja sellest tulenev kaitse SARS-CoV eest-2

Abstraktne:

Peamine ülemaailmne vastus SARS-CoV-2 pandeemiale on olnud tuua kliinikusse võimalikult kiiresti mitu vaktsiini, mis eeldatavasti suurendavad immuunsust selle viirusnakkuse vastu. Kuigi nende vaktsiinide väljatöötamise ja testimise kiirus (vähemalt lühiajalise tõhususe ja ohutuse osas) on kiiduväärt, tuleb tunnistada, et see on toimunud hoolimata sellest, et looduslikele immuunelementidele olulisi immuunelemente ei ole uuritud ja mõistetud. peremeesorganismi kaitse viiruse vastu, muutes selle ettevõtmise meditsiiniajaloos mõnevõrra ainulaadseks.

Seevastu, nagu allolevas ülevaates märgitud, oli juba olulisi varasemaid tähelepanekuid, mis viitasid sellele, et limaskestade pindade hingamisteede infektsioonid olid vastuvõtlikud immuunkliirensile mehhanismide abil, mis ei ole tüüpilised süsteemsete (vere kaudu levivate) patogeenide põhjustatud infektsioonidele.

Sellest lähtuvalt oli tõenäoliselt oluline mõista nii kaasasündinud kui ka omandatud immuunsuse rolli vastusena viirusinfektsioonile, samuti optimaalseid omandatud immuunresistentsuse mehhanisme viiruse kliirensiks (B-rakkude või antikehade vahendatud, versus T-rakkude poolt vahendatud) . Seda teavet oli vaja nii vaktsiini väljatöötamise suunamiseks kui ka selle edu jälgimiseks. Oleme teadnud, et paljud patogeenid astuvad peremeesorganismiga kvaasi-sümbiootilistesse suhetesse, kusjuures igaüks neist muutub vastavalt muutustele, mida teised oma kohalolekus teevad.

Viirusevariantide hilisem areng, mis on viimase 3–6 kuu jooksul peremeesorganismi immuunsuse arenedes nii laialdast muret tekitanud, oli täiesti etteaimatav reaktsioon. Siiani pole teada, kas uudsete vaktsiinide kasutuselevõtul inimestel on muid ootamatuid kõrvalmõjusid, mida tuleb veel iseloomustada, ja kui jah, siis kuidas ja kas neid saab vältida. Lõpetuseks märgime, et suure hulga hästi tõestatud immunoloogiliste uuringute ignoreerimine otstarbekuse kasuks on halb viis edasi minna.

Primaarse immuunsuse kujunemine on immuunsusega tihedalt seotud. Esimesel eluaastal on inimese immuunsüsteem arengufaasis, nimelt embrüo-, vastsündinu- ja imikueas. Nendel etappidel tugevdab immuunsüsteem immuunkaitset peamiselt geneetiliste ja ema kaudu edastatavate antikehade kaudu. Inimeste kasvades nende immuunsüsteem küpseb ja võib tekitada spetsiifilisi immuunvastuseid, et moodustada immuunkaitse konkreetsete patogeenide vastu. Samas võib korduv kokkupuude haigustekitajate ja keskkonnateguritega tugevdada ka immuunsüsteemi talitlust. Seetõttu sõltub immuunsuse kujunemine erinevatest teguritest, sealhulgas geneetikast, keskkonnast, vanusest, toitumisest ja muust.

Seetõttu peame oma igapäevaelus tähelepanu pöörama ka immuunsuse parandamisele, tervislikule toitumisele ja liikumisele. Uuringus leidsime, et Cistanche võib suurendada immuunsust. Cistanche on rikas mitmesuguste antioksüdantsete ainete poolest, nagu C-vitamiin, karotenoidid jne. Need koostisosad võivad eemaldada vabu radikaale, vähendada oksüdatiivset stressi ja parandada immuunsüsteemi vastupanuvõimet.

Klõpsake cistanche deserticola toidulisand

Märksõnad:

SARS-CoV-2; peremeesorganismi resistentsus; kaasasündinud immuunsus; omandatud immuunsus; limaskestade immuunsus; vaktsineerimine.

1. Sissejuhatus

Viimase 18 kuu jooksul on maailma laastanud pandeemia

põhjustas 2019. aasta lõpus Hiinas Wuhanis alguse saanud koroonaviirusnakkus. Keskpaigaks-2020 sai selgeks, et on saavutatud ülemaailmne konsensus, et tekkinud sotsiaalmajanduslikust ja meditsiinilisest sodist saab edasi liikuda universaalse vaktsineerimisprogrammi kiire arendamise ja rakendamise kaudu.

Kuid erinevalt varasematest pretsedentidest pidi see toimuma üksikasjalike teadmiste ja uurimise puudumisel peremeesorganismi loomuliku resistentsuse olemuse kohta asjaomase patogeeni suhtes ning uudsete vaktsiinide väljatöötamise "kiiruse jälgimise" abil kliiniliseks kasutamiseks, jällegi puudumisel. üksikasjalikke teadmisi selle vaktsiini manustamise võimalike lühi- ja pikemaajaliste mõjude kohta. Hiljutises ülevaates arutati (tol ajal) SARS-CoV-2 immuunsuse mõistmise hetkeseisu ja seda, kuidas see võib mõjutada tulevasi lähenemisviise kaitsvale vaktsineerimisele [1]. Selles ülevaates tõstatati mure, et liiga vähe jõupingutusi on keskendutud immuunvastuse olemuse mõistmisele, mis võib pakkuda optimaalset immuunkaitset. Järgnevalt analüüsime neid edusamme, mis on tehtud selle mõistmise parandamiseks ning kuidas ja kas see on mõjutanud ja võib veelgi mõjutada ülemaailmset reageerimist SARS-CoV{7}} pandeemiale.

Imetajate immuunsusel on nii kaasasündinud kui ka kohanemisvõimeline käsi. Kaasasündinud immuunsuse poolt vahendatud kaitse, mis on ainus immuunmehhanism 95 protsendile maakera liikidele, areneb kiiresti (1–2 päeva), mõned tõendid viitavad ka immuunmälule, "treeningule", pakkudes paremat kaitset uuesti nakatumise eest (samaga patogeen) ja isegi suurenenud immuunsus uute patogeenide suhtes [2]. See uudne idee viitab palju lähedasemale paralleelile adaptiivse immuunsusega, mida on pikka aega peetud ainsaks mälu näitavaks immuunsüsteemiks.

Joonisel 1 on kujutatud põhjuslikud seosed deaminaasi mutageense aktiivsuse, SARs-Cov-2 infektsiooni, interferooniga stimuleeritud geeni (ISG) radade rolli, peremeesorganismi kaasasündinud ja adaptiivse immuunvastuse ning sellele järgnenud võimaliku kõrvalrakkude kahjustuse kuhjumise vahel. . Kaasasündinud immuunsus, mis hõlmab deaminaase, on loodud patogeenide pärssimiseks mitme, enamasti mittegeneetilise raja kaudu. SARs-Cov-2 RNA genoomi geneetiline sihtimine deaminaaside poolt, nimelt patogeeni genoomi kaasasündinud immuunsusest tingitud mutagenees, kahjustab selle replikatsioonitõhusust. Deaminaasid on peamised ISG-indutseeritud valgud, mis ründavad sissetungivate viiruste DNA-d või RNA-d, muteerides ulatuslikult nende genoome C-to-U (T) ja A-I (G) mutatsioonidega [3, 4]. Eelkõige deaminaase APOBEC3B ja APOBEC3G on uuritud kaks aastakümmet ja neid tuntakse nüüd kõnekeeles kui "viiruse purustajaid" nende hästi iseloomustatud toimemehhanismi tõttu, mis mõjutab viiruse tugevust ja funktsiooni [4]. See on esimene kaasasündinud immuunkaitse, mis surub alla või kõrvaldab SARS-CoV{20}} viiruse. ISG-indutseeritud deaminaaside poolt võõrpatogeenide vastu suunatud rünnakute ajal võivad mõned korrigeerimata jäänud de novo mutatsioonid akumuleeruda ka transkribeeritud mitte-Ig-geenide DNA-sse ja viia nakatunud koe edasise rakukahjustuseni [5].

Kaasasündinud immuunsuse treenimisega seotud mehhanism(id) hõlmavad tõenäoliselt epigeneetilisi muutusi (muutunud DNA metüülimine; histooni deatsetülaasi aktiivsus), mille tulemuseks on patogeenidele vastuseks seotud geenide kiirem aktiveerimine [6]. Epigeneetilised keemilised muutused geeni osades moodustavad osa või kõik geneetilistest piirkondadest, mis võivad olla transkriptsiooni ajal deaminatsiooni sihtmärgid. Vastupidiselt on mõistlik, et need piirkonnad, mis on keemiliselt kaitstud deaminatsiooni eest, on konserveeritud, kus DNA täpsust on vaja säilitada ellujäämiseks ja organismi nõuetekohaseks toimimiseks.

Guo jt olulises uuringus. [7], leiti, et TET1 geen ja onkogeenne adenosiini deaminaas APOBEC1 osalevad aktiivselt regioonispetsiifilistes neuronaalse aktiivsuse poolt indutseeritud DNA metüülimise muutustes [7,8]. See kaasasündinud immuunvastuste treenimise kontseptsioon võib osaliselt aidata selgitada, miks on Bacillus Calmette-Guerini (BCG) vaktsineeritud kohortide imikusuremus ja isegi täiskasvanute suremus väiksem (adjuvantidega segatud BCG on suurepärane kaasasündinud immuunvastuse esilekutsuja) kui samast populatsioonist pärit vaktsineerimata kohordid [9]. BCG-vahendatud kaasasündinud immuunsuse koolitus vaktsiini väljatöötamisel on eakatel vabatahtlikel läbiviidud ACTIVATE uuringu aluspõhimõte, mille eesmärk on hinnata BCG vaktsiini panust bakteriaalse haiguse [10,11] ja viimasel ajal ka SARS-CoV vastuvõtlikkuse vähendamisel.{14 }} infektsioon [12].

Kaasasündinud immuunsuse ja omandatud immuunsuse häired ilmnevad eriti eakatel [13–18]. Kaasasündinud immuunsus toimib kiiresti, et kontrollida viiruse replikatsiooni nakatunud tervetel isikutel [19] I ja III tüüpi interferooniga indutseeritava viirusevastase immuunsuse kaudu [20]. Eakatel patsientidel, kellel see kiire kaasasündinud reaktsioon puudub, on väga suur risk SARS-CoV-2 infektsiooni järgsete tõsiste tagajärgede tekkeks, sealhulgas suurenenud haigestumus ja suremus [21]. Tüüp 1 ja III interferooniga indutseeritavad geenid hõlmavad APOBEC-i ja ADAR-indutseeritud ekspressiooni, mis, nagu on kirjeldatud joonisel 1 ja mujal, võivad omakorda mängida rolli SARS-CoV{14}}ekspresseeritud geenide "haplotüübi vahetamisel", mis viib pöörduda viiruse geneetilise mustri mitmekesistamise poole, mida on täheldatud mõnel katsealusel, kuid eriti mitte neil, kellel on kaasasündinud immuunsus nõrgenenud (vt allpool ja [22]).

Adaptiivne (omandatud) T- ja B-lümfotsüütide vahendatud immuunsus, mis vastutab kindlasti peamiselt immunoloogilise mälu eest, võtab pärast patogeeniga kokkupuudet aktiivseks umbes 10–14 päeva, kuid üldiselt näitab see patogeeni äratundmisel palju suuremat mitmekesisust kui kaasasündinud immuunsus. Võttes arvesse kogemusi arusaamises, kuidas omandatud immuunmehhanisme saab tahtliku vaktsineerimisega patogeeniresistentsuse suurendamiseks kasutusele võtta, ja selle tulemusel teatatud arvukaid edusamme ülemaailmses haigustõrjes, pole üllatav, et viimase 12–18 kuu jooksul on tehtud jõupingutusi. on suunatud sellele, et see oleks praeguse pandeemia vastu kasutatav põhistrateegia. Allolevas arutelus antakse ülevaade sellest, mida oleme õppinud antikehade (B-rakkude poolt vahendatud) ja T-efektorimmuunsuse olulisusest kaitsmisel loomuliku nakkuse või vaktsineerimise eest ning kuidas patogeen on omakorda reageerinud looduslikult omandatud või vaktsiinist põhjustatud kõrgenenud immuunsusele. peremehe vastupanu. Lisaks mainitakse lühikokkuvõtet mõningatest ootamatutest kõrvalmõjudest, mida on juba praegu mängus olevate vaktsiinide puhul täheldatud, ja seda, kuidas see võib mõjutada vaktsinoloogia tulevast suunda.

1.1. SARS-CoV-2 antikehade reaktsioonide ja SARS-CoV-2 kaitse heterogeensus

Viiruse sisenemine nakatunud isikute rakkudesse näitas juba varakult, et see sõltus SARS-CoV -2 teraviku (S) valgu retseptoriga seonduvast domeenist (RBD) [23]. Sellest tulenevalt on suur osa looduslikult nakatunud ja isegi vaktsineeritud isikutega tehtud uuringutest keskendunud RBD epitoopidele (erinevad ainulaadsed antigeensed konfiguratsioonid), mida tuvastavad antikehad [24] (ja vt allpool T-rakud [25]).

Ehkki viirust neutraliseerivad tiitrid olid pärast loomulikku nakatumist ja taastumist madalad, täheldati taastunud indiviidide seas Ig-vastuseid S-valgu erinevatele RBD domeenidele [23]. Oluline on märkida, et looduslikult nakatunud COVID-i subjektide sõltumatu analüüs näitas ainult väga nõrka korrelatsiooni antikehade tiitrite ja seerumite neutraliseeriva aktiivsuse vahel, kasutades kaubanduslikke kliinilisi laboratoorseid analüüse [26]. See ei ole võib-olla üllatav, arvestades sõltumatut uuringut, milles vaadeldi erinevaid B-rakkude alamrühmi, mis põhjustavad SARS-CoV{4}} infektsiooni järgselt antigeenispetsiifilisi Ig vastuseid [27]. See rühm teatas, et B-rakud saab eraldada diskreetseteks funktsionaalseteks alamhulkadeks, mis on spetsiifilised spike (S), nukleokapsiidi valgu (NP) ja avatud lugemisraami (ORF) valkude jaoks (nomenklatuuri järgi, 7a ja 8), kuid ainult S-spetsiifilisteks B-deks. rakke rikastati mälu B-rakkude klastritega, kusjuures nendest rakkudest pärinevad monoklonaalsed antikehad (mAb-d) neutraliseerivad tugevalt.

Seevastu ORF8 ja NP suhtes spetsiifilised B-rakud rikastati naiivsete ja kaasasündinud sarnaste klastritega ning nende sihtmärkide vastased mAb-d ei olnud neutraliseerivad. Jällegi teatati, et seerumi Ig seondumise uurimine viiruse antigeenide ja antikehade platvormidel 15 positiivse ja 30 negatiivse SARS-CoV-2 kontrolliga, millele järgnes viiruse neutralisatsiooni hindamine S-IgG3, andis suurima täpsuse seroloogiliselt positiivsete viirusega isikute ennustamiseks. neutraliseerimisaktiivsus [28].

Epitoobi sidumise uuemas analüüsis on esile tõstetud Ig vastuse lahkamise keerukust RBD-le, et hinnata kaitse tõhusust. Kolmkümmend kaheksa RBD-d siduvat neutraliseerivat Abs-i, millel on teadaolevad struktuurid ja mis olid enamasti eraldatud viirusega nakatunud patsientidest, rühmitati viide üldklastrisse, mis omakorda suutsid dokumenteerida RBD-s erinevad mitteneutraliseerivad näod. Maksimaalselt kuni 4 neist neutraliseerivatest Abs-dest võivad RBD-ga korraga seonduda, millel on oluline mõju vaktsiini väljatöötamisele [29,30]. Neid kliinilisi analüüse, mis rõhutavad S-valgu RBD-le reageerimise tähtsust kaitses, toetavad omakorda sõltumatud andmed loommudelite uuringutest. Tugevate neutraliseerivate antikehade (nAb-de) passiivne ülekanne kahele epitoobile S-valgu retseptorit siduva domeeni RBD-s, mis on kaitstud haiguste eest, mida jälgitakse kehamassi ja madalate kopsuviiruse tiitrite säilitamisega pärast SARS-CoV suurte annuste manustamist-2 väljakutse Süüria hamstrites [31].

Lisaks tootsid hiired, keda immuniseeriti rekombinantse vaktsiiniaviirusega, mis ekspresseeris modifitseeritud SARS-CoV-2-S valku (mille anti-RBD Ig ja lahustuv inimese ACE2 retseptor tuvastas viirusega nakatunud rakkudel), neutraliseerivat Ig-d, mis kaitses passiivselt humanACE2 transgeenset valku. hiired surmavast SARS-CoV-2 infektsioonist [32]. Enne SARS-CoV-2 nakatumist vaktsiinia vektoriga immuniseeritud transgeensetel hiirtel ei esinenud haigestumust ega kehakaalu langust pärast intranasaalset SARS-CoV-2 nakatumist 3 nädalat või 7 nädalat hiljem. Lisaks ei olnud kopsudes tuvastatavat nakkuslikku SARS-CoV{15}} ega subgenoomset viiruse mRNA-d. Lisaks teatati tsütokiinide ja kemokiinide mRNA-de oluliselt vähenenud indutseerimisest, kusjuures 1/8 rMVA-ga vaktsineeritud hiirte nasaalsetes turbinaatides leiti 2. päeval (ja hiljem mitte ühtegi) viiruse taset [32].

Nendele andmetele vaatamata tuleb tunnistada, et SARSCoV{0}} nakkuse kliinilised ilmingud ei ole lastel ühesugused ja ka immuunvastust ei teki pärast nakatumist. Lapsed on suures osas säästetud rasketest hingamisteede haigustest, kuid neil võib tekkida Kawasaki tõvega sarnane multisüsteemne põletikuline sündroom [33]. SARSCoV-2-spetsiifilised Ig-d olid lastel vähem mitmekesised ja spetsiifilised kui täiskasvanutel, nii lapsed kui ka täiskasvanud tootsid S-valgule spetsiifilisi IgG-d, IgM-i ja IgA-sid, kuid ainult täiskasvanud reageerisid nukleokapsiidi (N) valgule [33]. ]. Lastel oli märkimisväärselt madalam neutraliseeriv aktiivsus võrreldes SARS-CoV{5}}nakatunud täiskasvanute rühmadega [33]. Puuduvad andmed kahe kohordi suhtelise reaktsiooni kohta vaktsineerimisele.

1.2. Limaskesta immuunsuse roll kaitses SARS-CoV vastu-2

Paljude aastate jooksul on teada, et parim kaitsva immuunsuse vorm nasaalselt või suukaudselt tungivate patogeenide vastu on lokaalsed sekretoorsed IgA vastused [34]. Hiljutised analüüsid SARS-CoV-2 uuesti nakatumise ja ülekandumise kohta vaktsineeritud isikutel [35,36] ning uuringud, milles hinnatakse gripi ja SARS-CoV-2 vastu immuniseerimist, on selle kontseptsiooniga kooskõlas [37,38]. Froberg et al. teatas, et limaskesta IgA vastused tuvastati looduslikult nakatunud juhtudel seerumi antikehade vastuse puudumisel ja selle stsenaariumi korral korreleerusid limaskesta antikehade tasemed tugevalt viiruse neutraliseerimisega. Arvestades praegu keskendumist SARS-CoV{10}} vaktsineerimisele kui peamisele teele praeguse pandeemia kliiniliste tagajärgede lahendamiseks, on murettekitav, et vaktsiinist põhjustatud limaskesta immuunsusele on nii vähe tähelepanu pööratud.

See võib vähemalt osaliselt aidata selgitada 20. aprilli 2021. aasta USA haiguste tõrje keskuste ajakohastatud aruandes vaktsiini tõhususe kohta esitatud tähelepanekuid [39], mis viitasid vähesele vaktsiini kaitsele nakkuse eest, kuigi nakatunud vaktsineeritud isikute haiguse raskusaste on selgelt mõõdukas. Smithy jt on teatanud olulisest dihhotoomiast süsteemse ja limaskesta immuunsuse vahel pärast SARS-CoV-2 nakatumist. [40] millel on olulised tagajärjed patoloogia ravile ja tõlgendamisele. Lopezi jt sõltumatud hiljutised uuringud. [41] ja Cheemarla et al. [42] näitavad, et viirusevastase interferooniga varustamine võimaldab nina-neelu limaskesta epiteelirakkudel inhibeerida SARS-CoV-2 kasvu, kusjuures interferoonist indutseeritud limaskesta geenid toimivad seega infektsiooni biomarkeritena (vt ülalt ja allpool osa kaasasündinud kohta). immuunsus).

Eraldi uuringus mõõdeti humoraalseid vastuseid SARS-CoV-le-2, sealhulgas analüüs spetsiifiliste neutraliseerivate antikehade olemasolu kohta seerumis, süljes ja bronhoalveolaarvedelikus 159 patsiendil pärast loomulikku nakatumist SARS-CoV-ga-2. Jällegi domineerisid varajastes viirusspetsiifilistes humoraalsetes vastustes IgA antikehad, mille piigid olid kolmandal nädalal pärast nakatumist, kusjuures IgA aitas kaasa viiruse neutraliseerimisele suuremal määral kui IgG või IgM antikehad. Kuigi viirusevastase IgA kontsentratsioon seerumis langes pärast 1-kuulist neutraliseerivat IgA-d, püsis süljes tuvastatav kuni 10 nädalat [43]. Samale järeldusele jõudsid sõltumatult Butler jt. [44], kes tunnistas, et kuigi seerumi neutraliseerimine ja efektorfunktsioonid korreleerusid süsteemse SARS-CoV-2-spetsiifilise IgG vastuse ulatusega, seostati limaskesta neutraliseerimist nasaalse SARS-CoV-2- IgA-ga ja kergema haigusega. .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >50 protsenti IgA-ga.

Loomade vaktsiinist põhjustatud limaskesta immuunsuse kohta on teatatud piiratud arvust uuringutest. Šimpansi adenoviiruse vektoriga vaktsiini, mis kodeerib prefusiooniga stabiliseeritud piigivalku (ChAd-SARS-CoV-2-S), uuriti pärast intramuskulaarset (IM) süstimist kaitseks SARS-CoV-2 nakkuse eest inimese ekspresseerivatel hiirtel. angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 retseptorid [46]. Ühekordne annus kutsus esile süsteemsed humoraalsed ja rakuvahendatud immuunvastused ning kaitses hiiri kopsuinfektsiooni, põletiku ja patoloogiate eest, ilma steriliseerivat immuunsust tekitamata, nagu kinnitas viiruse RNA tuvastamine pärast SARS-CoV{12}} nakatumist.

Seevastu sama vaktsiini ühekordne intranasaalne annus kutsus esile kõrge neutraliseerivate antikehade taseme, suurendas nii süsteemseid kui ka limaskestade IgA ja T-rakkude vastuseid ning hoidis ära SARS-CoV-2 nakkuse nii ülemistes kui alumistes hingamisteedes [46 ]. Makaakidega läbiviidud uuringus võrreldi loomi, kes said nii intramuskulaarset eeltäitmist kui ka vaktsiini korduvat manustamist, ja loomi, kes said intramuskulaarselt esmakordset, kuid intranasaalset vaktsiini. Kasutatud vaktsiin oli SARS-CoV-2 S valguga adjuvantvaktsiin. Kui ainult im-vaktsiin indutseeris nii siduvaid kui ka neutraliseerivaid antikehi koos püsiva rakulise immuunsusega süsteemselt ja limaskestade kaudu, siis intranasaalse võimendamise strateegia tulemuseks olid nõrgemad T-rakkude ja IgG vastused, kuid kõrgemad dimeersed IgA ja IFN . Pärast SARS-CoV-2 nakatamist ei olnud mõlemal loomarühmal tuvastatavat subgenoomset RNA-d ei ülemistes ega alumistes hingamisteedes võrreldes naiivsete kontrollidega, mis kinnitab jällegi limaskesta immuniseerimisstrateegia paikapidavust [47].

Täiendav ülevaade limaskesta immuunsuse (ja selle esilekutsumise) ebatõhusa immuunsuse tähtsusest SARS-CoV-2 nakkuse vastu on saadud lastega tehtud uuringutest. Erinevalt teistest hingamisteede viirustest, mille puhul haiguse ilmingud on lastel sageli raskemad, kulgeb laste SARS-CoV-2 nakatumine üldiselt healoomulisemalt. Pierce et al. [48] ​​leidsid, et SARS-CoV-2 koopiate arv, ACE 2 ja TMPRSS2 geeniekspressioon olid lastel ja täiskasvanutel sarnased, kuid nakatunud lastel oli suurenenud molekulide ekspressioon, mis viitab kaasasündinud immuunraja stimulatsioonile (geenide ekspressioon, mis on seotud IFN signaaliülekanne, NLRP3 põletik ja muud kaasasündinud teed). Laste ninavedelikus tuvastati täiskasvanutega võrreldes kõrgem IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 ja IL-1 valkude sisaldus täiskasvanutega võrreldes. SARS-CoV-2-spetsiifiline IgA ja IgG mõlema rühma ninavedelikus. Kõigil lastel oli pärast nakatumist palju healoomulisem haigus kui täiskasvanutel. Arvestades sekretoorse dimeerse IgA (sIgA) tähtsust limaskestade pindade kaitsmisel patogeenide eest ja tõendeid (vt ülal), mis viitavad limaskestade sIgA olulisusele immuunsuses SARS-CoV -2 vastu, pakub Quinti jt aruanne täiendavat huvi. al.

haiguse suurenenud vastuvõtlikkuse ja fulminantsema kulgemise kohta isikutel, kellel (geneetiliselt) puudub SARS-CoV-2-spetsiifiline IgA ja sekretoorne IgA [49]. Nad märgivad, et erinevalt teistest primaarsetest antikehadefitsiidi üksustest on selektiivne IgA puudulikkus sageli "vaikne" tundmatu seisund, kuid võib olla (uurimata) oluline varieeruvuse põhjus vastuseks SARS-CoV{4}} infektsioonile. Colkesen ja kolleegid on teatanud ka IgA puudulikkuse suurenenud vastuvõtlikkusest SARS-CoV-2 suhtes [50].

1.3. T-rakuline immuunsus SARS-CoV vastu-2

Juba mõnda aega on teada, et aktiveeritud T-lümfotsüüdid on viirusnakkuste vastu kaitsva immuunsuse jaoks üliolulised. See on kooskõlas sellega, mida me mõistame B- ja T-rakkude üsna erineva antigeeni äratundmise kohta. Viimane tunneb ära rakupinnal esinevad MHC epitoobid, mida on muudetud pärast viirusnakkust, ja seega võib see hävitada potentsiaalsed "viirustehased", enne kui nakatatud rakus on elus viiruse replikatsioon lõppenud. Kuigi (seerumi) Ig jälgimine võib hõlbustada patogeeni immuunvastuse kujunemise hindamist, võib see, nagu eespool järeldati, anda vähe teavet kaitsva immuunsuse kujunemise kohta nakatunud peremeesorganismis. Seda küsimust käsitletakse üksikasjalikumalt hiljutises ülevaates [51]. Antikehade vastus korreleerub halvasti haigusega, eriti kergete infektsioonide korral, kusjuures tugevam reaktsioon peegeldab üldiselt raskemat kliinilist haigust.

Seevastu viirusreaktiivne T-rakuline immuunsus kestab kauem ja loomulik SARS-CoV-2 infektsioon kutsub esile laia epitoobi katvuse nii CD4 kui ka CD8 T-rakkude poolt. S-valgu immuunsuse suhtes on vähem piiranguid kui Ig-vastuste puhul, kuigi korrelatsioon haiguse tulemusega tuleb veel kindlaks teha. Kliiniliste tulemuste korrelatsioon rakuvahendatud immuunsuse laboratoorsete markeritega, mitte ainult antikeha vastusega, võib anda täiendavat valgust selle kohta, kuidas optimeerida kaitsva immuunsuse esilekutsumist nii pärast loomulikku nakatumist kui ka vaktsineerimist. Just sellise uurimise esialgne aruanne avaldati hiljuti [52] 18–55-aastaste isikute kohta kuni 8 nädalat pärast vaktsineerimist ChAdOx1 nCoV ühekordse annusega{12}}. CD4 T-rakkude vastuseid iseloomustas interferoon- ja tuumorinekroosifaktori-tsütokiini sekretsioon, peamiselt IgG1 ja IgG3 antikehadega. Mõned CD8 pluss T-rakud indutseeriti ka monofunktsionaalsete, polüfunktsionaalsete ja tsütotoksiliste fenotüüpidega, millel on seni vähe dokumenteeritud kliinilist tähtsust. Hiljuti teatati ka põhjalikumast uuringust CD8 T-rakkude immuunsuse kohta pärast loomulikku nakatumist [53]. Väga heterogeenset vastust täheldati arvukate CD8 pluss epitoopide ja mitme (6) HLA puhul, registreerides kuni 52 unikaalset epitoopi, nii struktuursete kui ka mittestruktuursete sihtmärkide vastu SARS-CoV{26}} proteoomis, kuigi korrelatsioon on jällegi igasugune. tulemust tuleb veel teha [53].

Mõned katsed saada rohkem teavet T-rakkude resistentsuse mehhanismi(de) kohta pärinevad Zhuangi ja kaastöötajate loomkatsetest [54]. Nende andmed näitavad, et I tüüpi interferooni rada oli hiirte SARS-CoV-2 nakatumise järel ülioluline optimaalsete viirusevastaste T-rakuliste vastuste tekitamiseks ja et T-rakkudega vaktsineerimine üksi võib pakkuda isegi osalist kaitset nakatunud loomade raskete haiguste eest.

2. Kuidas ühtib SARS-CoV-2 vaktsiinide kliiniline efektiivsus immuunsuse esilekutsumisega?

2.1. Kaasasündinud immuunsus

Sissejuhatuses [2–12] mainiti kaasasündinud immuunsuse potentsiaalset, suuresti uurimata rolli SARS-CoV-2 infektsiooni korral. Kaasasündinud immuunsuse käivitab niinimetatud mustrituvastusretseptorite perekond ja see indutseerib teadaolevalt interferoone ja mitmeid tsütokiine, aktiveerides nii müeloidse kui lümfoidse diferentseerumisraja rakke, et kaitsta patogeenide eest [2]. On näidatud, et tuberkuloosi, leetrite ja poliomüeliidi vastu suunatud nõrgestatud elusvaktsiinid "treenivad" kaasasündinud immuunsüsteemi histooni modifikatsioonide ja monotsüütide epigeneetilise ümberprogrammeerimise kaudu, et arendada välja põletikuline fenotüüp, suurendades seeläbi laialdast vastupanuvõimet teistele nakkushaigustele, mille hulgas on SARSCoV. Näiteks võib olla -2 infektsioon [55,56].

Hiljutine uuring, milles võrreldi kaasasündinud immuunvastust gripi ja SARS-CoV-2 vastu nakatunud täiskasvanute ninaloputusvedelikes, viitas olulisele erinevusele kaasasündinud immuunsuses pärast SARS-CoV-2 nakatumist [57] koos IFN-i vähenemisega. seotud transkriptid neutrofiilides, makrofaagides ja epiteelirakkudes võrreldes gripiga nakatunud isikutega ning vähenenud epiteelirakkude ja rakkude interaktsioonid. GWAS-i uuringud on samuti viidanud olulisele seosele IFN raja ja haiguse tõsiduse vahel [58]. Ühes olulises uues väljaandes on Inanova et al. [59] võrdles erinevaid immuunparameetreid isikutel, kes olid pärast loomulikku infektsiooni või SARS-CoV-2 vaktsineerimist (SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA). Nii nakkuse kui ka vaktsineerimisega indutseeritud kaasasündinud ja adaptiivsed immuunvastused, kuid ainult SARS-CoV{19}} nakatunud patsientidel, mitte vaktsineeritud isikutel, iseloomustasid seda interferooni suurenenud reaktsioonid. See oli omakorda korrelatsioonis tsütotoksiliste geenide ülesreguleerimisega perifeersetes T-rakkudes ja kaasasündinud lümfotsüütides samas kohordis. Lisaks, nagu hinnati B- ja T-rakkude retseptorite repertuaaride põhjal, olid SARS-CoV-2 nakatunud patsientidel enamik kloonseid B- ja T-rakke nakatunud patsientidel efektorrakud, samas kui vaktsineeritud isikutel olid laienenud rakud peamiselt ringlevad mälurakud.

Veelgi keerulisemaks katsed mõista tahtliku vaktsineerimise järgset immuunkaitset on andmed, mille oleme mujal kokku võtnud ja viitavad sellele, et karja loomulik immuunsus kujunes kogu Euroopas populatsiooni ulatuses juba enne vaktsiini leviku algust [60]. Hiljutises väljaandes pakutakse välja veel üks paljutõotav lähenemisviis laia spektriga intranasaalse viirusevastase kaasasündinud immuunsuse tõstmiseks ülemistes hingamisteedes, kasutades konstrueeritud defektse viiruse genoomi kohalikku manustamist, mis lõppkokkuvõttes toob kaasa nii lokaalse kui ka distaalse I tüüpi interferooni vastuse paranemise [61]. .

2.2. B-rakuline immuunsus pärast vaktsineerimist

Uuringud looduslikult nakatunud isikutega, kes olid paranenud kergest SARS-CoV-2 infektsioonist, näitasid SARS-CoV-2 spetsiifiliste IgG, neutraliseerivate antikehade ning mälu B- ja mälu T-rakkude püsimist kauem kui kuud [ 62]. Mälu T-rakud sekreteerisid tsütokiine ja laienesid antigeeni taaskohtumisel ning mälu B-rakud ekspresseerisid retseptoreid, mis on võimelised neutraliseerima viirust, kui neid ekspresseeritakse monoklonaalsete antikehadena. Samamoodi on Dan et al. teatasid mälurakkude ellujäämisest üle 8 kuu nii B- kui ka T-rakkudes pärast nakatumist [63], kuigi näis, et B-rakkude mäluvastused olid püsivamad kui T-rakuline immuunsus, kuigi selle kliinilist tähtsust ei käsitletud. See tähelepanek neutraliseeriva IgG pikaajalise püsimise kohta pärast loomulikku nakatumist on kooskõlas Saksamaa kohorti uuringutega, mida hinnati kuni 9 kuud pärast nakatumist [64], ja teiste uuringutega, mis näitavad püsivat viirust neutraliseerivat antikeha korrelatsiooni tulemusega [65] ja isegi et viiruse tagasilöök pärast varajast kliirensit on seotud RBD-spetsiifiliste IgA ja IgG antikehade madalama induktsiooni ja madalama tasemega [66].

Kuidas võrreldakse kaitsva Ig-vastuse kujunemist pärast loomulikku nakatumist ja vaktsineerimist? Täpsemalt, millised on tagajärjed vaktsiinist põhjustatud immuunsusele infektsioonide suhtes, arvestades viimase 8 kuu jooksul teatatud SARS-CoV-2 (suhteliselt) kiiret antigeense triivi [67]? Mutatsioonid S-valgul võivad teoreetiliselt mõjutada raku retseptori ACEII või antikeha seondumist ühe (või mõlema) retseptoriga. Variantides B.1.1.7, (UK) P.1, (Brasiilia) esineb ühine mutatsioon, mis suurendab seondumist ACEII-ga ja ülekannet; ja B.1.351, (Lõuna-Aafrika). B.1.351 ja P.1 variandid näitavad ka teist mutatsiooni, mis vähendab neutraliseerivate antikehade seondumist, mis viib (osalise) immuunsüsteemi põgenemiseni ja soodustab uuesti nakatumist [67]. Suurenenud immuunsuse tausta ("riskirühmas") panust uute mutatsioonide tekkesse tuleb veel uurida.

Austraalias Victoria osariigis toimunud 2. laine ajal avalikult kättesaadavate genoomse järjestuse ja epidemioloogiliste andmete hiljutises analüüsis käsitletakse SARS-CoV-2 kiire amplifikatsiooni tõenäosust ebaõnnestunud kaasasündinud immuunvastuse korral (nagu eakatel inimestel). haiged patsiendid). Seega viitavad need avalikult kättesaadavad andmed juba sellele, et ühise genoomse järjestuse kapriisset laienemist soodustab piiratud edasine oletatav deaminaasi poolt vahendatud mutatsioon APOBEC ja ADAR-deaminaasi motiividel (C-saidid, A-saidid) SARS-CoV-s{9 }} sellistelt patsientidelt eraldatud genoomi [68].

Antikehade ja B-mälu B-rakkude vastuste analüüs 20-st vabatahtlikust koosnevas rühmas, kellele anti üks kahest SARS-CoV-2 vastasest mRNA vaktsiinist, näitas plasmat neutraliseerivat toimet ja RBD-spetsiifiliste mälu-B-rakkude suhteline arv oli vaktsineeritud ja loomulikult sarnane. nakatunud kohordid. Kuid aktiivsus SARS-CoV-2 variantide vastu vähenes oluliselt [69]. Collier et al. teatasid sarnasest, ehkki väikesest, B.1.1.7 SARS-CoV-2 vastase neutraliseeriva aktiivsuse ja RBD motiiviga seondumise vähenemisest. [70] pärast vaktsineerimist mRNA-l põhineva vaktsiiniga, mille neutraliseeriva aktiivsuse kadu on suurem pärast teise variandi B.1.1.7 taustal kasutuselevõttu, mis nende oletuse järgi võib kujutada endast ohtu selle vaktsiini efektiivsusele. Sarnaseid probleeme tõstatavad ka teiste rühmade aruanded [71,72]. ACEII-d siduv ja neutraliseeriv Ab, mis eraldati pärast loomulikku nakatumist mitme erineva SARS-CoV-2 variandiga, rõhutas ka RBD seondumise säilimist mõne konserveerituma saidiga.

Põhjalikum kokkuvõte, milles kasutati 506 768 SARS-CoV-2 genoomi isolaati, sealhulgas patsientide S-RBD mutatsioone, uuris immuunsuse tõhusust järjest kasvava SARS-CoV-2 variantide loendi suhtes. järeldasid ka, et enamik variante oli seotud suurenenud seondumisega ACEII-ga ja seega tõenäoliselt suurema nakkavusega. Iseloomustati paljusid uusi RBD mutante, mis võivad mõjutada neutraliseerivat Ig seondumist RBD-ga, sealhulgas mutatsioonid, mida on nüüd kirjeldatud California variandis B.1.427 ja Mehhiko variandis B.1.1.222, mis suurendab märkimisväärselt viimase nakkavust. Autorid järeldavad, et "SARS-CoV-2 geneetiline areng veekogul, mida võib reguleerida peremeesgeeni redigeerimise, viiruse korrektuuri, juhusliku geneetilise triivi ja loodusliku valiku abil, võib (võib) põhjustada rohkem nakkusohtlikke variante. mis potentsiaalselt ohustab olemasolevaid vaktsiine ja antikehateraapiaid" [73,74]. Sarnase mure tõstatasid Venkatakrishnan jt. [75]. Vaatamata sellele süngele prognoosile on siiski selgeid tõendeid selle kohta, et praegused kasutatavad vaktsiinid on viinud riskirühma kuuluvate inimeste kliiniliselt olulise kaitsevastuse infektsioonile [76,77], nagu rõhutati hiljutises vaktsineerimisjärgset haiglaravi käsitlevas aruandes. 78].

2.3. T-rakuline immuunsus pärast vaktsineerimist

Nagu eelnevalt mainitud, näib olevat enesestmõistetav, et T-raku epitoopide süstemaatiline analüüs, mille katsealused tuvastavad pärast loomulikku nakatumist ja mis on korrelatsioonis haiguse tulemusega, on hädavajalikud, et juhtida patsiendi reaktsioonide jälgimise tõlgendamist ja töötada välja vaktsiinid, mis võivad osutuda kaitseks tõhusaks. USA valitsuse juhitud kliiniline uuring [79] kavandati just seda silmas pidades 2020. aastal (praegu andmeanalüüsi faasis, kuid sellest veel aru ei saa). Infektsioonist paranenud SARS-CoV{5}} nakatunud patsientide vereproovid skriiniti, kasutades kogu genoomi hõlmavat suure läbilaskevõimega skriinimistehnoloogiat [80], lootes, et T-raku retseptorid ja immunogeensed viiruse epitoobid tuvastatakse Saavutatakse SARS-CoV{10}}, mis võib aidata kaasa pikaajalise kaitse väljatöötamisele SARS-CoV-2 vastu. Teiste rühmade esialgsed aruanded, mis kasutavad kitsamat uurimistööd, annavad juba lootust, et need uuringud on kasulikud. Seega näitas pikisuunaline analüüs (kuni 6 kuud pärast nakatumist) S- ja nukleokapsiidispetsiifiliste antikehade vastuste vähenemist, samas kui funktsionaalsed T-rakkude vastused jäid püsima ja isegi suurenesid sama perioodi jooksul, tuvastades palju domineerivaid T-raku epitoope [81]. .

CD8 immuunsuse uurimiseks taastuvatel SARS-CoV-2 indiviididel kasutati uuemat genoomi hõlmavat lähenemisviisi [82]. Kogu SARS-CoV-2 genoomi katvast ~3140 MHC I klassi siduvast peptiidist identifitseeriti üle 120 immunogeense peptiidi, millest leiti, et osa neist esindab immunodominantset SARS-CoV-2 T-rakku. epitoobid. Naiivsetel isikutel täheldati olemasolevat T-rakkude äratundmissignatuuri, mis võib-olla peegeldab kokkupuudet varasemate koroonaviirusinfektsioonidega. Veelgi olulisem on see, et varem nakatunud patsientidel oli võimalik iseloomustada tugevat T-rakkude aktivatsiooniprofiili, mis oli kõige märgatavam raske haigusega patsientidel, ning kerge haigusega patsientidel või varem ravimata (nakatamata) isikutel oli minimaalne vastus [82].

Edasised uuringud on püüdnud uurida viiruse variantide äratundmise olemust vaktsineeritud/nakatunud ja varem mittesaanud isikutel, et võrrelda andmeid sarnaste rühmade Ig vastuste võrdlusest saadud andmetega (vt eespool). Katsealuseid, kes said kas Pfizer-BioNTechi (BNT162b2) või Moderna (mRNA-1273) mRNA-põhist SARS-CoV-2 vaktsiini, iseloomustati ja leiti, et neil ilmnesid laialdased T-rakulised vastused SARS-CoV-le{{8} }S-valk, ainult 4/23 sihitud peptiidiga, mida võivad Ühendkuningriigi (B.1.1.7) ja Lõuna-Aafrika (B.1.351) variantide mutatsioonid mõjutada. Vaktsiini retsipientide CD4 pluss T-rakud tundsid erinevalt ülalpool käsitletud antikehade andmetest ära 2 varianti piigivalku sama tõhusalt kui esivanemate viiruse S-valgu esivanemate viirusest. Huvitav on see, et pärast vaktsineerimist täheldati CD4 pluss T-rakkude reaktsioonide 3-kordset suurenemist gripi S-peptiididele, mis viitab ristkaitsele (pärast SARS-CoV-2 vaktsineerimist) mõne endeemilise koroonaviiruse vastu [83 ]. Teised on teatanud ka sellest, et vaktsineeritud isikute SARS-CoV-2-spetsiifilised T-rakud tunnevad ära SARS-CoV-2 variandi isolaadid ja et vaktsineeritud taastujatel on püsivam ninaneelu-spetsiifiline SARS-CoV-2-. T-rakud võrreldes varem nakkust mittesaanud kolleegidega [84].

Siiski tuleks mainida Gallagheri jt vastuolulist aruannet. [85], milles kasutati standardseid funktsionaalseid teste, et hinnata T-rakkude immuunsust SARS-CoV-2 suhtes nakatumata, taastuvatel ja vaktsineeritud isikutel. Kui vaktsineeritud isikutel ilmnes tugevam T-raku vastus metsiktüüpi spike- ja nukleokapsiidivalkudele, siis võrreldes taastuvate patsientidega oli T-raku vastus teravavariantidele üsna vähenenud (B.1.1.7, B.1.351 ja B.1.1.248). ) täheldati vaktsineeritud, kuid muidu tervetel doonoritel paralleelselt eelnevalt käsitletud Ig andmetega. Peale erinevuste kasutatud analüüsides, mis tunnistab taas korrelatsiooni puudumist kliinilise kasulikkusega, ei ole selget seletust lahknevustele punktides [85] vs [81–84] kirjeldatud uuringutega.

T-rakulise immuunsuse mõistmise tähtsust SARS-CoV-2 suhtes kinnitab hiljutine aruanne, milles uuritakse in vitro laiendatud SARS-CoV-2 immuunsüsteemi T-rakkude kasutamise logistikat immuunpuudulikkusega isikute adoptiivses immuunteraapias [{{ 4}}]. See rühm laiendas SARS-CoV-2-spetsiifilisi T-rakke taastuvatelt doonoritelt, kasutades GMP rajatisi ning membraani-, piigi- ja nukleokapsiidpeptiidide kombinatsioone. Kõik indutseerisid IFN-i tootmist vastavalt 27-l (59%), 12-l (26%) ja 10-l (22%) taastuvatel doonoritel ja 2-l 15-st eksponeerimata kontrollist. Membraanvalgu konserveerunud piirkonnas tuvastati polüfunktsionaalsed CD{16}}piiratud T-raku epitoobid, mis kutsusid esile polüfunktsionaalseid T-raku vastuseid. Autorid viitavad sellele, et need võivad olla kasulikud nii tõhusate vaktsiinide kui ka T-rakkude ravimeetodite väljatöötamisel, mida kasutatakse immuunpuudulikkusega patsientidel, kellel on verehaigused või pärast luuüdi siirdamist. Hiljuti avaldati ammendav ülevaade praegustest kandidaatvaktsiinidest 3. faasi uuringutes [87].

3. SARS-CoV-2 vaktsineerimise ootamatud kõrvalmõjud

Näib, et on asjakohane lõpetada käesolev arutelu mõne mõttega SARS-CoV-2 vaktsineerimise kõrvalmõjude kohta. Verbeke et al., kuulutades mRNA vaktsiinide kiiret ja uudset kasutuselevõttu kliinilisse relvastusse – SARS-CoV-2-S glükoproteiini kodeerivate sünteetiliste mRNA ahelate uus preparaat, mis on pakitud lipiidide nanoosakestesse, et toimetada mRNA rakkudesse. soovitavad meil seista vaktsiinoloogias "uue koidiku" lävel [88].

Kuid nagu nad tunnistavad, on meie arusaamises endiselt suuri lünki. Juba kahe laialdaselt kasutatava mRNA vaktsiini BNT162b2 ja mRNA-1273 andmed viitavad sellele, et nukleosiidiga modifitseeritud mRNA meetod võimaldab manustada suuremaid maksimaalseid talutavaid annuseid ja võib seega osaliselt selgitada, miks need, mitte adenoviirus, kodeerivad S- valk tavapärasemas vaktsiinis, võimaldab kiiremini tekitada antikeha vastuseid [88]. Jääb selgitamata, miks kaks sarnast (nukleosiidiga modifitseeritud) mRNA vaktsiini kutsusid esile üsna erinevad S-spetsiifilised CD8 pluss T-raku vastused. On mitmeid usutavaid hüpoteese, sealhulgas, kuid mitte ainult, võimalikud erinevused kaasasündinud reaktsioonides kahe kandidaadi suhtes; ja mRNA järjestuse disain (nt UTR-i kaasamine, koodonite optimeerimine), mis võis kaasa aidata vaktsiinide tõhususele ja reaktogeensusele (väikesed kõrvalmõjud). Pole kahtlust, et põhjalikumad teadmised erinevate mRNA vaktsiinide in vivo manustamise tõhususe ja konkreetsete kaasasündinud immuunmõjude kohta aitavad tulevikus veelgi ohutumate ja tõhusamate mRNA vaktsiinide väljatöötamisele.

Nende probleemidega tegelemise vajadust rõhutas hiljutine CDC briifing, mille eesmärk oli leevendada paljusid avalikkuse muresid, mis võivad olla (pikemas plaanis) väikesed probleemid [89]. Kokkuvõttes rõhutavad nad järgmist:

V. Kuigi siiani pole täielikult aru saadud, ei hoia isegi kõige tõhusam vaktsiin haigust ära 100 protsenti vaktsiini läbimurdest, kuigi tavaliselt haiguse raskusastmega vähem.

B. Kuna pärast vaktsineerimist kulub immuunsuse tekkeks umbes 10–14 päeva, kui inimene oli nakatunud vahetult enne/pärast vaktsineerimist, siis eeldatakse, et nad võivad siiski nakatuda. Lisaks (vt eespool) võib infektsioon tekkida variandiga, mille vastu praegused vaktsiinid ei taga tõhusat immuniseerimist.

C. Kuigi siiani ei ole vaktsineerimisjärgselt nakatunud inimeste andmetes ebaharilikke mustreid tuvastatud, on CDC jätkuvalt eesmärk tuvastada ebatavalised mustrid, nagu vanuse või soo suundumused, kaasatud vaktsiinid, põhilised terviseseisundid ja kas teatud SARS-CoV-2 variandid põhjustavad haigusi.

D. Praegu on palju andmeid, mis viitavad sellele, et vaktsiinid aitavad kaitsta vaktsineeritud inimesi COVID-i{0}} või SARS-CoV-sse raskelt haigestumise eest-2. Sellegipoolest, kuna inimesed võivad pärast täielikku vaktsineerimist siiski haigestuda ja viirust teistele levitada, kehtib praegune soovitus, et inimesed jätkaksid enda ja teiste kaitsmiseks lihtsate rahvatervise meetmete võtmist – vt ka [90]. Tõepoolest, vaktsineerimise tõhusus dokumenteeritud nakkuse eest kaitsmisel on endiselt vastuoluline küsimus [91].

Teised on pööranud tähelepanu juba kasutatavate SARSCoV{0}} vaktsiinide selgelt dokumenteeritud kõrvalmõjudele. Esiteks on nende hulgas vaktsiinist põhjustatud immuuntrombootiline trombotsütopeenia (VITT), mis tekkis pärast vaktsineerimist adenoviirusvektori SARS-CoV-2 vaktsiiniga ChAdOx1 nCoV-19 [92]. Harvadel patsientidel (vähem kui 1-l 100-st,000) tekivad 5–24 päeva pärast vaktsineerimist tromboos ja trombotsütopeenia, sageli koos tromboosidega ebatavalistes kohtades (aju veenisiinus; portaal-, maksa- ja splanhnilised veenid), PF4 testi tulemus on tugevalt positiivne. /polüanioonensüümi immuunanalüüsid (EIA) ja näitavad seerumi poolt indutseeritud trombotsüütide aktivatsiooni, mis on maksimaalne PF4 juuresolekul. Ei ole selge, millised vaktsiini komponendid vastutavad tõhustatud vastuse eest sõltumatule peremeesvalgule (PF4) ja miks see ilmneb alles pärast kokkupuudet adenoviirusvektoriga. Võib juhtuda, et PF4 on immuunkompleksi kõrvalseisja komponent, mis aktiveerib trombotsüüte. Thiele et al. hindas PF4/polüanioonvastaste antikehade esinemissagedust tervetel vaktsineeritutel ja seda, kas PF4/polüaniooni EIA-positiivsetel seerumitel ilmnesid pärast vaktsineerimist ~140 ChAdOx1 nCoV-19 või BNT162b2 (BioNTech/Pccineser)vaga [93].

Kuigi 19 osalejal 281-st osutus pärast vaktsineerimist PF4-vastaste/polüanioonsete antikehade test positiivne (kõik: 6,8 protsenti [95 protsenti CI, 4,4–10,3]; BNT162b2: 5,6 protsenti [95 protsenti CI, 2,9– 10,7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8,0 protsenti [95 protsenti CI, 4,5–13,7 protsenti]), ükski PF4/polüaniooni EIA-positiivne proov ei kutsunud esile trombotsüütide aktivatsiooni PF4 juuresolekul. Nad jõudsid järeldusele, et pärast SARS-CoV-2 vaktsineerimist nii mRNA- kui ka adenoviirusvektoritel põhinevate vaktsiinidega võib ilmneda positiivne PF4/polüanioon EIA, kuid enamikul neist antikehadest oli tõenäoliselt väike (kui üldse) kliiniline tähtsus. Patogeensed trombotsüütide aktiveerivad antikehad, mis põhjustavad VITT-i, ei ilmnenud pärast vaktsineerimist sageli.

Täiendavad rühmad on keskendunud praeguste vaktsiinidega seotud teoreetilisele riskile, väites, et nende kiire kasutuselevõtt on ignoreerinud võimalikke probleeme nende kasutamisega, eriti muret seoses autoimmuunse reaktiivsuse esilekutsumisega [94]. Näiteks hõlmas SARS-i vaktsiinide ebaõnnestumine loomkatsetes patogeneesi, mis oli kooskõlas immunoloogilise praimimisega, mis võib hõlmata kopsukudede autoimmuunsust, mis oli tingitud varasemast kokkupuutest SARS-i teraviku valguga [95]. SARS-CoV-2-S valkude ja teiste SARS-CoV-2 valkude immunogeensete epitoopide võrdlus inimese valguga, et otsida homoloogset sobivust. Autor jõudis järeldusele, et ainult ühel immunogeensel epitoobil SARS-CoV-2-s ei olnud inimese valkudega homoloogiat ja paljud kattumised inimese valkudega võivad teoreetiliselt aidata selgitada mõningaid SARS-CoV{{ patogeneesiga seotud sümptomeid. 9}}.

Sarnasel viisil on Lu et al. küsis, kas kiire üleminek praeguste SARS-CoV{1}} vaktsiinide turule võib jätta meid ohtu tekitada neuroloogilisi häireid, nagu need, mis on varem tuvastatud, sealhulgas vaktsiiniga seotud demüeliniseerivad haigused, palavikust põhjustatud krambid ja muud vaegused [96] . Teised on keskendunud SARS-CoV-2 nakkuse ja/või vaktsineerimise järgse müokardiidi probleemile [97] ja teistele peenematele autoimmuuntüüpi reaktsioonidele pärast SARS-CoV{10}} infektsiooni [98]. Kogemustega võrreldes on enesestmõistetav, et ainult aeg näitab, kui olulist probleemi see endast kujutab.

4. Lõppmärkused

Kokkuvõtteks tuletame meelde, et seda tüüpi pandeemiad, mida oleme kogenud viimase 18 kuu jooksul, pole kaugeltki uued. Sarnased pandeemiad on inimkonna ajalugu mõjutanud paljude aastatuhandete jooksul, aidates sageli kaasa populatsioonide tõsise nõrgenemise episoode ja mõnel juhul isegi impeeriumide kokkuvarisemiseni. Varem on aga ühiskondlik roll selliste pandeemiatega toimetulekul olnud piiratud – peamiselt vaid haigusest tulenevate kannatuste leevendamise ja võib-olla võimaluse korral nakkusohvrite eraldamise võimaldamisega. Selles etapis ei olnud võimalik ülemaailmselt koordineeritud reageerimist ega ulatuslikku sekkumist levikut minimeerida ja seega pandeemia lõppu kiirendada. Meie eeliseks on praegu selles artiklis käsitletud teaduslikud teadmised. Kui selliseid teadmisi ausalt ja kiretult ära kasutada, kutsub esile uus utoopia; muidu ei pruugi meil praegu olla parem kui varasematel ajastutel ja mõnel juhul võib-olla isegi halvemini.

Kõik pandeemiad taanduvad loomulikult ise, lõppedes lõpuks karja immuunsuse kujunemisega nakkustekitaja suhtes. Ülemaailmne reaktsioon praegusele pandeemiale, mis hõlmab isikuvabaduse tõsiseid ja sageli karistavaid piiranguid, on ajaloos enneolematu. Selliste karmide meetmete õigustus põhineb väitel, et teaduse edusammud on teinud kättesaadavaks otsetee loomuliku immuunsuse protsessi juurde, mis vähendaks oluliselt nakkuste koguarvu ja surmajuhtumite arvu. Selles ülevaates näitame, et praegu kasutatavate teaduslike argumentide mõned aspektid on kas puudulikud või tõsiselt vigased.

5. Kokkuvõte

On lootust, et oleme nüüd jõudmas SARS-CoV{1}} pandeemiale reageerimise juurdumise faasi, kus vaktsiinid võetakse laialdasemalt, kaitstakse haavatavaid elanikkonnarühmi (eriti vanureid) ja järgitakse paremat rahvatervist. meetmed üldiste väljavaadete parandamiseks. Kõigil tasanditel, nii poliitiliselt, sotsioloogiliselt, eetiliselt, teaduslikult kui ka meditsiiniliselt, on esinenud suuri väärjuhtimise ja vääritimõistmise juhtumeid, millele lisanduvad jämedad otsustusviga, mis on maksnud elusid.

Nagu ülalpool vaadatud, võib väita, et me pole ikka veel mõistnud teaduse põhiteadmiste, nii uute uuringute kui ka vanade tähelepanekute mõistmise olulisust, mis juba praegu parandaks tõenäoliselt haiguse edasist kulgu. Peame olema valvsad, pidades silmas seda, et oleme rakendanud nii palju varem proovimata ja testimata ravimeetodeid, et ravitud patsientidel tekiks uued nähud ja sümptomid, mis on varajased kõrvalnähtude tunnused, mille puhul VITT võib olla vaid suure jäämäe tipp. Nagu filosoof, George Santayana ütles kord: "Need, kes ei mäleta minevikku, on määratud seda kordama". Peame tagama, et viimase 18 kuu jooksul kõikidel tasanditel saadud väärtuslikke õppetunde ei unustataks.

Autori kaastööd:

Kõik autorid aitasid kaasa käsikirja ettevalmistamisele ja on kinnitanud lõpliku artikli esitamise. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

See uurimus ei saanud avalikus, äri- või mittetulundussektoris tegutsevatelt rahastamisagentuuridelt konkreetset toetust.

Tänuavaldused:

Autorid tänavad Andrew Hapelit ja Pat Carnegiet paljude kasulike arutelude eest.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viide

1. Gorczynski, RM Nakkushaiguste vaktsineerimise isikupärastamine 21. sajandil. J. Vaktsiinid Vaktsiin. 2020, S5, 5.

2. Netea, MG Kaasasündinud immuunsuse treenimine: immunoloogilise mälu muutuv kontseptsioon kaasasündinud peremeesorganismi kaitses. Eur. J. Clin. Uurige. 2013, 43, 881–884. [CrossRef] [PubMed]

3. Samuel, CE RNA-le mõjuvad adenosiindeaminaasid (ADAR-id) on nii viirusevastased kui ka viirusevastased. Virology 2011, 411, 180–193. [CrossRef] [PubMed]

4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. B-hepatiidi viiruse DNA massiline APOBEC3 redigeerimine tsirroosis. PLoS patog. 2010, 6, e1000928. [CrossRef]

5. Lindley, RA Ülevaade deaminaaside mutatsioonilisest rollist ja sugulasmolekulaarse mudeli loomisest vähi mutatsioonispektrite selgitamiseks. Med. Res. Arch. 2020, 8, 8. [CrossRef]

6. Kunst, RJW; Moorlag, SJCFM; Novakovic, B.; Li, Y.; Wang, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. BCG vaktsineerimine kaitseb inimesi eksperimentaalse viirusinfektsiooni eest treenitud immuunsusega seotud tsütokiinide indutseerimise kaudu. Rakuperemees mikroob 2018, 23, 89–100. [CrossRef]

7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Song, H. 5-Metüültsütosiini hüdroksüülimine TET1 abil soodustab aktiivset DNA demetülatsiooni täiskasvanud ajus. Cell 2011, 145, 423–434. [CrossRef]

8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, OA TET valgud ja tsütosiini demetüleerimise kontroll vähi korral. Genome Med. 2015, 7,

9. [CrossRef] 9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Baker, JL; Benn, CS; Aaby, P. Rõugete ja tuberkuloosi vastased vaktsineerimised on seotud parema pikaajalise elulemusega: Taani juhtumikohordi uuring 1971–2010. Int. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705. [CrossRef]

10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, FE; Vasquez, A.; Lay, MK; Riedel, C.; Gonzalez, PA; Bueno, SM; Kalergis, AM BCG-indutseeritud ristkaitse ja treenitud immuunsuse arendamine: mõju vaktsiinide kavandamisele. Ees. Immunol. 2019, 10, 2806. [CrossRef]

11. Bacillus Calmette-guérin vaktsineerimine eakate nakkuste vältimiseks (AKTIVEERI). Internetis saadaval: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03296423 (vaadatud 16. oktoobril 2021).

12. BCG vaktsiin tervishoiutöötajatele kui kaitse COVID-i vastu-19 (BADAS). Veebis saadaval: https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT04348370 (juurdepääs 16. oktoobril 2021).

13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU I tüüpi interferooni vastuste düsregulatsioon SARS-CoV-s-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398. [CrossRef] [PubMed]

14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordaania, Texas; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Tasakaalustamata hosti reaktsioon SARS-CoV-le{5}} soodustab COVID-i arengut-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9. [CrossRef]

15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. I tüüpi interferooni aktiivsuse halvenemine ja põletikuliste reaktsioonide ägenemine rasketel Covid-19 patsientidel. Teadus 2020, 369, 718–724. [CrossRef]

16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Treenitud immuunsus: tööriist SARS-CoV-2 nakkuse vastuvõtlikkuse ja raskusastme vähendamiseks. Cell 2020, 181, 969–977. [CrossRef]

17. Zhang, Q.; Bastard, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. I tüüpi IFN-i immuunsuse kaasasündinud vead eluohtliku SARS-CoV-ga patsientidel-2. Science 2020, 370. [CrossRef]

18. Moderbacher, CR; Ramirez, SI; Dan, JM; Dan, JM; Grifoni, A.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Kim, C.; et al. Antigeenispetsiifiline adaptiivne immuunsus SARS-CoV-2 suhtes ägeda COVID-19 ja vanuse ja haiguse raskusastmega seoste korral. Cell 2020, 183, 996–1012. [CrossRef] [PubMed]

19. Sette, A.; Crotty, S. Adaptiivne immuunsus SARS-CoV vastu-2. Cell 2012, 184, 1–20.

20. Lucas, C.; Wong, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Oh, JE; Israelow, B.; et al. Pikisuunalised analüüsid näitavad immunoloogilist tõrget raske SARS-CoV-2 korral. Loodus 2020, 584, 463–469. [CrossRef]

21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. SARSCoV-ga uuesti nakatumise vastase kaitse hindamine-2 Taanis 2020. aastal 4 miljoni PCR-testitud isiku hulgas: populatsioonitaseme vaatlusuuring. Lancet 2021, 397, 1204–1212. [CrossRef]

22. Steele, EJ; Lindley, RA APOBEC ja ADAR deaminaasi juhitud riboswitchi haplotüüpide analüüs SARS-CoV-2 RNA tüve variantides ja mõju vaktsiini väljatöötamisele. Res. Vabariik 2020, 4, e1–e146. Saadaval Internetis: https://companyofscientists.com/ index.php/rr (kasutatud 16. oktoobril 2021).

23. Tan, CW; Chia, WN; Qin, X.; Liu, P.; Chen, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Young, BE; Sia, WR; et al. SARS-CoV-2 surrogaatviiruse neutraliseerimise test, mis põhineb antikehade poolt vahendatud ACE2-spike valgu ja valgu interaktsiooni blokeerimisel. Nat. Biotehnoloogia. 2020, 38, 1073–1078. [CrossRef]

24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergentsed antikehavastused SARS-CoV-2-le taastuvatel inimestel. Loodus 2020, 584, 437–442. [CrossRef]

25. Araškia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmaneš, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Raske ägeda respiratoorse sündroomi – koroonaviiruse-2 spike (S) valgupõhise vaktsiinikandidaadid: tehnika tase ja väljavaated. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183. [CrossRef]

26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Strollo, M.; Rolla, S.; Ambrosi, A.; Locatelli, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Nõrk korrelatsioon antikehade tiitrite ja neutraliseeriva aktiivsuse vahel SARS-CoV{2}}-ga nakatunud isikute seerumites. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167. [CrossRef] [PubMed]

27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Huang, M.; Stovicek, O.; Wang, J.; et al. Erinevad B-rakkude alamhulgad põhjustavad antigeenispetsiifiliste antikehade vastuseid SARS-CoV-2 vastu. Res. ruut 2020. eeltrükk. [CrossRef]

28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Pipar, M.; et al. SARS-CoV-2 seroloogilised testid kontroll- ja tundmatute populatsioonide puhul näitavad viiruse neutraliseerimise testimise vajalikkust. J. Infect. Dis. 2021, 223, 1120–1131. [CrossRef] [PubMed]

30. Niu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW SARS-CoV-i vastaste neutraliseerivate antikehade struktuurne maastik-2 retseptori sidumisdomeen. Ees. Immunol. 2021, 12, 647934. [CrossRef]

30. Fu, D.; Zhang, G.; Wang, Y.; Zhang, Z.; Ah.; Shen, S.; Wu, J.; Li, B.; Li, X.; Fang, Y.; et al. Uute siduvate epitoopidega SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade struktuurne alus. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209. [CrossRef] [PubMed]

31. Rogers, TF; Zhao, F.; Huang, D.; Beutler, N.; Burns, A.; Tema, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Song, G.; Woehl, J.; et al. Tugevate SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade eraldamine ja haiguste eest kaitsmine väikeloommudelil. Teadus 2020, 369, 956–963. [CrossRef]

32. Liu, R.; Ameerika, JL; Cotter, CA; Earl, PL; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. Üks või kaks MVA-vektoriga vaktsiini süsti kaitseb hACE2 transgeenseid hiiri SARS-CoV-2 ülemiste ja alumiste hingamisteede infektsioonide eest. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2026785118. [CrossRef] [PubMed]

33. Weisberg, SP; Connors, T.; Zhu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabó, PA; Wells, SB; Dogra, P.; Grey, JI; et al. Antikehade vastused SARS-CoV2-le on MIS-C-ga lastel erinevad kui SARS-CoV-ga täiskasvanutel-2. Versioon 1. medRxiv 2020, 20151068. [CrossRef]

34. Wilkie, BN Hingamisteede immuunvastus mikroobsetele patogeenidele. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1982, 181, 1074–1079. [PubMed]

35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Reaktsioon COVID-19 uuesti nakatumisele. Vaktsineeritud isikud kui potentsiaalne nakkusallikas. Eur. J. Clin. Uurige. 2021, 51, e13544. [CrossRef]

36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Lane, AP COVID-19 Vaktsiinid ei pruugi ära hoida nasaalset SARS-CoV-2 infektsiooni ja asümptomaatilist edasikandumist. Otolaryngool. Pea Kael Surg. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Huang, J.; Bolhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Kang, BH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. Replikatsioonivõimeline adenoviirusvektoriga gripivaktsiin kutsub esile püsiva süsteemse ja limaskestade immuunsuse. J. Clin. Uurige. 2021, 131. [CrossRef]

38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Limaskesta immuunsus raskete ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 infektsioonide suhtes. Curr. Arvamus. Nakata. Dis. 2021, 34, 181–186. [CrossRef]

39. CDC värskendus: Teaduslik ülevaade: Taustpõhimõtted ja tõendid rahvatervise soovituste kohta täielikult vaktsineeritud inimestele Haiguste tõrje ja ennetamise keskused, SARS-CoV-2 2021. Värskendatud 2. aprillil 2021. Veebis saadaval: https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/full-vaccinatedpeople.html (juurdepääs 16. oktoobril 2021).

40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Bondet, V.; Hadjadj, J.; et al. Erinevad süsteemsed ja limaskestade immuunvastused ägeda SARS-CoV-2 infektsiooni ajal. Nat. Immunol. 2021, 22, 1428–1439. [CrossRef]

41. Lopez, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Liina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Varajane nasaalne I tüüpi IFN-i immuunsus SARS-CoV-2 vastu on kahjustatud patsientidel, kellel on I tüüpi IFN-ide vastased autoantikehad. J. Exp. Med. 2021, 218. [CrossRef]

42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Mihaylova, VT; Wang, B.; Zhao, D.; Wang, G.; Landry, ML; Foxman, EF Dünaamiline kaasasündinud immuunvastus määrab vastuvõtlikkuse SARS-CoV-2 infektsioonile ja varajase replikatsiooni kineetika. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211. [CrossRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA domineerib SARS-CoV-2 varajases neutraliseerivas antikehavastuses. Sci. Tõlk. Med. 2021, 13. [CrossRef] [PubMed]

44. Butler, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Xu, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. SARS-CoV-2 süsteemse ja limaskestade huumoraalse immuunsuse eristavad tunnused ja funktsioonid taastuvatel inimestel. Ees. Immunol. 2021, 11, 618685. [CrossRef] [PubMed]

45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Golden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Antikehade vastused SARS-CoV-2 mRNA vaktsiinidele on tuvastatavad süljes. bioRxiv 2021, 11, 434841. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitrijev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Case, JB; et al. Üheannuseline intranasaalne ChAd vaktsiin kaitseb ülemisi ja alumisi hingamisteid SARS-CoV-2 eest. Cell 2020, 183, 169–184. [CrossRef] [PubMed]

47. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Kaitse SARS-CoV-2 nakkuse eest reesusmakaakide limaskesta vaktsiiniga. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

48. Pierce, CA; Sy, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Orner, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Looduslikud limaskestabarjäärid ja COVID{1}} lastel. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

49. Quinti, I.; Mortari, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, R. IgA antikehad ja IgA puudulikkus SARS-CoV-2 infektsiooni korral. Ees. Kamber. Nakata. Microbiol. 2021, 11, 655896. [CrossRef]

50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yıldız, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Seos selektiivse IgA puudulikkuse ja COVID{1}} prognoosi vahel. Jpn. J. Infect. Dis. 2021. [CrossRef]

51. Hellerstein, M. Millised on antikehade ja vastupidava kvaliteetse T-rakulise vastuse rollid kaitsvas immuunsuses SARS-CoV vastu-2? Vaccine X 2020, 6, 100076. [CrossRef]

52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) ühekordse annusega indutseeritud T-rakkude ja antikehade vastused kliinilises faasis 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]

53. Kared, H.; Redd, AD; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, HR; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, parlamendiliige; et al. SARS-CoV-2-spetsiifilised CD8 pluss T-rakkude vastused taastuvatel COVID-19 inimestel. J. Clin. Uurige. 2021, 131. [CrossRef]

54. Zhuang, Z.; Lai, X.; Sun, J.; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J.; Liu, D.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. T-raku vastuse kaardistamine ja roll SARS-CoV-2-ga nakatunud hiirtel. J. Exp. Med. 2021, 218. [CrossRef]

55. Tšumakov, K.; Avidan, MS; Benn, CS; Bertozzi, SM; Blatt, L.; Chang, AY; Jamison, DT; Khader, SA; Kottilil, S.; Netea, MG; et al. Vanad vaktsiinid uute nakkuste vastu: kaasasündinud immuunsuse ärakasutamine COVID-i kontrolli all hoidmiseks-19 ja tulevaste pandeemiate ennetamiseks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118. [CrossRef]

56. Parmar, K.; Siddiqui, A.; Nugent, K. Bacillus Calmette-Guerini vaktsiin ja mittespetsiifiline immuunsus. Olen. J. Med. Sci. 2021, 361, 683–689. [CrossRef]

57. Gao, KM; Derr, AG; Guo, Z.; Nundel, K.; Marshak-Rothstein, A.; Finberg, RW; Wang, JP Inimese ninapesu RNA-seq näitab selgeid rakuspetsiifilisi kaasasündinud immuunvastuseid gripi ja SARS-CoV vahel-2. JCI Insight 2021. [CrossRef] [PubMed]

58. Zhu, H.; Zheng, F.; Li, L.; Jin, Y.; Luo, Y.; Li, Z.; Zeng, J.; Tang, L.; Li, Z.; Xia, N.; et al. Hiina peremeesorganismi geneetiline uuring avastas IFN-id ja laboratoorsete tunnuste põhjusliku seose COVID-19 raskusastmega. iScience 2021, 24. [CrossRef]

59. Ivanova, EN; Devlin, JC; Buus, TB; Koide, A.; Cornelius, A.; Samanovic, MI; Herrera, A.; Mimitou, EP; Zhang, C.; Desvignes, L.; et al. Diskreetne immuunvastuse signatuur SARS-CoV-2 mRNA vaktsineerimisele versus infektsioon. medRxiv 2021, 255677. [CrossRef]

60. Steele, EJ; Gorczynski, RM; Lindley, RA; Tokoro, G.; Wallis, DH; Temple, R.; Wickramasinghe, NC Kas COVID{1}} pandeemia lõpp on silmapiiril? Nakata. Dis Ther. 2021, 2, 1–5.

61. Xiao, Y.; Lidsky, PV; Shirogane, Y.; Aviner, R.; Wu, C.-T.; Li, W.; Li, W.; Zheng, W.; Talbot, D.; püüdmine, A.; et al. Defektne viiruse genoomi strateegia kutsub esile laia kaitsva immuunsuse hingamisteede viiruste vastu. Cell 2021. [CrossRef]

62. Rodda, LB; Netland, J.; Shehata, L.; Pruner, KB; Morawski, PA; Thouvenel, CD; Takehara, KK; Eggenberger, J.; Hemann, EA; Waterman, HR; et al. Funktsionaalne SARS-CoV-2-Spetsiifiline immuunmälu püsib pärast kerget SARS-CoV-d-2. Cell 2021, 184, 169–183. [CrossRef] [PubMed]

63. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunoloogiline mälu SARS-CoV-2 suhtes, mida hinnati kuni 8 kuud pärast nakatumist. Teadus 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

64. Rockstroh, A.; Wolf, J.; Fertey, J.; Kalbitz, S.; Schroth, S.; Lübbert, C.; Ulbert, S.; Borte, S. Humoraalsete immuunvastuste korrelatsioon erinevatele SARS-CoV-2 antigeenidele viirust neutraliseerivate antikehadega ja sümptomite raskusaste Saksamaa SARS-CoV-2 kohordis. Nakatavad esilekerkivad mikroobid. 2021, 10, 774–781. [CrossRef] [PubMed]

65. Dispinseri, S.; Secchi, M.; Pirillo, MF; Tolazzi, M.; Borghi, M.; Brigatti, C.; De Angelis, ML; Baratella, M.; Bazzigaluppi, E.; Venturi, G.; et al. Antikehade reaktsioonide neutraliseerimine SARS-CoV-2 suhtes sümptomaatilise COVID-19 korral on püsiv ja ellujäämise seisukohalt kriitiline. Nat. Commun. 2021, 12, 2670. [CrossRef]

66. Hu, F.; Chen, F.; Ou, Z.; fänn, Q.; Tan, X.; Wang, Y.; Pan, Y.; Ke, B.; Li, L.; Guan, Y.; et al. Kahjustatud spetsiifiline humoraalne immuunvastus SARS-CoV-2 retseptorit siduva domeeni vastu on seotud viiruse püsivuse ja perioodilise levikuga seedetraktis. Cell Mol. Im-Munol. 2020, 17, 1119–1125. [CrossRef] [PubMed]

67. Boehm, E.; Kronig, I.; Neher, RA; Eckerle, I.; Vetter, P.; Kaiser, L. SARS-CoV-2 uudsed variandid: pandeemiad pandeemia sees. Clin. Microbiol. Nakata. 2021, 27, 1109–1117. [CrossRef] [PubMed]

68. Lindley, RA; Steele, EJ SARS-CoV-2 haplotüüpide ja genoomsete järjestuste analüüs 2020. aastal Austraalias Victoria osariigis kaasasündinud immuundeaminaasi viirusevastaste vastuste oletatava puudujäägi kontekstis. Scand. J. Immunol. 2021, 94, e13100. [CrossRef]

69. Wang, Z.; Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Muecksch, F.; Barnes, CO; Finkin, S.; Schaefer-Babajew, D.; Cipolla, M.; Gaebler, C.; Lieberman, JA; et al. mRNA vaktsiini poolt esile kutsutud antikehad SARS-CoV-2 ja ringlevate variantide vastu. Loodus 2021, 592, 616–622. [CrossRef]

70. Collier, DA; De Marco, A.; Ferreira, IATM; Meng, B.; Datir, RP; Seinad, AC; Kemp, SA; Bassi, J.; Pinto, D.; Silacci-Fregni, C.; et al. SARS-CoV-2 B.1.1.7 tundlikkus mRNA vaktsiini poolt esile kutsutud antikehade suhtes. Loodus 2021, 593, 136–141. [CrossRef]

71. Yuan, M.; Huang, D.; Lee, C.-CD; Wu, NC; Jackson, AM; Zhu, X.; Liu, H.; Peng, L.; van Gils, MJ; Sanders, RW; et al. Antigeense triivi struktuursed ja funktsionaalsed tagajärjed SARS-CoV-2 hiljutistes variantides. Teadus 2021, 373, 818–823. [CrossRef]

72. Chen, X.; Chen, Z.; Azman, AS; Päike, R.; Lu, W.; Zheng, N.; Zhou, J.; Wu, Q.; Deng, X.; Zhao, Z.; et al. Loodusliku infektsiooni või vaktsineerimisega indutseeritud SARS-CoV-2 variantide vastaste neutraliseerivate antikehade põhjalik kaardistamine. medRxiv 2021, 5, 21256506. [CrossRef]

73. Wang, R.; Chen, J.; Gao, K.; Wei, G.-W. Vaktsiinidest põgenemine ja kiiresti kasvavad mutatsioonid Ühendkuningriigis, Ameerika Ühendriikides, Singapuris, Hispaanias, Indias ja teistes COVID{4}}laastatud riikides. Genoomika 2021, 113, 2158–2170. [CrossRef]

74. Chakraborty, C.; Bhattacharya, M.; Sharma, AR Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 murettekitavad ja huvipakkuvad variandid: nende olulised mutatsioonid S-glükoproteiinis, nakkavus, taasnakkus, immuunsüsteemi põgenemine ja vaktsiinide aktiivsus. Rev. Med. Virol. 2021, e2270. [CrossRef]

75. Venkatakrishnan, AJ; Anand, P.; Lenehan, P.; Ghosh, P.; Suratekar, R.; Siroha, A.; O'Horo, JC; Yao, JD; Pritt, BS; Norgan, A.; et al. SARS-CoV-2 antigeenne minimalism on seotud COVID-19 kogukonna leviku ja vaktsiini läbimurdeliste nakkuste suurenemisega. medRxiv 2021, 21257668. [CrossRef]

76. Bailly, B.; Guilpain, L.; Bouller, K.; Chirouze, C.; N'Debi, M.; Soulier, A.; Demontant, V.; Pawlotsky, J.-M.; Rodriguez, C.; Fourati, S. BNT162b2 Messenger RNA vaktsineerimine ei hoidnud ära ägeda ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 variandi 501Y.V2 puhangut eakate hooldekodus, kuid vähendas edasikandumist ja haiguse tõsidust. Clin. Nakata. Dis. 2021. [CrossRef] [PubMed]

77. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Robertson, C.; Stowe, J.; Tessier, E.; Simmons, R.; Cottrell, S.; Roberts, R.; O'Doherty, M.; et al. Pfizer-BioNTechi ja Oxford-AstraZeneca vaktsiinide tõhusus COVID-iga seotud sümptomite, haiglaravi ja vanemate täiskasvanute suremuse suhtes Inglismaal: Testi negatiivne juhtumikontroll. BMJ 2021, 373. [CrossRef]

78. Moline, HL; Whitaker, M.; Deng, L.; Rhodes, JC; Milucky, J.; Pham, H.; Patel, K.; Anglin, O.; Reingold, A.; Chai, SJ; et al. COVID{1}} vaktsiinide tõhusus haiglaravi ennetamisel täiskasvanutel, kes on vanemad kui 65 aastat – COVID-NET, 13 osariiki, veebruar–aprill 2021. Morb. Surelik. nädalas. Vabariik 2021, 70, 1088–1093. [CrossRef]

79. Verevõtu uuring COVID-19 taastujatelt, kes olid varem hospitaliseeritud, et tuvastada immunogeenset viiruse epitoobi. Veebis saadaval: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04397900 (juurdepääs 16. oktoobril 2021).

80. Kula, T.; Dezfulian, MH; Wang, CI; Abdelfattah, NS; Hartman, ZC; Wucherpfennig, KW; Lyerly, H.; Elledge, SJ T-Scan: kogu genoomi hõlmav meetod T-raku epitoopide süstemaatiliseks avastamiseks. Cell 2019, 178, 1016–1028.e13. [CrossRef]

81. Bilich, T.; Nelde, A.; Heitmann, JS; Maringer, Y.; Roerden, M.; Bauer, J.; Rieth, J.; Wacker, M.; Peeter, A.; Hörber, S.; et al. T-rakkude ja antikehade kineetika määratleb SARS-CoV-2 peptiide, mis vahendavad pikaajalisi immuunvastuseid COVID-19 taastuvatel inimestel. Sci. Tõlk. Med. 2021, 13. [CrossRef]

82. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrupi, SR SARS-CoV-2 genoomi hõlmav T-raku epitoobi kaardistamine paljastab COVID-19 patsientidel immunodominantsi ja olulise CD8 pluss T-rakkude aktivatsiooni. Sci. Immunol. 2021, 6, 7550. [CrossRef]

83. Woldemeskel, BA; Garliss, CC; Blankson, JN SARS-CoV-2 mRNA vaktsiinid kutsuvad esile laia CD4 pluss T-raku vastuseid, mis tunnevad ära SARS-CoV-2 variandid ja HCoV-NL63. J. Clin. Uurige. 2021, 17, e149335. [CrossRef]

84. Neidleman, J.; Luo, X.; McGregor, M.; Xie, G.; Murray, V.; Greene, WC; Lee, SA; Roani, NR mRNA vaktsiiniga indutseeritud SARSCoV-2--spetsiifilised T-rakud tunnevad ära B.1.1.7 ja B.1.351 variandid, kuid erinevad pikaealisuse ja kodunemisomaduste poolest olenevalt eelnevast nakatumisest. bioRxiv 2021, 443888. [CrossRef]

85. Gallagher, KME; Leick, MB; Larson, RC; Berger, TR; Katsis, K.; Jam, JY; Grauwet, K.; MGH COVID-19 kogumise ja töötlemise meeskond; Maus, MV SARS -CoV-2 T-rakkude immuunsus probleemsete variantide suhtes pärast vaktsineerimist. bioRxiv 2021, 442455. [CrossRef]

86. Keller, MD; Harris, KM; Jensen-Wachspress, MA; Kankate, VV; Lang, H.; Lazarski, CA; Durkee-Shock, J.; Lee, P.-H.; Chaudhry, K.; Webber, K.; et al. SARS-CoV-2-spetsiifilisi T-rakke laiendatakse kiiresti terapeutiliseks kasutamiseks ja sihitakse membraanivalgu konserveerunud piirkondi. Blood 2020, 136, 2905–2917. [CrossRef] [PubMed]

87. Kyriakidis, NC; López-Cortés, A.; González, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2 vaktsiinistrateegiad: 3. faasi kandidaatide põhjalik ülevaade. NPJ Vaccines 2021, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

88. Verbeke, R.; Lentacker, I.; De Smedt, SC; Dewitte, H. mRNA vaktsiinide koidik: SARS-CoV-2 juhtum. J. Kontroll. Väljalase 2021, 333, 511–520. [CrossRef] [PubMed]

89. COVID-i võimalikkus-19 pärast vaktsineerimist: läbimurdelised infektsioonid. Saadaval veebis: https://www.cdc.gov/coronavirus/20 19-ncov/vaccines/effectiveness/why-measure-effectiveness/breakthrough-cases.html (juurdepääs 16. oktoobril 2021).

90. Keehner, J.; Horton, LE; Binkin, NJ; Laurent, LC; Pride, D.; Longhurst, CA; Abeles, SR; Torriani, FJ SARS-CoV-2 nakkuse taassünd kõrgelt vaktsineeritud tervishoiusüsteemi tööjõus. N. Ingl. J. Med. 2021, 385, 1330–1332. [CrossRef] [PubMed]

91. Subramanian, SV; Kumar, A. COVID-i suurenemine{1}} ei ole seotud vaktsineerimise tasemega 68 riigis ja 2947 USA maakonnas. Eur. J. Epidemiol. 2021. [CrossRef]

92. Cines, DB; Bussel, JB SARS-CoV-2 Vaktsiinist põhjustatud immuuntrombootiline trombotsütopeenia. N. Ingl. J. Med. 2021, 384, 2254–2256. [CrossRef]

93. Thiele, T.; Ulm, L.; Holtfreter, S.; Schönborn, L.; Kuhn, SO; Scheer, C.; Warkentin, TE; Bröker, BM; Becker, K.; Aurich, K.; et al. Positiivsete PF4-vastaste/polüanioonsete antikehade testide sagedus pärast COVID-19 vaktsineerimist ChAdOx1 nCoV-19 ja BNT162b2-ga. Blood 2021, 138, 299–303. [CrossRef]

94. Lyons-Weiler, J. Patogeenne praimimine soodustab autoimmuunsuse kaudu tõenäoliselt tõsist ja kriitilist haigust ning COVID-i-19 suremust. J. Transl. Autoimmuun. 2020, 3, 100051. [CrossRef]

95. Tseng, C.-T.; Sbrana, E.; Iwata-Yoshikawa, N.; Newman, arvuti; Garron, T.; Atmar, RL; Peters, CJ; Couch, RB parandus: immuniseerimine SARS-i koroonaviiruse vaktsiinidega põhjustab SARS-viirusega võitlemisel kopsuimmunopatoloogiat. PLoS ONE 2012, 7. [CrossRef]

96. Lu, L.; Xiong, W.; Mu, J.; Zhang, Q.; Zhang, H.; Zou, L.; Li, W.; Tema, L.; Sander, JW; Zhou, D. COVID{1}} vaktsiinide võimalik neuroloogiline mõju: ülevaade. Acta Neurol. Scand. 2021, 144, 3–12. [CrossRef] [PubMed]

97. Bozkurt, B.; Kamat, I.; Hotez, PJ müokardiit COVID-19 mRNA vaktsiinidega. Tiraaž 2021, 144, 471–484. [CrossRef] [PubMed]

98. Dotan, A.; Muller, S.; Kanduc, D.; David, P.; Halpert, G.; Shoenfeld, Y. SARS-CoV-2 kui autoimmuunsuse vallandaja. Autoimmuun. Rev. 2021, 20, 102792. [CrossRef] [PubMed]

Reginald M. Gorczynski 1,*, Robyn A. Lindley 2,3, Edward J. Steele 4,5 ja Nalin Chandra Wickramasinghe 6,7,8.

1 Meditsiiniteaduste instituut, immunoloogia ja kirurgia osakond, Toronto ülikool, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada

2 Kliinilise patoloogia osakond, arstiteaduskond, hambaravi ja terviseteadused, Melbourne'i ülikool, Melbourne, VIC 3000, Austraalia; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Melbourne, VIC 3000, Austraalia

4 CYO'Connor ERADE Village Foundation, Piara Waters, Perth, WA 6207, Austraalia; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Melbourne, VIC 3000, Austraalia\

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Astrobioloogia keskus, Ruhuna ülikool, Matara 81000, Sri Lanka

8 National Institute of Fundamental Studies, Kandy 20000, Sri Lanka

* Kirjavahetus: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com