Mitme sihtmärgiga ravimid neeruhaiguste raviks
Apr 20, 2023
Abstraktne
Neeruhaigused, nagu AKI, CKD ja GN, võivad põhjustada dialüüsi ja vajaduse neerusiirdamise järele. Neeruhaiguse patoloogia on väga keeruline, kulgeb erineva kiirusega ja hõlmab mitut rakutüüpi ja raku signaaliülekande radasid. Komplekssed neeruhaigused nõuavad terapeutilisi lähenemisviise, mis võivad toimida mitmele sihtmärgile. Viimasel kümnendil on ravimite kiibil disain viinud mitme sihtotstarbega ravimite kiire arenguni kontseptsioonist tegelikkuseni. Põletikuliste, fibrootiliste ja metaboolsete haiguste raviks on edukalt kasutatud mitmeid AA radadele ja transkriptsioonifaktoritele suunatud multi-sihtravimeid. Mitme sihtmärgiga ravimid on näidanud suurt potentsiaali ka diabeetilise nefropaatia ja fibrootilise nefropaatia ravis. Need ravimid vähendavad neerude TGF-b signaaliülekannet, põletikku, mitokondriaalset düsfunktsiooni ja oksüdatiivset stressi. On mitmeid teisi hiljuti välja töötatud mitme sihtmärgiga aineid, mille neeruhaiguse vastu võitlemise võimet ei ole testitud. Üldiselt on mitme sihtmärgiga ravimitel suur potentsiaal toimida mitmetele rakutüüpidele ja signaaliradadele neeruhaiguste raviks.
Klõpsake siin, et teada saada, mis on Cistanche ja Cistanche mõju
Hinnanguliselt põeb USA-s neeruhaigus 37 miljonit inimest ja Medicare kulutab neeruhaiguste raviks rohkem kui 130 miljardit dollarit. Neeruhaiguse tüübid on AKI, CKD ja GN. Neeruhaiguste peamised riskitegurid on hüpertensioon, diabeet ja perekonna ajalugu. Neeruhaigustega on seotud südame-veresoonkonna haigused ning kõrge haigestumus ja suremus. Vaatamata neeruhaiguse raskusele on ravivõimalused piiratud ning paljud patsiendid vajavad dialüüsi ja neerusiirdamist.
AKI, CKD ja glomerulaarhaigused on erineva etioloogiaga. AKI põhjused on ravimite toksilisus, rindkere kirurgiline isheemia ja septilised infektsioonid. AKI patofüsioloogia hõlmab süsteemset hüpotensiooni, süsteemset hüpoksiat ja vere hapnikuvarustuse vähenemist, mis on tingitud kohaliku hapniku kohaletoimetamise häiretest neerudesse. Signaal- ja metaboolsete radade hulka neerutuubulite segmentides ja epiteelirakkudes on hüpoksiast põhjustatud tegurite aktiveerimine, peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori g (PPARg) -PPARg koaktivaatori 1a (PGC-1a) aktiveerimine, mitokondriaalne signaalimine ja fruktokinaasi aktivatsioon.Krooniline neeruhaigus on peamiselt tingitud hüpertensioonist ja suhkurtõvest, mis põhjustab progresseeruvat neerukahjustust väga erinevate rakuliste mehhanismide kaudu. Diabeetiline nefropaatia tuleneb oksüdatiivsest stressist, põletikust, mitokondriaalsest düsfunktsioonist ja rasvhapete metabolismist, mis põhjustab neerufibroosi, mis kahjustab neerutuubulite transporti, neerude hemodünaamikat ja glomerulaarfiltratsiooni. Glomerulaarne haigus, nagu glomerulonefriit, algab glomerulaarkahjustusega, mis võib seejärel viia glomerulaarse struktuurse neerukahjustuseni. Immuunkompleksid ja komplemendi komponendid, nagu C3 ja C5, võivad põhjustada glomerulaarsete põletikuliste rakkude infiltratsiooni. Glomerulaarsed tülakoidrakud, podotsüüdid ja endoteelirakud on kahjustatud ning suurenenud rakuväline maatriks põhjustab glomeruloskleroosi. Seejärel põhjustavad mitteimmuunsed mehhanismid progresseeruvat neerukahjustust, mille tulemuseks on interstitsiaalne fibroos. Üldiselt on neeruhaigused äärmiselt keerulised, kuna need hõlmavad mitut rakutüüpi ja mitut raku signaaliülekande rada ning arenevad erineva kiirusega.
Cistanche toidulisandid
Neeruhaiguse keerukus nõuab terapeutiliste lähenemisviiside väljatöötamist, mis võivad toimida mitmele sihtmärgile (joonis 1). Neeruhaigused, nagu AKI, diabeetiline nefropaatia, krooniline neeruhaigus, FSGS, GN ja ESKD, hõlmavad mitut tüüpi neeruraku ja haiguse progresseerumine sõltub muutustest paljudes rakulistes signaaliradades. Viimastel aastatel on mitme sihtotstarbega ravimite esilekerkimine toonud kaasa uued ravimeetodid neeruhaiguste raviks.
Mitme sihtmärgiga väikesemolekuliliste ravimite väljatöötamine neeruhaiguste jaoks
Ravimite läbimõeldud ja ratsionaalne kavandamine mitme sihtmärgi jaoks on viimasel kümnendil hoogu juurde saanud. Bioloogilistel süsteemidel on sisseehitatud kompensatsioonimehhanismid ja üleliigsed funktsioonid, mis võimaldavad neil vastu seista ühepunktilistele häiretele; seega on haigused sageli põhjustatud mitmetest geneetilistest ja/või keskkonnateguritest, mis aitavad kaasa füsioloogiliste süsteemide riketele. Keerulisi haigusi, nagu metaboolsed haigused, fibrootilised haigused, AKI, CKD ja glomerulaarhaigused, ravitakse tõenäolisemalt mitme sihtmärgi samaaegse moduleerimisega.
Sulpiriidi/valsartaani, neprilüsiini ja angiotensiini 1. tüüpi (AT1) retseptori inhibiitori kombinatsiooni heakskiitmine südamepuudulikkuse raviks inspireeris kontseptsiooni kahetoimeliste molekulide väljatöötamiseks neeruhaiguste raviks. Meie rühm ja teised on keskendunud kahetoimeliste väikeste molekulide molekulaarsetele radadele, mis on suunatud elundifibroosile ja eluohtlikule neeruhaigusele. Nendel mitme sihtmärgiga ravimitel on suurem potentsiaal kui ühe sihtmärgiga ja väga spetsiifilistel ravimitel, kuna (1) on parem haigust modifitseeriv toime, (2) aditiivne ja/või sünergistlik terapeutiline toime, (3) prognoositavam farmakokineetika kui kombineeritud ravil, (4) ) pikem efektiivne kestus ja (5) väiksem ravimite koostoime võimalus (tabel 1). Üha enam tunnistatakse, et mõlema sihtmärgi tasakaalustatud moduleerimine võib pakkuda paremat terapeutilist efektiivsust ja kõrvaltoimeid.
Mitme sihtmärgiga ravimite tüübid
Suur väljakutse mitme sihtmärgiga ravimite (tuntud ka kui multiligandiravimid) väljatöötamisel on vajadus optimeerida ravimit mitme bioloogilise sihtmärgi jaoks, säilitades samal ajal sobivad ravimiomadused. Keskmiselt on mitme sihtmärgiga ravimitel suurem molaarvõimsus ja need on lipofiilsemad kui ühe sihtmärgi moduleerimiseks mõeldud ühendid. Kuigi on välja töötatud sobivate ravimisarnaste omadustega mitme sihtmärgiga ravimid, on ravimite väljatöötamise ja väljatöötamise protsessi põhiaspektiks bioloogiliste sihtmärkide valik. Arvutusvahendid ja struktuurne teave võimaldavad farmakofooride modelleerimist, võimaldades kavandada mitme sihtmärgiga ravimeid, mis on kavandatud bioloogilise sihtmärgi suhtes selektiivsed. Vajaliku aktiivsusbilansi kindlaksmääramine, farmakoloogiliste omaduste ja bioloogilise sihtmärgi selektiivsuse tasakaalustamine on teine suur väljakutse mitme sihtrühmaga ravimite väljatöötamisel.
Mitme sihtmärgiga ravimid võib jagada kolme põhikategooriasse: seotud, sulatatud ja kombineeritud farmakofoorravimid (joonis 2). Seotud mitme sihtmärgiga ravimid koosnevad iga sihtmärgi jaoks kahest erinevast farmakofoorist, mis on ühendatud linkeriga. Nendel seotud mitme sihtmärgiga ravimitel on tavaliselt suurem molaarmass. Sulbaktrim/valsartaan on näide seotud mitme sihtmärgiga ravimist, millel on ainulaadne farmakofoor, mis inhibeerib neprilüsiini ensüümi, ja ainulaadne farmakofoor, mis antagoniseerib AT1 retseptorit. Seotud mitme sihtmärgiga ravimi linkeri suuruse vähendamine viib lõpuks olulise kokkupuuteni farmakofooriga, mille tulemuseks on sulatatud mitme sihtmärgiga ravim. Seega on sulandatud mitme sihtmärgiga ravimitel erinevad farmakodünaamilised klastrid, mida linkerid ei eralda. Seotud ja sulandatud mitme sihtmärgiga ravimite puudused on suured molaarmassid ja ulatuslik lipofiilsus. Kombineeritud mitme sihtmärgiga ravimid põhinevad ühisel kombineeritud farmakofooril, mis on loodud huvipakkuva bioloogilise sihtmärgi sidumiseks, olles samal ajal madala molaarmassiga ja vastates Lipinski reegli teistele aspektidele. Mitme sihtotstarbega kombineeritud farmakofoorravimite kavandamine ja optimeerimine on siiani olnud kõige keerulisem. Ravimi struktuuri ja aktiivsuse üheselt mõistetavate suhete tekkimine röntgenkiirte struktuuriteabe ja valgu sihtmärkide mikrokiibi kujundamise kaudu võib aidata leida lähtepunkti mitme sihtmärgiga ravimite ühendamiseks. On välja töötatud mitmeid seotud, sulandatud või kombineeritud farmakofooridega mitme sihtmärgiga ravimeid ja testitud nende võimet võidelda neeruhaigustega, kasutades rakupõhiseid ja loommudeleid.
Edusammud mitme sihtmärgiga ravimitega neeruhaiguste korral
Neeruhaiguse mitme sihtmärgiga ravimite väljatöötamise peamine samm on molekulaarsete sihtmärkide tuvastamine. Sihtmärgid peavad olema haiguse modifikatsioonid, mis ründavad erinevaid signaaliradu või sama signaalirada erinevate nurkade alt. Näiteks neeruhaiguse korral on üheks huvipakkuvaks mehhanismiks TGF-b signaaliülekande blokeerimine, mis põhjustab fibroosi. Peamise signaaliülekande kaskaadi vastuse algatab peamiselt TGF-b, kuid see hõlmab ka põletikulisi tsütokiine ja signaalmolekule, mis stimuleerivad profibrootilist vastust müofibroblastides ja on potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid. Kuna TGF-b mängib kiudude moodustamisel võtmerolli, arvati algselt, et TGFb sihtimine võib kontrollida elundi fibroosi. Kahjuks see lähenemine ebaõnnestus, kuna TGF-b mängib olulist rolli ka paljudes olulistes bioloogilistes protsessides, nagu immuunsus ja rakkude kasv. Seetõttu on ideaalne lähenemisviis fibrootilise nefropaatia raviks mitmete allavoolu mehhanismide moduleerimine ilma olulisi TGF-b-ga reguleeritud bioloogilisi protsesse blokeerimata. Neeruhaiguse mitmesuunalised ravimid sihivad transkriptsioonifaktoreid, AA metaboliite, lõbustavad g-valguga seotud retseptoreid ja reniin-angiotensiini süsteemi.
Cistanche ekstrakt
Viimase 5 aasta jooksul on neeruhaiguse mitmesuunaliste ainete hindamine laienenud. Need jõupingutused on keskendunud diabeedile ja hüpertensioonile CKD ja neerufibroosile. Mitme sihtmärgiga ravimid võivad ravida mitte ainult neeruhaigusi, vaid ka diabeeti, ainevahetushaigusi ja hüpertensiooni samaaegselt. See saavutatakse mitme sihtmärgiga ravimite esialgse võrdlusega nende vastavate ühe sihtmärgiga lähenemisviisidega ensümaatilistes või rakusüsteemides. Kuna kroonilise neeruhaiguse sihtmärgikombinatsioonid hõlmavad keha erinevates kudedes ekspresseeritud individuaalseid sihtmärke, on vajalik CKD-vastaste mitme sihtmärgiga ravimite in vivo valideerimine. See on oluline takistus, kuna selle sammuni jõudmine nõuab märkimisväärseid meditsiinilise keemia jõupingutusi, et töötada välja mitme sihtmärgiga ravimid, mis moduleerivad valikuliselt individuaalseid huvipakkuvaid sihtmärke, säilitades samal ajal sobivad farmakokineetilised omadused. Põnev on see, et neeruhaiguste raviks mõeldud mitme sihtmärgiga ravimite kõrge riskiga ja suure tasuga väljatöötamine on viinud selleni, et mitmed paljutõotavad ained on lähenemas või juba käimas inimeste kliinilistes uuringutes.
AA-rada moduleerivatel ravimitel on põletikuvastane, antifibrootiline, antihüpertensiivne ja diabeedivastane toime ning neil on potentsiaal ravida neeruhaigust. Üks peamisi viise, mida kasutatakse mitme sihtmärgiga ravimite puhul, on tsüklooksügenaasi rada. Ensüüm lahustuva epoksiidhüdrolaasi (sEH) inhibeerimist on kasutatud koos tsüklooksügenaasi (COX) inhibeerimise või transkriptsioonifaktori agonismiga. sEH ensüümid soodustavad AA metaboliidi epoksüdikarbonüültrieenhapete (EET) hüdrolüüsi vastavateks bioloogiliselt vähem aktiivseteks dioolideks (DHETE). SEH inhibeerimisega tõuseb EET tase. EET on inimese neerude peamine eikosanoid ja sellel on põletikuvastased omadused. Kõrgenenud sEH ekspressiooni või vähenenud EET taset neerudes on seostatud hüpertensiooni, diabeedi ja neeruhaigusega. sEH inhibeerimine takistab ka neerupõletikku ja interstitsiaalset fibroosi, inhibeerides endoteelirakkude konversiooni mesenhümaalseteks rakkudeks ning a-silelihase aktiini ja TGF-b ekspressiooni. Seega võib sEH inhibeerimine kombinatsioonis teise terapeutilise sihtmärgiga ravida hüpertensiooni või diabeeti, võideldes neeruhaigusega.
Standardiseeritud Cistanche
Cistanche'i efektiivsus neerusiirdamise tervisejuhtimisel
Üks suurimaid väljakutseid inimestele, kellele tehakse neerusiirdamine, on äratõukereaktsiooni ja nakatumise oht. Nende patsientide jaoks on oluline säilitada tervislik eluviis, sealhulgas hea toitumine ja füüsiline koormus, et toetada nende üldist immuunfunktsiooni ja aidata vältida operatsioonijärgseid tüsistusi. Traditsioonilist Hiina ürti Cistanche on uuritud selle võimaliku kasu tervisele ja selle tõhususe osas neerude tervise toetamisel.
Uuringud on näidanud, et Cistanche võib suurendada antioksüdantide võimet ja vähendada oksüdatiivset stressi organismis, mille tulemuseks on neerufunktsiooni paranemine. Lisaks on leitud, et Cistanche'il on põletikuvastased omadused, mis võivad aidata vältida koekahjustusi ja soodustada paranemist pärast neerusiirdamise operatsiooni.
Ühes neerusiirdamisega patsientidega läbi viidud uuringus leiti, et neil, kes võtsid Cistanche toidulisandeid, oli kreatiniini ja vere uurea lämmastiku (BUN) tase oluliselt madalam, mis näitab neerufunktsiooni paranemist. Neil esines ka vähem infektsioone võrreldes kontrollrühmaga, kes toidulisandit ei võtnud.
Siiski on oluline märkida, et Cistanche efektiivsuse ja ohutuse täielikuks mõistmiseks neerusiirdamisega patsientidele lisatava ravimina on vaja rohkem uurida. Nagu iga toidulisandi puhul, on inimestel enne lisamist soovitatav konsulteerida oma tervishoiuteenuse osutajagaCistanchevõi mõni muutaimne lisandnende rutiinile.
Kokkuvõtteks võib öelda, et Cistanche võib olla loomulik lisand neerusiirdamisega patsientide tervisejuhtimise toetamiseks. Selle tõhususe ja võimalike riskide täielikuks mõistmiseks on vaja rohkem uurida, kuid esialgsed uuringud näitavad, et seda tasub kaaluda osana terviklikust lähenemisviisist neerude tervise säilitamiseks.
Viited
1. Foley RN, Collins AJ: Lõppstaadiumis neeruhaigus Ameerika Ühendriikides: Ameerika Ühendriikide neerude andmesüsteemi värskendus. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. USA tervishoiu- ja inimteenuste osakonna haiguste tõrje ja ennetamise keskused: krooniline neeruhaigus Ameerika Ühendriikides, 2019.
3. National Kidney Foundation: Kroonilise neeruhaiguse (CKD) sümptomid ja põhjused, 2017. Saadaval aadressil:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaskulaarne ja neeruhaigus kroonilise kriitilise haiguse korral. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Neeru füsioloogia ja vastuvõtlikkus ägedale neerukahjustusele: tagajärjed renoprotektsioonile. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII töörühm: edenemine pärast AKI-d: kohanemishäirete parandamise protsesside mõistmine terapeutiliste ravimeetodite ennustamiseks ja tuvastamiseks. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Ägeda neerukahjustuse patofüsioloogia. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: rasvumisega seotud glomerulopaatia: kliinilised ja patoloogilised omadused ja patogenees. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabeetiline nefropaatia: uudsed molekulaarsed mehhanismid ja terapeutilised sihtmärgid. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; Konverentsil osalejatele: Glomerulaarhaiguste juhtimine ja ravi (1. osa): Neeruhaiguse järeldused: ülemaailmsete tulemuste parandamise (KDIGO) vastuolude konverents. Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konverentsil osalejad: Glomerulaarhaiguste juhtimine ja ravi (2. osa): Neeruhaiguse järeldused: ülemaailmsete tulemuste parandamise (KDIGO) vastuolude konverents. Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Bioloogilised ravimid autoimmuunsete neeruhaiguste raviks. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Neerufibroosi põletikulised protsessid. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polüfarmakoloogia disaini järgi: Meditsiinikeemiku vaade mitme sihtmärgiga ühenditele. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Multifunktsionaalsed ühendid: nutikad molekulid multifaktoriaalsete haiguste jaoks. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Multi-target farmakoloogia: "skeleti võtmekäsitluse" võimalused ja piirangud meditsiinikeemiku vaatenurgast. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensiini retseptori neprilüsiini inhibiitorite-2019 uuendus. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartaan terapeutiline strateegia HFpEF-is: Kliinilised arusaamad ja perspektiivid. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: tsütokroom P450 epoksügenaasi südame-veresoonkonna ja neerude ravivõimalused. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: tuumaretseptorid neerus tervise ja haiguste ajal. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2ja Eugen Proschak2
1 Narkootikumide avastamise keskus ja südame-veresoonkonna keskus, Wisconsini meditsiinikolledž, Milwaukee, Wisconsin
2 Farmatseutilise keemia instituut, Frankfurdi Goethe Ülikool, Frankfurt, Saksamaa
