Monoklonaalsed antikehad kui neuroloogiline teraapia 4. osa

6.6. Immuunsüsteemi vahendatud perifeersed neuropaatiad

Rituksimabi on katsetatud mitme perifeerse neuropaatia korral, mis arvatakse olevat antikehade poolt vahendatud ja mis ei allu intravenoossele immunoglobuliinide manustamisele või vajavad väga sagedast infusiooni.

Rituksimab on monoklonaalsete antikehade ravim, mis võib ravida mitmesuguseid vähktõbe. Viimaste aastate meditsiinitehnoloogia pideva arenguga on rituksimabi kliinilises praktikas laialdaselt kasutatud ja sellest on saanud üks tavapärastest ravimitest mitmesuguste vähivormide raviks.

Rituksimabi põhiülesanne on pidurdada kasvajate kasvu ja levikut, blokeerides kasvufaktori inimkehas. Samamoodi võib rituksimab aidata patsientidel suurendada nende immuunsust ja parandada keha vastupanuvõimet, et seista paremini vastu vähktõve sissetungile ja levikule.

On leitud, et rituksimab aitab lisaks ravitoimele vähi vastu kaitsta ja parandada inimkeha intelligentsust ja mälu. Uuringud on leidnud, et rituksimab võib soodustada ajurakkude kasvu ja taastumist, parandades seeläbi inimkeha mälu ja intelligentsust teatud määral.

Lisaks võib rituksimab vähendada ka aju ja närvisüsteemi põletikulist vastust ning teatud määral leevendada närvisüsteemi survet ja koormust, kaitstes ja parandades seeläbi inimkeha intelligentsust ja mälu.

Igapäevaelus peaksime järgima häid toitumisharjumusi ja tervislikku eluviisi. Samas võime kaaluda ka mõningaid abistavaid ravimeetodeid, näiteks ravimite, nagu rituksimabi, kasutamist, et paremini kaitsta ja parandada oma mälu ja intelligentsuse taset, muutes meie elu paremaks ja positiivsemaks. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Klõpsake nuppu Tea, kuidas oma mälu parandada

Multifokaalse motoorse neuropaatia (MMN) puhul, mis on haruldane, sümmeetriline, demüeliniseeriv, puhtalt motoorne neuropaatia, on rituksimabil olnud vastuolulised tulemused: üks juhtumiaruanne näitas rituksimabi iga-aastaseid infusioone, mille tulemusena vähenes IVIG annus iga seitsme päeva tagant iga 12 päeva järel viie aasta jooksul [100 ], kuid teine ​​näitas, et kahel MMN-iga patsiendil vähenes ühel IVIG koguannus, samal ajal kui teisel oli vaja suurendada, samas kui olulist kliinilist paranemist või Rankini puude skooride muutust ei toimunud [101].

Lisaks on müeliiniga seotud glükoproteiinivastane (MAG-vastane) neuropaatia, krooniline sensorimotoorne demüeliniseeriv polüneuropaatia, teine ​​üksus, milles rituksimabi on testitud.

Avatud uuringud näitavad, et 30–50% patsientidest reageerib rituksimabile [205] ja kaks topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut kinnitasid neid leide [102,103].

Rituksimabi topeltpimedas platseebokontrollitud RCT-uuringus anti-MAG-i neuropaatia korral näitasid neli 13-st rituksimabi saanud patsiendist jalgade puude skooride paranemist, samas kui ühelgi 13-st platseebot saanud patsiendist ei ilmnenud paranemist. Samuti vähenes rituksimabi rühmas märkimisväärselt totenmeetrise kõndimise aeg [102].

Gazzola et al. retrospektiivselt leiti ka, et rituksimab oli efektiivne 10 patsiendil 33-st ja et kasulik ravivastus kestis 42 ± 23 kuud pärast keskmiselt 5-aastast jälgimist [104].

Kõigi olemasolevate kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia (CIDP) ravimeetodite puhul jääb iga kolmas juhtum ravile vastuvõtlikuks, mis näitab, et on vaja tõhusaid alternatiive [206].

Rituksimabi on CIDP-s proovitud, mõned juhtumite aruanded viitavad soodsale vastusele [85,101]. Muley et al. Väike retrospektiivne uuring, milles osales 11 refraktaarse CIDP-ga patsienti, kirjeldas kiiret ja paljudel juhtudel muljetavaldavat vastust, mis näitab, et rituksimab võib olla kasulik alternatiiv väljakujunenud ravile [105].

Hiljuti alustati värbamist subkutaanse-efgartigimoodi II faasi uuringus CIDP-ga täiskasvanutel (ADHERE uuring) [127].

Huvitaval kombel uuriti ekulisumabi II faasis, randomiseeritud platseebokontrollitud maskeeritud uuringus, milles osales 34 Guillain-Barré sündroomiga isikut, mis näitas, et ekulisumab oli ohutu, kuid see ei saavutanud kliinilist efektiivsust [207].

6.7. Neuroonkoloogia

Meie edusammud ajus kantserogeneesi põhjustavate geneetiliste ja rakuliste muutuste mõistmisel on muutunud uuteks ravieesmärkideks. Rakkude signaaliradade sihtimine mAb-dega on onkoloogias paljutõotav strateegia.

Kuid ajukasvajate puhul on BBB eriline probleem, kuna see võib takistada terapeutiliste antikehade sisenemist parenhüümi [208].

Bevatsizumab, humaniseeritud rekombinantne monoklonaalne antikeha, mis on suunatud veresoonte endoteeli kasvufaktorile (VEGF), on hästi talutav ja tõhus kasvaja progresseerumise edasilükkamisel korduva pahaloomulise glioomi ravis ning on FDA poolt korduva glioblastoomi jaoks heaks kiidetud [14–16, 209].

Rilotumumab, täielikult inimese IgG2 anti-hepatotsüütide kasvufaktori (HGF) mAb, mis takistab c-metretseptori aktivatsiooni ja kasvajarakkude kasvu, ei olnud II faasi uuringus seotud korduva glioblastoomiga statsionaarsete patsientide olulise kasvajavastase toimega [138].

Hiljutine II faasi uuring rilotumumabi ja bevatsizumabiga kombinatsioonis ei parandanud oluliselt objektiivset ravivastust võrreldes ainult bevatsizumabiga [17].

On teatatud täielikult inimese CD{0}}siduva bispetsiifilise antikeha (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) prekliinilistest ohutusandmetest pahaloomulise glioomi immunoteraapias [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb sisaldab kahte üheahelalist antikehafragmenti (bi-scFv), mis seovad mutantse epidermaalse kasvufaktori retseptori variandi III (EGFRvIII), mis on pahaloomulise glioomi korral sageli esinev mutatsioon, ja inimese CD3ε T-rakkudel ning mille eesmärk on edendada T-rakke. - glioomirakkude vahendatud hävitamine [211].

6.8. Alzheimeri tõbi (AD)

Viimase kolme aastakümne jooksul on meie jõupingutusi Alzheimeri tõve (AD) neuroprotektiivsete haigusi modifitseerivate ravimeetodite leidmisel domineerinud amüloidi hüpotees [212].

Muude ravimeetodite hulgas, mille eesmärk on vähendada A koormust aju parenhüümis, on A kliirensi sihtimiseks ja soodustamiseks kasutatud A-d. Ponesumab, humaniseeritud A vastane mAb, ei näidanud II faasi uuringus kliinilist kasu ja selle väljatöötamine katkestati [213].

Kolm A-vastast mAb-d ei näidanud III faasi uuringutes kasu ja need lõpetati varakult; bapineuzumab ja solanesumab kerge kuni mõõduka AD korral [214 215] ning krenesumab prodromaalse ja kerge AD korral [216].

Huvitav on see, et bapineuzumabi uuringutes täheldati MRI-ga pildimuutuste spektrit, mida nimetatakse: amüloidiga seotud kujutise kõrvalekalded (ARIA). Nende hulka kuuluvad FLAIR-signaali kõrvalekalded, mis arvatakse esindavat parenhümaalset vasogeenset turset ja sulkaalseid efusioone (ARIA-E), ning signaali muutused GRE/T2* järjestustes, mis arvatakse esindavat mikrohemorraagiaid ja hemosideroosi (ARIA-H).

ARIA-d on tavaliselt asümptomaatilised ja tõendid viitavad sellele, et need on seotud veresoonte läbilaskvuse ja amüloidi kliirensi mööduva suurenemisega. ARIA-de suurem esinemissagedus bapineuzumabiga võrreldes solanesumabi või krenesumabiga tuleneb tõenäoliselt sellest, et see seondub nii A lahustuva kui ka lahustumatu vormiga [217].

Gantenerumabi testitakse praegu kahes III faasi prodromaalse ja kerge AD uuringus annustega, mis olid suuremad kui eelmises III faasi uuringus, mis lõpetati varakult mõttetuse tõttu [128,129].

Adukanumabil, inimese mAb, mis on suunatud A agregeeritud vormidele, olid esialgsed paljulubavad tulemused, mis näitasid A märkimisväärset vähenemist ja kognitiivse languse võimalikku aeglustumist I faasi uuringutes [112], kuid kaks III faasi uuringut prodromaalse kuni kerge AT-ga katkestati varakult, sest 2019. aasta märtsis. [113].

Ühes kahest III faasi uuringust (EMERGE uuring) aduktanumabi suurte annustega ravitud patsientide andmete alarühmaanalüüs näitas aga kliinilise dementsuse reitingu skaala – kastide summa (CDR-SB) skooris kognitiivsete funktsioonide langust 23% võrra. vähendades 27% AD hindamisskaala – kognitiivse alamskaala 13 üksust (ADAS-Cog-13) ja ADCS-ADL-MCI (ADCS-ADL-MCI) 40% võrra. ) [114 115], hoides õigel teel aduktanumabi, mille FDA heakskiit on kaalumisel [116].

Donanemab (LY3002813), humaniseeritud anti-A, on praegu 2. faasi kliinilises uuringus, et hinnata donanemabi ohutust, talutavust ja efektiivsust kerge AD korral. Kuigi algse plaani kohaselt hõlmas see uuring rühma, mida raviti beeta-amüloidi tootmise pärssimiseks donanemabiga kombinatsioonis aBACE 1 inhibiitoriga (LY3202626), jäeti see ravirühm välja, kuna teistes uuringutes olid BACE inhibiitori halvad tulemused. See uuring peaks valmima 2021. aasta novembris.

BAN2401 osutus I ja II faasi uuringus ohutuks ja tõenäoliselt tõhusaks A-koormuse korral ja kognitiivse halvenemise aeglustamiseks [122 123]. Alates 2019. aasta märtsist on BAN2401 kaasatud III faasi uuringusse, kuhu on kaasatud prodromaalse kerge AD patsiendid [124].

Selgete tõendite puudumine A-sihtimisravi tõhususe kohta on tekitanud skeptitsismi amüloidi hüpoteesi kehtivuse suhtes, ajendades teadlasi uurima tau patoloogiat kui usutavat terapeutilist sihtmärki, eriti kuna AD-i kognitiivne langus on tau akumulatsiooniga paremini korrelatsioonis kui koos A ladestumisega [218–221].

Tau valgu ebanormaalseid vorme ja eriti lahustuvaid oligomeere, mis näivad olevat kõige neurotoksilisem p-tau vorm [222], uuritakse AD-i tõhususe osas.

Praeguseks on gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab ja semorinemabare II faasi uuringutes prodromaalse kuni kerge AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 ja BIIB076 on teised tau-vastased mAb-d I faasi kliinilistes uuringutes RG7345-ga, mis on juba katkestatud [223].

Gosuranemabi on testitud ka II faasi uuringus progresseeruva supranukleaarse halvatuse (PSP) puhul, mis on teine ​​tauopaatia, mis väljendub vertikaalse pilgu halvatuse, kõnnaku stabiilsuse, muude ekstrapüramidaalsete nähtude ja dementsusega, kuid ei saavutanud esmast efektiivsuse punkti, mistõttu ravi katkestati (PASSPORT). kohtuprotsess) [131].

6.9. Parkinsoni tõbi (PD)

Puuduvad heakskiidetud ravimeetodid, mis võivad muuta Parkinsoni tõve (PD) progresseeruvat kulgu. -Sünukleiin on Lewy kehade ja neuriitide põhikomponent, mis on PD vältimatu mittepatoloogiline tunnus. a-sünukleiini mutatsioonid põhjustavad mõningaid perekondliku PD juhtumeid ja muud tõendid toetavad -sünukleiini võtmerolli PD patogeneesis [224].

Sünukleiini valgu akumuleerumist ja agregatsiooni täheldatakse kogu närvisüsteemis PD korral. Hiljutised eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et PD progresseerumine võib tuleneda ekstratsellulaarse sünukleiini patoloogiliste vormide levimisest kogu ajus atsellulaarse vabanemise, omastamise ja külvamise mehhanismi kaudu.

Tsinpanemab, rekombinantne humaniseeritud sünukleiinivastane IgG1 mAb, mis on suunatud agregeeritud sünukleiinile, on praegu 2. faasi uuringus (BIIB054) [120], mis järgnes ühekordse kasvava annusega 1. faasi uuringule [121].

On näidatud, et teine ​​kõrge afiinsusega sünukleiini mAb (MEDI1341), mis seob nii monomeerseid kui ka agregeeritud vorme, eraldab rakuvälise sünukleiini ja pärsib in vivo levikut.

Pärast intravenoosset süstimist rottidele ja makaakidele siseneb MEDI1341 kiiresti kesknärvisüsteemi ja alandab vaba rakuvälise sünukleiini taset interstitsiaalses vedelikus (ISF) ja CSF-i sektsioonides.

Lentiviirusel põhinevas in vivo hiiremudelis, kus -sünukleiin levib ajus, vähendas ravi MEDI1341-ga oluliselt -sünukleiini akumulatsiooni [225].

MEDI1341 on nüüd kliinilises uuringus 1. faasis, et arendada seda progresseerumise progresseerumist modifitseeriva PD ja tõenäoliselt ka teiste sünukleopaatiate raviks.

6.10. Duchene'i lihasdüstroofia (DMD)

On näidatud, et transformeeriva kasvufaktori (TGF-) ligandide perekonda kuuluva müostatiini monoklonaalsete antikehade poolt vahendatud blokaad suurendab metsikut tüüpi hiirtel ja ahvilistel lihasmassi ja -mahtu ning suurendab lihasmassi ja parandab hiire funktsiooni DMD mudelid [226]. Kuid 2. faasi randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuring domagrosumabiga, humaniseeritud müostatiinivastase monoklonaalse antikehaga 6–{10}}aastastel DMD-ga lastel, ei näidanud selle esmase efektiivsuse (aeg kuni 4. trepist ronimiseni) puhul olulist raviefekti. ) [227].

7. MAb-de ohutuskaalutlused

Kuigi mAb-d on muutnud paljude neuroloogiliste haiguste ravimaastikku, on nende üha suurenevat kasutamist seostatud mitmete immuunvahendatud ja muude kõrvaltoimetega [228].

Täielikult inimese monoklonaalsete antikehade väljatöötamine on oluliselt vähendanud nende immunogeenset potentsiaali ja parandanud nende talutavust võrreldes varasemate kimääridega humaniseeritud mAb-dega [229].

Sellegipoolest säilitavad isegi inimese mAb-d potentsiaalsed kõrvaltoimed, nagu anafülaktilised reaktsioonid ja infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR) [230]. Arvestades immunoloogiliselt vahendatud reaktsioonide ilmingute märkimisväärset kattumist, on neid kliinilistel põhjustel sageli raske eristada [231]. .

7.1. Infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR)

Infusioonireaktsioonid on ühed kõige sagedasemad mAb manustamise kõrvalnähud. IRR-id on määratletud kui "mis tahes nähud või sümptomid, mida patsiendid kogevad farmakoloogiliste või bioloogiliste ainete infusiooni ajal või mis tahes sündmused, mis toimusid ravimi manustamise esimesel päeval [231].

Manifestatsioonid on tavaliselt ajaliselt seotud ravimi manustamisega ja võivad ulatuda palavikust, sügelusest ja lööbest hingelduse, generaliseerunud turse ja südameseiskumiseni [230].

Kergeid infusioonihäireid peetakse tavaliseks ja enamik infusiooniprotokolle sisaldab strateegiaid IRR-i ennetamiseks või raskusastme vähendamiseks palavikuvastaste, antihistamiinikumide ja kortikosteroidide profülaktilise manustamisega.

IRR-id ilmnevad 24 tunni jooksul, kuid kõige sagedamini ilmnevad need 10 minuti kuni 4 tunni jooksul alates manustamise algusest [229]. Kui need reaktsioonid ilmnevad ja olenevalt nende intensiivsusest ja raskusastmest, tuleb infusiooni aeglustada või peatada ning ilminguid võib olla vaja spetsiaalselt juhtida.

For more information:1950477648nn@gmail.com