Metallotioneiini ja kaadmiumi toksikoloogia – ajalooline ülevaade ja kommentaarid

Kokkuvõte: Rohkem kui poolteist sajandit tagasi teatati kahjulikest mõjudest inimeste tervisele pärast kaadmiumi sisaldava hõbeda poleerimisvahendi kasutamist. Pikaajaline kokkupuude kaadmiumiga põhjustab loomadel ja inimestel neeru- või luuhaigusi, reproduktiivtoksilisust ja vähki. Inimeste suur kokkupuude kaadmiumiga esineb väikesemahulises kaevandamises, mis rõhutab ennetusmeetmete vajadust. See on eriti kiireloomuline, arvestades kasvavat nõudlust mineraalide ja metallide järele globaalse kliimamuutuse leevendamisel. Käesolevas ülevaates käsitletakse kaadmiumi toksikoloogia konkreetset osa, mis on oluline toksiliste mõjude ilmnemise mõistmiseks ja seega on see riskihindamise jaoks ülioluline. Madala molekulmassiga valgu metallotioneiini (MT) avastamine 1957. aastal oli oluline verstapost, sest kui see valk seob kaadmiumi, muudab see raku kaadmiumi toksilisust. Käesolevad autorid esitasid 1970. aastatel tõendeid kaadmiumi seondumise kohta MT-ga ja valkude sünteesi kohta kudedes. Näitasime, et kaadmiumi seondumine metallotioneiiniga kudedes takistas mõningaid toksilisi mõjusid, kuid metallotioneiin võibsuurendada kaadmiumi transporti neerudesse. Spetsiaalsed uuringud näitasid Cd/Zn suhte tähtsust MT-s toksilisuse avaldumisel neerudes. Samuti töötasime välja kaadmiumi toksikokineetika mudelid, mis põhinevad meie MT-ga seotud leidudel. See mudel koos toksilisust põhjustavate kudede tasemete hinnangutega võimaldas arvutada eeldatavad kokkupuuteriskid. Teised teadlased arendasid neid mudeleid edasi ja rahvusvahelised organisatsioonid on neid muudetud mudeleid viimastes väljaannetes edukalt kasutanud. Meie panus viimastel aastakümnetel hõlmas MT-ga seotud biomarkerite uuringuid inimestel, mis näitavad MT geeni ekspressiooni tähtsust lümfotsüütides ja MT autoantikehades Cd-ga seotud kahjulike mõjude riskide osas kaadmiumiga kokkupuutunud elanikkonnarühmades. Uuringus tsingi seisundi mõju kohta riskileneerufunktsiooni häiredkaadmiumiga kokkupuutunud rühmas olid riskid madalad, kui tsingi tase oli hea, ja kõrge, kui tsingi seisund oli halb. Käesolevas ülevaates võetakse need tõendid kokku riskihindamise kontekstis ja kutsutakse üles neid rakendama, et parandada ennetusmeetmeid kaadmiumiga kokkupuutumise kahjulike mõjude vastu inimestele ja loomadele.

Märksõnad: kaadmiumi mürgisus; metallotioneiin; kaadmium ja tsink metallotioneiinis; kaadmiumi sidumine vereplasmas; kaadmiumi toksikokineetiline mudel;kaadmiumi neerutoksilisus; metallotioneiini geeni ekspressioon lümfotsüütides; metallotioneiini autoantikehad; kaadmiumi riski hindamine

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIKU ORGAANILISTE KISTANŠEKSTRAKTIDE SAAMISEKS KLIKI SIIN

1. Sissejuhatus

Kaadmium (Cd) on mürgine metall ja kahjulikku mõju inimeste tervisele on teada juba rohkem kui poolteist sajandit [1]. Paljude riikide valitsused ja vastutavad asutused tegid märkimisväärseid jõupingutusi kokkupuute kontrollimiseks javältida kahjulikke tervisemõjusid. Mõnes riigis toimub aga käsitöönduslik ja väikesemahuline kaevandamine (ASM), kus toimub kontrollimatu kokkupuude kaadmiumi ja paljude teiste metallidega [2]. ASM-is on kiiresti vaja piisavaid riskianalüüse ja ennetavaid meetmeid, eriti arvestades kasvavat nõudlust mineraalide ja metallide järele ülemaailmse kliimamuutuse leevendamiseks. Käesolev ülevaade keskendub kaadmiumi toksikoloogia konkreetsele osale, mis on oluline mürgiste mõjude ilmnemise ja erinevate kokkupuutetasemete tõsiste mõistmiseks. Selline teave on riskianalüüsi jaoks ülioluline. Lisaks ägedatele seedetrakti ja hingamisteede mõjudele, millest kliinilised arstid teatasid 1858. aastal [1], hõlmavad kaadmiumi toksilised mõjud loomadele ja inimestele kopsu-, neeru- ja luuhaigusi, reproduktiivtoksilisust ja vähki [3]. Alates 1957. aastast [4] on kogunenud üha rohkem tõendeid metallotioneiinide (MT) rolli kohta kaadmiumi toksikoloogias. MT-d on madala molekulmassiga kaadmiumi siduvad valgud, mis esinevad inimeste ja loomade kudedes. Piscator 1964 [5] väitis, et Cd seondumine MT-dega muudab kaadmiumi toksilisust. Käesolevad autorid esitasid esimese kahe aastakümne jooksul pärast MT-de avastamist tõendeid Cd seondumise kohta MT-dega kudedes seoses Cd kokkupuutega [6, 7]. Lisaks kirjeldasime MT rolli Cd transpordis ja omastamises neerudes [8, 9] ning nende tõenäolist rolli Cd interaktsiooni moduleerimisel toksilisuse ekspressiooni seisukohalt oluliste rakusiseste sihtmärkidega. Oleme pidevalt panustanud kaadmiumi toksikoloogia alaste teadmistesse ka viimase nelja aastakümne jooksul ning käesolev ülevaade ja kommentaarid võtavad kokku meie järeldused ja esitavad meie seisukohad metallotioneiini rolli kohta kaadmiumi toksikoloogias, kui seda kasutatakse riskihindamises. Teised ülevaated annavad üksikasjalikke metallotioneiini keemilisi omadusi [10] ja üksikasjalikke molekulaarseid radu, mis on olulised Cd kineetika ja toksilisuse jaoks [11], mida ei ole riskihinnangus veel täielikult kasutatud.

2. Metallotioneiinid, nende avastamine, isoleerimine ja keemilised omadused

1957. aastal avaldasid Margoshes ja Vallee [1] andmed Cd-siduva valgu kohta hobuste neerukoes, mis sisaldab kõrget looduslikku Cd ja tsingi (Zn) sisaldust. Aastatel 1960 [12] ja 1961 avaldasid Kägi ja Vallee [13] hobuse neerude valgu esimese üksikasjaliku iseloomustuse ja nimetasid selle metallotioneiiniks (MT). 1964. aastal kirjeldas Piscator [5], et MT-d võib esile kutsuda Cd-ga kokkupuude küülikutel, ja 1972. aastal Nordberg et al. [7] eraldas isoelektrilise fokuseerimisega kolm MT vormi. Nende kolme vormi pI oli vastavalt 3,9, 4,5 ja 6,0. Me iseloomustasime kahte peamist vormi aminohapete analüüsiga. See ja hilisemad uuringud näitasid, et MT-d on madala molekulmassiga (ligikaudu 6500 Da varieerudes sõltuvalt metallisisaldusest), tsüsteiinirikkad metalli siduvad valgud. Neid valke sisaldavad paljud organismid, sealhulgas bakterid, seened ja kõik eukarüootid, st taime- ja loomaliigid [10,14].

MT-d on olulised oluliste ja mitteoluliste metallide toksikokineetika ja biokeemia jaoks. Zn, Cd, elavhõbe ja vask seonduvad MT-ga klastrites (vt allpool) In vivo on MT-ga seotud ka teised metallid/metalloidid, nagu seleen ja vismut, kuid sellise seondumise täpset olemust pole üksikasjalikult kirjeldatud. Kuigi need on peamiselt intratsellulaarsed valgud, on MT-sid väikestes kogustes leitud verest ja uriinist. MT-d määratakse veres ja kudedes biokeemiliste ja immunoloogiliste meetoditega [15].

Tuvastati neli MT vormi, st MT 1–4. MT-1 ja MT-2 on enim uuritud vormid, mida ekspresseeritakse enamikus kudedes ja mõlemad koosnevad 61 aminohappest (aa). On tuvastatud mitu MT-1 isovormi. MT-3 esineb ajukoes, sellel on 68 aa ja see on rikas tsingi poolest. Seda nimetatakse mõnikord kasvuinhibiitoriks, GIF-iks. MT-4 ekspresseerub keratinotsüütides ja sellel on 64 aa. MT-1 ja MT-2 sisaldavad 20 tsüsteiinijääki (30%), need sisaldavad N-atsetüülmetioniini ja C-alaniini, kuid mitte aromaatseid aineid ega histidiini. Aminohappejärjestus on ainulaadne ja tertsiaarne struktuur kuvab metalliklastreid. MT-1 ja MT-2 omavad kaks klastrit A ja B vastavalt nelja ja kolme metalliga. C-ots on osa A-klastrist ja valgu N-ots moodustab B-klastri [16]. Zn, Cd, Hg ja Cu moodustavad 5–10 massiprotsenti. UV-kiirguse neeldumine varieerub olenevalt seotud metallist, see on (nm) 225 Zn-MT, 250 Cd-MT, 300 Hg-MT ja 275 Cu-MT puhul [14,17].

Seos MT ja DNA vahel MT-1, -2, -3, -4 puhul on seotud vanusega; loode, vastsündinu ja täiskasvanu. Soolised aspektid ehk erinevused meeste ja naiste vahel. MT tase on naiste maksakoes kõrgem kui meestel. Rauapuuduse korral suureneb MT-1 luuüdis ja neerudes väheneb MT. Esineb geneetiline polümorfism, kus samas kromosoomis asuvad mitmed MT geenid. Võimalik, et need kodeerivad konkreetseid MT-funktsioone [14,17].

MT esineb maksas, neerudes, uriinis, plasmas ja veres. See täidab mitmeid funktsioone, sealhulgas metallide transporti, nt Cd, Cu, Zn. Teine roll on metallide, nt Cd, Zn ja Hg, detoksifitseerimisel. Mitteseotud metalliliigid on toksilisemad kui MT-ga seotud metallid, viimane vorm akumuleerub kudedesse. MT toimib ka vabade radikaalide püüdjana, see toimib metallide säilitamisel ja oluliste metallide metabolismis ning omab immuunvastusega seotud funktsioone. Metalli seondumine MT-ga muudab genotoksilisust ja kantserogeensust [14,17].

Käesolev ülevaade võtab kokku eksperimentaalsed tõendid ja tähelepanekud inimestel, mis puudutavad Cd seondumist valkudega veres ja kudedes. Kuna neere on peetud kaadmiumi pikaajalisel kokkupuutel kriitiliseks organiks, pööratakse erilist tähelepanu Cd, Zn ja MT kontsentratsioonidele neerudes ning tubulaarse proteinuuria ilmnemisele. Järgmistes jaotistes läbivaadatud andmed pärinevad 50 aasta jooksul tehtud uuringutest. Kõigi loomade ja inimestega tehtud uuringute jaoks oli asjakohaste eetikakomiteede luba.

MT-uuringute areng alates 1970. aastatest on keskendunud puhastamisele, identifitseerimisele ja nomenklatuurile, iseloomustamisele, molekulaarbioloogiale, toksikoloogia tulemuste kinnitamisele ja keemilisele/biokeemilisele iseloomustamisele, mida arutati esimesel rahvusvahelisel metallotioneiini käsitleval kohtumisel 1978. aastal [18]. Selle seminari tulemuseks oli terminoloogia lõpetaminevalk metallotioneiin.

Metallotioneiini puhastamine ja tuvastamine bioloogilistes kudedes tekitas alguses probleeme. 1970. aastatel olid tavapärased puhastamisviisid homogeniseerimine, ultrafiltreerimine ja geelkromatograafia. Leiti, et 105,{2}} g supernatandi säilitamine erinevatel aegadel ja erinevatel temperatuuridel mõjutas oluliselt valkude eraldamise tulemust, millest on tänapäeval oluline teadlik olla. Neeldumise registreerimine lainepikkustel 250 ja 280 nm, suhet, mis näitab MT puhtust, jälgiti geelkromatograafia ajal. Leiti, et kui säilitati toatemperatuuril, ilmnes Cd MT piik suurema molekulmassiga kui see, kus MT tavaliselt elueeriti, kui proove hoiti külmkapis (+5 ◦C). Geelkromatograafia tuleb läbi viia sellisel temperatuuril. Siiski, lisades supernatandile merkaptoetanooli, pöördus polümerisatsioon ümber ja MT piik oli normaalse elueerimismahu juures. Meie esialgsed katsed uurida MT-d polüakrüülamiidgeelelektroforeesiga olid oksüdatsiooni vältimise raskuste tõttu ebaõnnestunud. Säilitamine madala temperatuuriga sügavkülmikutes oli kasulik. Pärast koehomogenaatide supernatantide külmutamist tilkhaaval vedelas lämmastikus ja säilitamist temperatuuril miinus 65 kraadi Celsiuse järgi selgus, et neeldumissuhte ja kaadmiumi jaotusmuster ei muutunud ning näis olevat sama ka proovide puhul, mis võeti otse valkude eraldamine. See osutus väga tõhusaks ja kasulikuks Cd ja MT uurimisel mõlema madala kontsentratsiooniga koeproovides. Mõnedes uuringutes kasutati MT radiomärgistamist Cd109-ga, mis sobib suurepäraselt madalate Cd kontsentratsioonide uurimiseks bioloogilistes kudedes [8]. Radiomärgistamine Cd-ga näitas, et seitsmest metallist pidi üks tsink alati olema valgu osa. Samuti selgitas see edu uuringutes Cd seondumise kohta MT-ga ning MT kineetikat veres ja plasmas. Kui neid protseduure ei kasutatud, on kirjanduses teatatud väärtõlgendustest ja eksitavatest andmetest. Külmkuivatatud MT-d saab hoida hermeetilistes viaalides temperatuuril –80 ◦C väga pikka aega ilma valku oksüdeerimata.

3. Kaadmiumi toksikokineetika – metallotioneiinide roll

3.1. CD sissevõtmine

Cd omastamine nahast verre on pärast nahakaudset manustamist piiratud. Sissehingamine on pärast kokkupuudet õhus lenduvate tahkete osakestega tööstuslikes keskkondades peamine omastamise viis ning see on oluline ka tubakasuitsetajate jaoks. 7–40 protsenti sissehingatavast kaadmiumist imendub verre; kõrgemad protsendimäärad kehtivad näiteks sigaretisuitsus lahustuvate kaadmiumiühendite ja nanoosakestega kaadmiumi kohta [19]. Cd seondub kopsukoes MT-ga ja MT indutseeritakse kokkupuutel Cd-ga [20]. Seondumine MT-ga muudab toksilisi toimeid kopsukudedele.

Inimestel läbi viidud uuringud Cd imendumise kohta seedetraktist süsteemsesse vereringesse näitasid, et meestel on Cd omastamine ligikaudu 5% ja naistel 10%. Madala rauavarudega noored naised võivad tarbida kuni 40 protsenti toidust saadavast kaadmiumist (ülevaade [3]). Loomade kohta on saadud andmeid, mis näitavad MT-ga seotud Cd süsteemse omastamise protsentuaalselt sarnast protsenti nagu teiste kaadmiumi keemiliste liikide puhul, kui see viiakse seedetrakti, kuid süsteemne jaotus on erinev (vt punkt 3.2.) ja osa allaneelatud CdMT-st võetakse sisse. puutumatult verre. Mitte-MT kaadmiumi omastamine toidust suureneb loomadel, kui raua, tsingi, kaltsiumi või valgu tarbimine on madal (ülevaade [3]). Eksperimentaalsed uuringud näitasid, et Cd omastamisel osalevad mitmed oluliste metallide, nagu DMT 1 [21, 22], CaT1 [23] ning ZIP8 ja ZIP14 [24] teed. Ohta ja Ohba 2020 [25] tsiteerisid mitmeid autoreid, kes olid teatanud täiendavate radade kaasamisest soolestiku kaadmiumi omastamisesse (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6), ning nad viisid läbi in vivo uuringuid loomadel, suurendades suukaudseid Cd2+ annuseid. ja leidis sellega seotud suurenenud Cd kontsentratsiooni ja suurenenud MT-1, MT-2 ja ZIP14, DMT1, ATP7A ja TRVP6 geeniekspressiooni, eriti kaksteistsõrmiksoole koes. Nende valkude/transporterite täpne roll Cd omastamisel pole veel täielikult välja selgitatud.

3.2. Cd veres ja kudedesse transportimisel

Cd kõrvaltoimed ilmnevad suurel määral pärast süsteemset jaotumist erinevatesse kudedesse, nagu neerud, luustik ja muud elundid. Vere kaudu ülekandumine on peamine levitamise viis. Plasma madalad kontsentratsioonid koos keemiliste analüütiliste meetodite ebapiisava tundlikkusega raskendasid pikka aega adekvaatsete uuringute läbiviimise keemilise kontsentratsiooni ja Cd seondumise kohta vereplasmas. Friberg 1952 [26] näitas juba ammu, et Cd leidub peamiselt katseloomade punastes verelibledes. Radiomärgistatud Cd kasutamine koos geelkromatograafiaga andis võimaluse uurida ka seondumist plasmavalkudega [8,27,28].

Joonisel 1 on näidatud, et pärast ühekordse ioonse Cd annuse manustamist seondub see peamiselt suure molekulmassiga valkudega, tõenäoliselt albumiiniga, ning pikemate ajavahemike järel (96 ja 192 tundi) pärast manustamist tekib molekulisuuruses märkimisväärne osa plasma kaadmiumist. MT [24]. Metallotioneiini suuruse valguga seotud Cd esinemine näitab selle sidumisvormi olulist rolli Cd transportimisel neerudesse. Nagu teisedki väga väikesed valgud, läbib MTneeru glomerulaarmembraanprimaarsesse uriini. Seejärel imendub CdMT uuesti proksimaalsetesse tubulaarsetesse rakkudesse. CdMT transport verest neerutuubulite rakkudesse on kiire ja peaaegu täielik [8, 29]. Teised Cd liigid, näiteks vereplasmas sisalduv Cd-albumiin, ei satu neerudesse samal määral. Näide on erinevCd kogunemine neerudesseloomadel, keda toideti CdMT-ga ja teistel loomadel, kellele toideti kaadmiumkloriidi [30]. Osa CdMT-st siseneb sel kujul verre, mis akumuleerub neerukoores, samas kui CdCl2 Cd seondub veres albumiiniga ja akumuleerub peamiselt maksas [27]. Pärast Cd2+ ühekordset manustamist jaotub Cd aja jooksul ümber maksast neerudesse (vt järgmist lõiku). See ümberjaotumine on seotud ajast sõltuva muutusega seondumises vereplasmas (joonis 1).

Nagu mainitud, on Cd kontsentratsioon vererakkudes tunduvalt kõrgem kui plasmas. Joonisel 1 kirjeldatud katsetes oli vererakkude Cd 100 korda kõrgem kui plasmakontsentratsioon 96 tundi ja kauem. Samuti uuriti Cd seondumist vererakkudes. Suurem osa Cd-st oli seotud MT-ga sama molekulsuurusega valguga, mitte peamiselt fraktsioonidega, kus hemoglobiin elueeriti [27]. Kuigi Cd seondumine väikese valguga MT-ga sama suurusega vererakkudes ei avalda otsest mõju neerude Cd akumulatsioonile, tähendab vererakkude järkjärguline lagunemine aeglast vabanemist, mis võib sattuda ka vererakkude proksimaalsetesse tuubulitesse. neeru. CdMT rolli Cd transportimisel neerudesse peetakse praegu laialdaselt tõenäoliseks sündmuste käiguks ka inimestel [11], kuid nagu märkisid Thévenod ja Wolff [11], puuduvad kromatograafilised tõendid inimestel. Teisest küljest on MT tuvastatud immunoloogiliste meetoditega normaalsete ja tööalaselt Cd-ga kokkupuutuvate inimeste vereseerumis [31, 32] ja tundub tõenäoline, et see seob Cd. CdMT esineb inimese uriinis [31] (vt ka lõik 3.3). Nagu selle jaotise sissejuhatuses mainitud, ei ole Cd keemilise analüüsi meetodite piiratud tundlikkuse tõttu olnud võimalik uurida kaadmiumi seondumist plasmavalkudega inimestel olemasolevate kokkupuutetasemete juures. Hiljuti teatasid Li jt, 2021 [33], et 11 vereproovis 29-st (keskmine plasma Cd 0,08 ng/ml) näis, et kaadmium oli seotud Apo-lipoproteiini A1-ga (ApoA1). Nad ei suutnud tuvastada Cd-d siduvaid valke toorplasmaproovides ja kasutasid protseduure peamiste valkude eemaldamiseks plasmast enne ülejäänud valkude uurimist. On ebaselge, kas need autorid võtsid ettevaatusabinõusid MT oksüdatsiooni ja polümerisatsiooni vältimiseks ning on võimalik, et peamiste valkude eemaldamise protseduurid mõjutasid Cd jaotumist valkude vahel. Oleks huvitav seda võimalust tulevastes uuringutes uurida.

Joonis 1. Kaadmiumi seondumine vereplasmas. Paneelid näitavad hiirte vereplasma geelkromatograafilise (G75) eraldamise (temperatuuril +5 ◦C) tulemusi erinevatel ajahetkedel pärast radioaktiivselt märgistatud CdCl2 ühekordse annuse sc süstimist. (A): 20 minutit pärast süstimist, (B): 96 tundi pärast süstimist, (C): 192 tundi pärast süstimist. Lühema aja (20 min) ajal ilmus kogu Cd kõrge molekulmassiga piigis (fraktsioonid 12–14). Pikematel aegadel (B, C), kui Cd kontsentratsioon plasmas oli 9 nanomol/kg, tuvastati märkimisväärne osa plasma Cd-st teises piigis (fraktsioonid 23–24) MT molekuli suuruse juures. Punktidega joon: radiokaadmium, katkematu joone optiline tihedus 254 nm (OD). (Pilt kromatograafiliste tulemuste algsest joonisest. Eksperimentaalseid üksikasju on kirjeldatud punktis [27]).

3.3. Kaadmiumi jaotumine elundite vahel

Pärast ühekordset kokkupuudet anorgaaniliste Cd sooladega katseloomadel on maksas Cd kõrge kontsentratsioon, mis aja jooksul väheneb. Ümberjaotumine toimub neerudes ja selles organis on hiljem kehaorganite seas kõrgeim kontsentratsioon [34–36]. Cd kontsentratsiooni tõus neerudes võib pärast ühekordset kokkupuudet jätkuda kuid. Organite jaotus sõltub annusest. Pärast suurte annuste manustamist, olenemata kokkupuuteviisist, on maksas suurem osa Cd kui väiksemate annuste korral. Väikeste annuste korral on akumuleerumine neerudes silmatorkavam, nt [37] Lisaks on pikaajalisel kokkupuutel neerudes kõrgeim Cd kontsentratsioon [36]. Piscator 1964 [5] ja Nordberg et al. [6] uuris Cd seondumist Cd-ga eksponeeritud katseloomade maksakoes ja leidis, et suurem osa Cd-st on seotud MT-ga. Korduv kokkupuude kaadmiumiga suurendas Cd ja MT taset maksas, mis näitab, et Cd kokkupuude indutseeris MT sünteesi selles koes. Autorid leidsid, et kaadmiumi seondumine MT-ga on kaadmiumi toksikoloogia seisukohast väga oluline. Cd kokkupuude kutsub esile MT-1 ja MT-2 sünteesi paljudes loomade ja inimeste kudedes (jaotis 2). Nagu mainitud (joonis 1), on osa vere Cd-st nii vererakkude hemolüsaadis kui ka vereplasmas seotud MT-sarnase valguga. Seega on Cd maksast neerudesse ümberjaotumise tõenäoline seletus CdMT vabanemine maksast ja transportimine neerudesse glomerulaarfiltratsiooni ja neerutuubulites reabsorptsiooni teel. Süstitud CdMT, mis oli eraldatud Cd-ga kokku puutunud loomadest, transportimine verest kiiresti neerudesse. Ligikaudu 95 protsenti süstitud annusest neelavad neerutuubulitesse [9,29]. Proksimaalsetesse tubulaarsetesse rakkudesse omastamine toimub megaliini kaudu: kubiliin-retseptori vahendatud endotsütoos (ülevaade [11,38]). Cd kogunemine nendes rakkudes stimuleerib MT sünteesi ja nendes rakkudes toimub pidev taasseondumine MT-ga. See seletab, miks Cd bioloogiline poolestusaeg sellistes rakkudes on nii pikk. Inimestel on poolväärtusaeg hinnanguliselt 10–30 aastat. Seega koguneb foonil kokkupuutel Cd inimese eluea jooksul pidevalt. Kui Cd kontsentratsioon neerukoores suureneb, saavutatakse kriitiline kontsentratsioon ja ilmnevad neerufunktsiooni häired (vt lõik 4.1).

Joonisel 2 on kirjeldatud albumiiniga seotud Cd tõenäolise voolu skeemi plasmast maksa, kus Cd-albumiin omastatakse ja laguneb, vabanenud Cd2+ indutseerib MT sünteesi ja seondub äsja sünteesitud MT-ga.

Joonis 2. Cd põhivooluskeem kehas, mis näitab sidumisvormide rolli veres ja MT sünteesis ja lagunemises. aa, aminohapped; Alb, albumiin GSH, glutatioon; MT, metallotioneiin. Muudetud alates [39]

Seega on pideva kokkupuute korral CdMT Cd domineeriv vorm maksas. Seejärel siseneb väike osa maksa CdMT-st plasmasse, kust see filtreeritakse läbi glomerulaarmembraani ja viiakse neerutuubulitesse, kus võib tekkida rakukahjustus (jaotis 4.1). Seda skeemi esitas esmakordselt 1984. aastal üks praegustest autoritest [39], see on laialdaselt heaks kiidetud ja seda toetavad ka teiste teadlaste esitatud andmed.

Chan et al., 1993 [40] toetasid CdMT transportimist maksast neerudesse, näidates Cd järkjärgulist omastamist neerudes pärast Cd-d sisaldavate maksa siirdamist Cd-ga kokku puutumata rottidele. Liu et al., 1996 [41] ning Liu ja Klaassen 1996 [42] näitasid erinevusi Cd kineetikas transgeensete (MTnull) ja metsiktüüpi hiirte vahel. MTnull hiirtel oli Cd eliminatsioon palju kiirem kui metsikut tüüpi hiirtel. Cd kontsentratsioon neerudes suurenes aja jooksul metsikut tüüpi hiirtel, kuid mitte MTnull hiirtel. Need tähelepanekud toetavad MT rolli kudede retentsioonis ja kaadmiumi transportimisel neerudesse. Sabiolic et al. esitasid ülevaate praegu saadaolevatest tõenditest, mis toetavad üldiselt joonisel 2 kirjeldatud selgitavat skeemi, kuid sisaldasid üksikasjalikku ja ajakohast teavet biokeemiliste radade kohta, mis selgitavad Cd kineetikat ja toksikodünaamikat. [43] – lisateabe saamiseks viidatakse lugejale sellest ülevaatest.

MT seondumise ja mainitud ajaga seotud jaotusmuutuste tulemusena on täiskasvanud inimestel, kellel on pikaajaline, madala tasemega kokkupuude, nt taustaga kokkupuude Rootsis, 50 protsenti nende Cd kehakoormusest neerudes. Neerudes on kõrgeim Cd kontsentratsioon neerukoores (ülevaade [3])

3.4. Kaadmiumi eritumine – bioloogiline poolestusaeg

Cd indutseerib MT sünteesi maksas, neerudes ja teistes kudedes (jaotised 1 ja 2) ning suur osa koest Cd on seotud MT-ga ja jääb sellisel kujul kudedesse kinni. See seletab kaadmiumi pikki bioloogilisi poolestusaegu inimeste ja loomade kudedes. Ainult 0.01–0,02 protsenti Cd kehakoormusest päevas eritub uriini ja väljaheitega. Cd bioloogiline poolestusaeg inimese kudedes on Cd akumuleerumise faasis neerudes väga pikk. Kui Cd tase neerukoores jõuab kontsentratsioonini, mis põhjustab neerutuubulite düsfunktsiooni (vt lõik 4.1), suureneb Cd eritumine uriiniga järsult ja Cd poolväärtusaeg neerudes väheneb.

Akumulatsioonifaasis on inimkudede ja eritumismustrite uuringutel põhinevate hinnangute kohaselt poolväärtusaeg inimese kudedes, nagu lihased, neerukoor ja maks, 10–30 aastat. Veres on kiire komponent (100 päeva) ja aeglane komponent (7–16 aastat), mis kirjeldavad vähenevat taset pärast inimeste töökeskkonnas kokkupuute lõpetamist. Loomadel muutub poolväärtusaeg vereplasmas minutitest vahetult pärast kokkupuudet päevadeni hilisematel vaatlusaegadel (vaadatud punktis [3]). Akerstrom et al., 2013 [44] teatasid poolväärtusajast inimese neerukoores 23 aastat neerukoore Cd kontsentratsiooni korral 8 mg/kg ja 43 aastat 23 mg/kg juures. Pikem retentsioon on tõenäoliselt seotud MT sünteesi tõhusama indutseerimisega mõnevõrra kõrgematel Cd tasemetel. Cd kontsentratsioon eakate inimeste neerudes väheneb pärast 60. eluaastat, tõenäoliselt seetõttu, et vanemates vanuserühmades on MT induktsioon vähem efektiivne.

Cd eritumine uriiniga toimub Cd ülekandmisel neerutuubulitest uriini ja väikese osa glomerulaarfiltraadi eritumisega, mis ei imendu neerutuubulite rakkudesse, nagu näitavad loomkatsed (vaadatud [3] ja jaotises 3.2). Kuhjumisfaasis, enne neerutuubulite kahjustuse esilekutsumist, kuseteedeCd on hea neerude ja keha koormuse näitajaCD-st. Kui neerutuubulites saavutatakse toksiline kaadmiumi tase, halveneb tubulaarne reabsorptsioon ja Cd eritumine uriiniga suureneb järsult. Suhe neerude Cd ja uriini Cd vahel muutub, kui indutseeritakse tubulaarset düsfunktsiooni. Uriini Cd on olulisel määral MT-ga seotud nii akumulatsioonifaasis kui ka tubulaarse düsfunktsiooni korral [31,45–47], vt ka punkt 4.2)

3.5. Neerude kaadmiumi akumuleerumise toksikokineetiline mudel

Kuigi käimas on arutelu selle üle, kas Cd kahjulikku mõju neerudele või luustikule tuleks pidada kriitiliseks, st mõjuks, mis ilmneb väikseima välise kokkupuute korral, ilmneb mõju neerudele väikese kokkupuute korral ja seda peetakse endiselt kriitiliseks. 19]. Kjellstrom ja Nordberg 1978 [48] esitasid toksikokineetilise, mitmeosalise CD kineetika ja neerudes akumuleerumise mudeli, mis põhines MT üliolulise rolli tuvastamisel, suures osas nagu on kirjeldatud joonisel 2 (vt ka [49]). Choudhury et al., 2001 [50] arendasid seda mudelit edasi, kasutades hilisemaid tõendeid. Muudetud mudelit koos arvutustega, mis põhinevad Cd kriitilise kontsentratsiooni jaotusel neerukoores, on Diamond et al., 2003 [51], ATSDR 2012 [52] ja International Union on Pure edukalt kasutanud riskianalüüsides. ja rakenduskeemia 2018 [19]. Viimases dokumendis andsid need mudelarvutused epidemioloogiliste uuringute tulemustele perspektiivi. Arvutused näitavad, et madalaim kokkupuutetase Cd põhjustabneerufunktsiooni häiredon väga madal.

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SAAN 25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NERENFEKTSIOONIDE PUHUL