Mesenhümaalsete tüvirakkude teraapia lõppstaadiumis neeruhaigusega lastel: aruanne kahest juhtumist Ⅱ

Arutelu

On näidatud, et mesenhümaalsed tüvirakud onideaalne kandidaat rakupõhiste teraapiate jaokssäilitamineja inimese neerude regenereerimine, kui ka muudkahjustatud kuded ja elundid. Need rakud on olnudisoleeritud mitmest erinevast koest, sealhulgasluuüdi, perifeerne veri, rasvkude,platsenta, lootevesi ja nabaväädiveri.Multipotentsete tüvirakkudena isoleeriti esimesed MSC-dluuüdist olid võimelised diferentseerumaainult mesodermaalset päritolu kude. Üllataval kombel tulemusedsadadest loomkatsetest ja paljudest inimestega tehtud uuringutestuuringud teatasid, et MSC-d suutsid siirdada jadiferentseeruvad kudede funktsionaalseteks rakkudeks, mis seda ei teinudpärinevad mesodermist. MSC-ravi on olnudosutunud tõhusaks müokardiinfarkti, neerude korralhaigused ja sarvkesta kahjustused, samuti kopsu-, aju- jaseljaaju vigastused ja siiriku versus peremeeshaigus.Mesenhümaalsetel tüvirakkudel on selles valdkonnas suur potentsiaalloomade regeneratiivsest hooldusest, sest rakud onkergesti isoleeritavad ja arenevad, neil on immunosupressiivne toimevõimsust ja mittesuurendada teratoomi riski.6,7

KLÕPSA SIIA, et hankida CISTANCHE TAIMNE VALMIST

Tüvirakkude eelkliinilised aruanded ja kliinilised uuringudjaoks kasutatakseneeruhaiguste ravisuurenevadkiiresti. Peamine mehhanism, mille kaudu MSC-dNäib, et see aitab kaasa kudede taastumiseleläbi mõjuvate lahustuvate tegurite kohalik tootmineendokriinsed ja parakriinsed rajad.6Üldiselt onnõustus, et tüvirakkude reno-kaitsev toimeägedate jakrooniline neeruhaigusmudelid on tingitudtsütokiinide sekretsiooni ja teiste poolt indutseeritud molekulide pooltpõletikku pärssivad tüvirakud ja endogeensedparandusprotsesside, sealhulgas angiogeneesi stimuleerimine.Üks tüvirakkude toimemehhanism on läbirakuvälised vesiikulid (EV). Peremeesrakkudesneer, EV võib edastada geneetilist teavet, missoodustab regeneratiivseid protsesse. Siis saab EV "lõksu"ligand EV membraani pinna retseptoril. Sestnäiteks veresoonte endoteeli kasvufaktor (VEGF)on VEGF retseptorite poolt kinni jäänud EV pinnale, misblokeerivad VEGF-i peremees-glomerulaarraku retseptoristja pärsivad patoloogilisi VEGF-i signaale, mis on seotud selleganeerukahjustuse protsess.8

Kroonilise neeruhaiguse korral kogub eksperimentaalseid tõendeidnäitab, et MSC-ravi võib neerufunktsiooni vähendadadüsfunktsioon revaskularisatsiooni kaudu, samutivähendada põletikku, oksüdatiivset stressi, apoptoosi,ja fibroos. Lahustuvad tegurid on seotud erinevateprotsessid, sealhulgas (1) immuunsüsteem, mis annab sellistest signaalidestIL-6, IL-8, monotsüütide kemoatraktantne valk-1(MCP-1/CCL2) ja TGF-b; (2) rakuvälinemaatriksi ümberkujundajad, näiteks koe inhibiitoridmetalloproteinaasid-2 (TIMP-2), fibronektiin, periostiin,kollageeni ja metalloproteinaasi inhibiitorid; (3) kasvfaktor ja regulaatorid nagu insuliinitaoline faktor 1 (IGF-1), hepatotsüütide kasvufaktor (HGF) ja vaskulaarneendoteeli kasvufaktor (VEGF). See efekt ilmnebsõltumata MSC-de allikast (adMSC,ucMSC või bmMSC) ja vigastusmudel (isheemia-reperfusioon)., IgA nefropaatia ja ühepoolne kusejuhatakistus).6

Loomade kroonilise neeruhaiguse mudel näitas, et MSC-dlokaliseerida kahjustatud neerurakkudes, toimides piiravaltpodotsüütide migratsioon ja lekkimine, parandab glomerulaarsetendoteelirakkude kahjustused ja vähendada nende moodustumistglomerulaarsed fibrootilised ja sklerootilised kahjustused.6Lisakson täheldatud, et inimese MSC-del on põletikuvastane toimemõju, mis on parem nabanööri puhulmesenhümaalsed tüvirakud (MSC) võrreldes teistegastroomarakud. Need põletikuvastased toimed vähenevadmakrofaagide infiltratsiooni ja indutseerida polarisatsioonipõletikuvastased M1 makrofaagid põletikuvastaseksM2 makrofaagid.9

Mesenhümaalsete tüvirakkudel põhinev ravi on olnudlaialdaselt uuritud neeruhaiguste raviksja on näidanud, et see parandab neerufunktsiooni jakahjustatud neerukoe taastumine loomkatsetesja kliinilised uuringud.8MSC-põhine ravi on agamida piirab rakkude vähene vastupidavus, kui seda kasutatakse raviksraske neeruhaigus. Mitmed tegurid, nagu anoikid,isheemia, põletik ja reaktiivsete ainete tootminehapniku liigid (ROS) vähendavad MSC-põhiste efektiivsustteraapia.10Oma terapeutilise potentsiaali tõttuArvesse võetakse luuüdi või muude kudede MSC-sidolla tõhus viis mitmete inimeste haiguste raviks.Kuigi mitmed leiud on näidanud, et MSC-põhineravi on kasulik prekliinilise kroonilise neeruhaiguse mudeli korral,meie uuringu eksperimentaalne ülesehitus on väga erinevkroonilise neeruhaiguse mudeli, rakutüübi ja annuse, manustamisviisi osasmanustamine ja neerutulemuste parameetrid,muutes tegeliku terapeutilise väärtuse mõõtmise keeruliseksMSC potentsiaal ja manustamisviis patsientidele.6

Meie esimesel juhul neerufunktsiooni parameetriduriini tootmine ja vere uurea tase ei reageerinudMSC teraapiasse. Seevastu eelmine uuring näitasrahuldav kliiniline ravivastus 40 täiskasvanud patsiendilaktiivse SLE-ga, kes said kaks annust ucMSC-d kellpäevad 0 ja 7.11Kolmeteistkümnel patsiendil (32,5%) oli suur haiguskliiniline vastus ja üheteistkümnel patsiendil (27,5%) oli aosaline vastus.Süsteemne erütematoosluupusHaiguse aktiivsuse indeks(SLEDAI) skoor,Briti saaredLupuse hindamisrühm(BILAG) skoor ja neerudefunktsioon näitas olulist paranemist, saavutades maksimumiparanemine MSC-ravi kuuendal kuul. Themõju väheneb aeglaselt pärast seda, mis viitab vajaduseleMSC-ravi korrata teatud aja möödudes.11 Meie esimesel juhul tema kaugelearenenud haiguse staadiumis, kuirakuteraapia saamine võis olla põhjuseks eitäheldati neerude taastumist.

Südame-veresoonkonna töö paranes, nimeltPH-s kroonilise neeruhaiguse pikaajalise tüsistusena, nagu näidatudvähenenud hapnikravi ja suurenenud võime tõttuteha igapäevaseid tegevusi. Süstemaatiline ülevaade eelkliinilistestloomkatsed, sealhulgas 29 artiklit, teatasid tõhususestpulmonaalarterite tüvirakuteraapiasthüpertensioon.12Üks kliiniline aruanne, sealhulgas 2 täiskasvanutnäitasid ka tüvirakuravi saanud PH juhtumeidkliiniline paranemine. Hapnikravi vähendamineja ühel patsiendil täheldati suurenenud aktiivsusindeksitpärast tüvirakuteraapiat, samal ajal kui teisel patsiendil oliparanenud kliiniline või PH seisund.13

Meie teisel juhul oli neerude paraneminetäheldatud suurenenud uriinierituse kujul,samuti vähenenud vere uurea tase ja HD sagedusnädalas. Küll aga näitas südame-veresoonkonna funktsioonmingit vastust. Me ei leidnud MSC kliinilist uuringutravi neerukahjustusega patsientidel. Siiski akliiniline uuring 13--aastase korduva patsiendigafokaalne segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS) pärastneerusiirdamine, kes reageeris halvastikonventsionaalset ravi, läbis MSC-ravi alates aastastallogeenne seljaaju. Enne tüvirakkude ravipatsient vajas iganädalast plasmafereesi, et saavutada auriini valgu-kreatiniini suhe. Pärast kolme varrerakuteraapia ravi ilma kõrvaltoimeteta, patsientoli stabiilne neerufunktsioon ja sihtproteinuuria olisaavutatud ilma plasmafereesita. Lisaks mõnedpõletikulised tsütokiinid vähenesid ja jäid madalaksühe aasta pärast.14 

MSC terapeutiline toime ESKD patsientidelregulaarse dialüüsi korral ei saa GFR-i põhjal hinnata.Määratlesime neerude paranemise interdialüütilise uureagapõlvkonna määr enne ja pärast MSC-ravi samaspatsient. Üksikasjalikud mehhanismid selle kohta, kuidas MSC paranessüdame-veresoonkonna jõudlust hapniku vähendamise kaudunõudlus pole teada. Samuti ei saa me selgitadanende rakkude mehhanismi kehakaalu suurenemisel.Varasemad uuringud ei ole veel lõplikku andnudtõendid tsütokiinide või lahustuva olulise rolli kohtavalgud elundite parandamisel MSC mehhanismina.8

KLÕPSA SIIA, ET HANKIDA CISTANCHE KROONI RAVIKS

Nendel juhtudel täheldasime, et perifeerneMSC-ravi ESKD-ga lastelvõib suurendada potentsiaalselt kasulikku mõjuneerufunktsiooni, vähendades vere uurea taset jaiganädalane HD-sagedus juhtumil 2 ja edasivähendadesESKD kardiaalsed tüsistusedjuhtumil 1. Meie juhtumiddemonstreerida ka MSC-põhiste ohutust ja talutavustravi annusega 1 miljon rakku/kg kehamassi kohtaESKD-ga lapsed. Pärast nende jälgimist julgustavjuhtudel on meil tohutu lootus MSC-teraapia kasutamiseksESKD-ga lastel, kellel on piiratud ravinende üldise seisukorra tõttu. Parandaminemis tahes organsüsteemis selle keerulise haiguse korral onpiisavalt väärtuslik, et jätkata tulevase ravigaarengut, eriti kuna sellel valikul on hea ohutusprofiil. Kuid suurem kliiniline uuring, eritilastel, on vajalik ravi kinnitamiseksMSC mõju sisseCKD patsiendid. Lisaks muudtegureid tuleb kliinilises uuringus arvesse võttatüvirakuteraapia rakendamine, näiteks sobivrakutüüpide valik, vajalike rakkude arv jamanustamisviis.

Viited

1. Becherucci F, Roperto RM, Materassi M, Romagnani P. Chronicneeruhaigus lastel. Clin Kidney J. 2016;9:583-91.DOI: 10.1093/ckj/sfw047.

2. Neeruhaigused: globaalse tulemuse parandamine (KDIGO). KDIGO2012 Kliinilise praktika juhend hindamiseks jakroonilise neeruhaiguse ravi. Kidney Int (Suppl).2013;3:136-50. DOI: 10,7326/0003-4819-158-11-201306040-00007.

3. Huling J, Yoo JJ. Täiskasvanu neeru tüvirakkude võrdlusidentifitseerimine, iseloomustus ja rakendused. J Biomed Sci.2017;24:32-43. DOI: 10,1186/s12929-017-0339-7.

4. Wei X, Yang X, Han Z, Qu F, Shao L, Shi Y. Mesenchymaltüvirakud: uus suund rakuteraapias. Acta PharmacologicaPatt. 2013;34:747-54. DOI: 10.1038/aps.2013.50.

5. Matsumoto T, Schäffers OJM, Yin W, Morizane R. Renalregenereerimine: tüvirakkudel põhinevad ravimeetodid neeruhaiguste vastu võitlemiseks.EMJ Nephrol. 2019;7:54-64.

6. Rota C, Morigi M, Imberti B. Stem cell therapies inneeruhaigused: progress ja väljakutsed. Int J Mol Sci.2019;20:2790-816. DOI: 10.3390/ijms20112790.

7. Papazova, DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A,Joles JA, Verhaar MC. Rakupõhised teraapiad eksperimenteerimisekskrooniline neeruhaigus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs.Dis Model Mech. 2015;8:281-93. DOI: 10,1242/dmm.017699.

8. Marcheque J, Bussolati B, Csete M, Perin L. Kokkuvõtlikud ülevaated:tüvirakud ja neerude regenereerimine: värskendus. TüvirakudTransl Med. 2019;8:82-92. DOI: DOI: 10,1002/sctm.{5}}.

9. Rota C, Morigi M, Cerullo D, Introna M, Colpani O, CornaD, et al. Stroomarakkude terapeutiline potentsiaal mitte-neeru- võineeru päritolu eksperimentaalse kroonilise neeruhaiguse korral. TüvirakkRes Ther. 2018;9:220-34. DOI: 10,1186/s13287-018-0960-8.

10. Yun CW, Lee SH. Raku potentsiaalne ja terapeutiline efektiivsusMesenhümaalseid tüvirakke kasutav teraapia ägeda/kroonilise haiguse korralneeruhaigus. Int J Mol Sci. 2019;20:1619-35. DOI: 10.3390/ijms20071619.11. Wang D, Li J, Zhang Y, Zhang M, Chen J, Li X,et al. 

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop