Tistanche-põhise taimse koostise mehaaniline uuring eesnäärme healoomulise hüperplaasia ravis: võrgustiku farmakoloogia ja eksperimentaalne valideerimismeetod Ⅱ

2. Tulemused

2.1 Cistanche ühendi võimalikud terapeutilised sihtmärgid BPH ravis

Kokku218 eesmärki, mis on seotud Cistanche-põhise koostise toimeainetegaleiti andmebaasidest ja kirjanduse kaevandamise teel tuvastati 42 täiendavat sihtmärki, andes saagi260 unikaalset sihtmärki. VahepealBPH-ga seotud haiguste sihtmärgidkoguti GeneCardsist (843), CTD (951), DrugBank (7) ja DisGeNET (37), mille tulemusena1584 ainulaadset BPH-ga seotud sihtmärkipärast deduplikatsiooni.

Ristades ühendiga seotud sihtmärke BPH-ga seotud sihtmärkidega,125 potentsiaalset terapeutilist sihtmärkijaoksCistancheravimiselhealoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH)tuvastati. Venni diagramm on näidatud jooniselJoonis 1.

 

Cistanche põhinev taimne valem kõrge toimeainegaravimiselhealoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH)

Ava tooteloend Hankige rohkem üksikasju

 

 

 

2.2 PPI potentsiaalsete sihtmärkide võrguanalüüs

Thevalgu-valgu interaktsiooni (PPI) võrgustik125 potentsiaalsest sihtmärgist on illustreeritudJoonis 2. Selles võrgus näitavad paksemad ja tumedamad servad tugevamat vastasmõju sihtmärkide vahel, samas kui suuremad ja tumedamad sõlmed tähistavad haiguse suuremat kesksust ja olulisust.

Kaasa arvatud suure ühenduvuse ja asjakohasusega peamised eesmärgidAKT1, TNF, TP53, IL1, EGFR, CASP3jaPTGS2, mis võivad mängida olulist rolliCistanche toimemehhanism BPH vastu.

2.3 GO ja KEGG raja rikastamise analüüs

Joonis 3esitleb GO ja KEGG rikastamise tulemusi. Suuremad punktid näitavad kõrgemat rikastamise taset, samas kui värvi intensiivsus peegeldab statistilist olulisust.

GO analüüsnäitas, et Cistanche võib mõjutada BPH-d selliste bioloogiliste protsesside kaudu nagukaitsereaktsioon lipopolüsahhariididele, bakteriaalsetele stiimulitele ja oksüdatiivsele stressile, aga ka rakulisi komponente nagutsütoplasma ja rakuväline ruum.

KEGG raja analüüsaastal näitas olulist rikastumistIL-17, HIF-1, TNFjaPI3K-Akt signaalirajad, mis viitab sellelepõletik, immuunmodulatsioon ja rakkude proliferatsioon/apoptooson võtmemehhanismid.

 

2.4 Herb-Compound-Target-Pathway võrgu ehitamine

Nagu näidatudJoonis 4,"ürdiühendite sihtmärk-rada" võrgustiksisaldab172 sõlmeja626 serva. Sõlme suurus ja värv peegeldavad ühenduvuse taset.

The6 parimat võtmeühendit(kraadi järgi) olid:

Luteoliin

Apigeniin

Plantain glükosiid

Mangiferiin

Šafotaksiin

Isovitexin

Need ühendid pärinevad ravimtaimedest, mida tavaliselt kasutatakse ravimvormis, koosCistanchederivaadid nagu šafotaksiin ja isoviteksiin mängivad silmapaistvat rolli.

Peamised teed naguIL-17, HIF-1, TNF ja PI3K-AKTolid seotudpõhieesmärgidnagu näiteksPTGS2, AR, CASP3, IL6, PTGS1jaAKT1. Need sihtmärgid näitasid tugevat seost aktiivsete ühenditega, mis näitabmitme eesmärgi ja mitme raja sünergia.

2.5 Molekulaarse dokkimise kontrollimine

Nagu näidatudJoonis 5A, 24 liit-sihtpaariolid siduvad energiadVähem kui –6 kcal/mol või sellega võrdne, mis viitab tugevale sidumisafiinsusele.

Joonis 5Billustreerib 6 parimat dokkimismudelit. Tähtsündmused hõlmavad järgmist:

PTGS2näitas tugevat sidumistluteoliinjaapigeniin.

AKT1näidanud üles head afiinsustjahubanaani glükosiid, mangiferiin, šafotaksiin, isoviteksiini, luteoliinjaapigeniin.

See kinnitabmolekulaarne alusfarmakoloogilistes ja radade analüüsides täheldatud koostoimete jaoks.

 

2.6 Cistanche mõju kehakaalule, eesnäärme kaalule ja eesnäärme indeksile BPH rottidel

Kogu katse ajalolulisi erinevusi kehakaalus polerühmade vahel (P > 0,05), mis näitab ravi ohutust.

Võrreldes kontrollrühmaga,mudelirühmnäitas oluliseltsuurenenud eesnäärme märgkaal ja eesnäärme indeks(P < 0,01), mis kinnitab edukat BPH induktsiooni.

Ravi koosTsistanche ühend (keskmised ja suured annused), samutiQianlie Shutong, oluliseltvähenenud eesnäärme kaal ja indeks(P < 0,05, P < 0,01), nagu näidatud jooniselTabel 1, mis viitab selleleCistanche pärsib eesnäärme hüperplaasiatBPH rottidel.

12% Acteoside Cistanche kasutamine intro

 

2.7 Histopatoloogiline toime eesnäärme kudedele

Joonis 6näitab histoloogilisi muutusi:

Kontrollgrupp: Normaalne eesnäärmekoe arhitektuur lameda või madala sammaskujulise epiteeliga, ühtlase näärmevalendikuga.

Mudelirühm: märkimisväärne hüperplaasia, hüpertroofilised basaalrakud, paksenenud silelihased, ebaregulaarsed epiteelirakud.

Cistanche'iga töödeldud rühmad: paranenud struktuur, vähenenud rakkude proliferatsioon, korrapärasemad näärmeõõnsused, eriti seeskeskmise ja suure annusega rühmad.

Wecistanche'i tugiteenus – näidis- või hulgihinna saamiseks võtke meiega ühendust
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950

 

2.8 Mõju seerumi COX-2, VEGF ja PGE2 tasemele

Nagu näidatudTabel 2:

Themudelirühmoli märkimisväärselt kõrgenenudCOX-2, VEGF ja PGE2(P < 0,01).

Ravi koosCistanche graanulid (keskmised ja suured annused)jaQianlie Shutongoluliseltvähenenud põletikumarkerid(P < 0,05, P < 0,01).

See näitab, etCistanche avaldab põletikuvastast ja antiangiogeenset toimet, mis võib olla aluseks selle BPH-vastasele terapeutilisele toimele.

SEO märksõnad: COX-2 VEGF PGE2 BPH, Cistanche põletikuvastane, tsütokiinide taimne modulatsioon

 

2.9 Tistanche ühendi mõju AKT1, p-AKT1, PI3K, p-PI3K, COX-2 ja VEGF ekspressioonile eesnäärmekoes

Nagu näidatudJoonis 7, valgu ekspressioonitasemedp-AKT1, p-PI3K, PI3K, COX-2jaVEGFolid oluliseltülesreguleeritudaastalBPH mudelirühmvõrreldeskontrollrühm(P < 0,05, P < 0,01). Ravi koosTsistanche-põhine ühendjuureskeskmised ja suured annusedoluliseltalla reguleeritudneed valgutasemed (P < 0,05, P < 0,01), mis viitab selleleCistanche võib avaldada proliferatsioonivastast toimet, moduleerides PI3K / AKT põletikulist signaaliülekande kaskaadi.

 

3. Arutelu

Healoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH)on meestel tavaline vanusega seotud uroloogiline seisund. Traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM) liigitatakse see selliste sündroomide alla nagu"Pikk Bi"või"Jing Long", ja selle põhjuseks peetakseQi stagnatsioon põies ja Sanjiao (kolmekordne põleti) talitlushäired. Ravi põhimõtted hõlmavad tavaliseltneerude toniseerimine, urineerimise soodustamine ja vereringe aktiveerimine.

Kuigi BPH patogeneesi täpne mehhanism jääb ebaselgeks, hõlmavad praegused teooriadhormonaalne tasakaalutus, põletik, kasvufaktori üleekspressioon, epiteeli ja strooma interaktsioonidjaapoptoosi düsregulatsioon[3,15]. Epiteeli- ja stroomarakkude liigne proliferatsioon ja ebanormaalne apoptoos, mida juhivad hormoonid ja põletik, on tunnistatudtsentraalsed patoloogilised protsessidBPH-s [16–18].

See uuring keskendus aCistanche-põhine taimne ühendBPH raviks. Cistanche (肉苁蓉) on tuntudYangi toniseeriv ravimtaimTCM-is, mis on tuntud omaneerude tööd tugevdav, põletikuvastanejaeesnääret toitevomadused. Varasemad uuringud on näidanud selle mõju paranemiseleuriinivool, vähendadeseesnäärme suurusja reguleerivadandrogeenide metabolism.

 

Võrgustiku farmakoloogia ja molekulaarmehhanismi ülevaated

Võrgufarmakoloogia integreerimisega tuvastasime125 kattuvat sihtmärkivahelCistanche aktiivsed koostisosadjaBPH-ga seotud geenid. PPI võrgu analüüs esile tõstetudAKT1, TNF, TP53, IL1, EGFR, CASP3jaPTGS2kesksete sõlmpunktide valkudena.

Tuvastati võrgustik "ürdiühendi sihtmärk-rada".jahubanaani glükosiid, mangiferiin, luteoliin, apigeniin, šafotaksiinjaisoviteksiinikui peamised bioaktiivsed ühendid valemis. Need ühendid näitasid tugevat koostoimet põhiliste sihtmärkidega, sealhulgasPTGS2, AR, CASP3, IL6, PTGS1jaAKT1.

Molekulaarse dokkimise analüüskinnitas soodsat seondumist (sidumisenergia alla –6 kcal/mol või sellega võrdne) nende ühendite ja põhiliste sihtmärkide vahel, eriti:

PTGS2koosluteoliin ja apigeniin

AKT1koosjahubanaani glükosiid, mangiferiin, luteoliin, apigeniin, šafotaksiinjaisoviteksiini

 

Kaasatud peamised signaalirajad

KEGG rikastamise analüüsnäitas, et Cistanche BPH-vastane toime on tihedalt seotudneli peamist rada:

IL-17 signaalirada

HIF-1 signaalirada

TNF signaalirada

PI3K-AKT signaalirada

Nende hulgasPTGS2 (COX-2)jaAKT1olid ühised sõlmed kõigil neljal rajal, mis viitab sellele, et nad onregulatiivsed pöördelised eesmärgidCistanche-vahendatud BPH ravis.

 

PI3K/AKT signaalimine ja BPH progresseerumine

ThePI3K/AKT radaon väljakujunenud regulaatorrakkude kasv, proliferatsioon, ainevahetusjaangiogenees[19–20]. BPH korral põhjustab selle raja ebanormaalne aktiveerimineeesnäärme epiteeli ja endoteelirakkude liigne proliferatsioon.

PI3Ktoimib ülesvoolu modulaatorina jaAKT1on esmane allavoolu efektor.

PTGS2 (COX-2), põletikku soodustav ensüüm, on sageliüleekspresseeritud BPH kudedes, edendaminePGE2 süntees.

KõrgendatudPGE2tasemed stimuleerivadVEGF ekspressioon, mille tulemuseks onangiogenees ja kudede hüperplaasia [21–22].

Meie in vivo leiud kinnitavad seda mehhanismi:Cistanche'i manustamine vähendas p-AKT1, p-PI3K, COX-2, PGE2 alareguleerimistjaVEGFtase eesnäärme koes ja seerumis, seegarakkude proliferatsiooni ja veresoonte kasvu pärssimine.\

 

Järeldus

Kokkuvõttes,Cistanche-põhine taimne koostispingutabennetav ja terapeutiline toimeBPH vastu läbi amitme eesmärgi, mitme rajaga lähenemisviis:

Aktiivsed ühendidmeeldibjahubanaani glükosiid, mangiferiin, luteoliin, apigeniin, šafotaksiinjaisoviteksiini

Tuumvalkude sihtimine: AKT1, PTGS2, CASP3, IL6, AR

Võtme signaaliradade moduleerimine: PI3K/AKT, TNF, IL-17 ja HIF-1

Põletikuliste vahendajate pärssimine: COX-2, PGE2, VEGF

Patoloogilise angiogeneesi ja epiteeli proliferatsiooni pärssimineeesnäärmes

Need leiud pakuvad ateaduslik alus Cistanche kasutamisele loodusliku raviainenajaokseesnäärme healoomuline hüperplaasia, tõstes esile selle potentsiaali olla amadala toksilisusega, multifunktsionaalne alternatiiv tavalistele BPH-ravidele.