Androgeenipuuduse ravi või testosterooni lisamise säilitamine kastreerimisresistentse eesnäärmevähi ravis: see on küsimus

Eesnäärmevähk on androgeenist sõltuv haigus ja androgeenide deprivatsiooniteraapia (ADT) on retsidiivi või metastaseerunud patsientide ravi alustala. Kastreerimisresistentse eesnäärmevähi (CRPC) bioloogia sõltub endiselt androgeeniretseptori (AR) signaaliülekandest AR geeni amplifikatsiooni, üleekspressiooni ja ligandist sõltumatute variantide tootmise kaudu [1].

Klõpsake testosterooni herba lisamiseks

See tähendab, et CRPC-ga patsiendid saavad sageli järjekindlat kasu järgmise põlvkonna hormonaalsete ainete (NGHA) ​​manustamisest, nagu ensalutamiid, abirateroon, enzalutamiid ja darolutamiid. Nendele ravimitele üleminekul näib aga AR-i sihtimise terapeutiline tähtsus haiguse edasises ravis olevat raskesti mõistetav, kuna nii retrospektiivsed [2] kui ka prospektiivsed [3] kliinilised andmed näitavad, et NGHA-d on selles olukorras halvasti efektiivsed. üldine reageerimismäär 12–13 protsenti.

Hiljuti, tuginedes mitmete tulevaste randomiseeritud kliiniliste uuringute tulemustele, mis on näidanud NGHA-de märkimisväärset efektiivsust HSPC patsientidel, on nende ravimite praegune kasutamine liikunud CRPC-st HSPC-sse. Seega on CRPC fenotüüp muutunud ja NGHA-d ei ole selles kontekstis enam tõhusad.

Kui uuemad ravistrateegiad on keskendunud sihtmärkidele, mis jäävad AR-st kaugemale (st PARP inhibiitorid, radioligandid ja immunoteraapia), soovitavad rahvusvahelised juhised siiski säilitada testosterooni kastraaditaset eelnevalt ravitud CRPC patsientidel [4]. See soovitus põhineb aga küsitavatel tõenditel, mis on saadud ühest retrospektiivsest uuringust, mis näitab tagasihoidlikku eelist patsientide üldises elulemuses, kes säilitavad ADT koos aegunud keemiaravi režiimiga [5].

Märkimisväärne on see, et seda ellujäämise eelist ei kinnitatud 4 järgnevas retrospektiivses uuringus [6–9]. Kas nendele kaalutlustele tuginedes on CRPC-patsientidel, kes saavad AR-st sõltumatut ravi, kastreerimisel endiselt tähtsust pärast NGHA-de progresseerumist? Clapsi jt metaanalüüs. [10] näitas, et korrelatsioon seerumi testosterooni ja eesnäärmevähi prognoosi vahel varieerub erinevates kliinilistes tingimustes kogu haiguse loomuliku ajaloo jooksul.

Autorid täheldasid metastaatilise HSPC patsientidel pärast mõnekuulist ADT-d pöördvõrdelist seost seerumi testosterooni kontsentratsiooni ja patsiendi prognoosi vahel, kas progresseerumisvaba elulemuse (PFS) või OS-i osas. Vastupidi, CRPC patsientidel seostati kõrgemat testosterooni taset pikema PFS-i ja OS-iga, sõltumata saadud ravi tüübist (NGHA-d või dotsetakseel).

Testosterooni taseme täheldatud positiivne prognostiline mõju CRPC patsientidel võib seada kahtluse alla ADT säilitamise asjakohasuse haiguse selles faasis, enamasti siis, kui see on seotud mittehormonaalsete ravimeetoditega, nagu keemiaravi. Seda probleemi käsitleti PON-PC uuringus, hiljuti avaldatud kliinilises uuringus, kus CRPC-ga patsiendid randomiseeriti saama dotsetakseeli koos ADT-raviga või ilma [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml ravi katkestamise faasis, erinevalt umbes 3-kuulisest testosterooni normaliseerumisest HSPC patsientidel katkendliku ADT skeemi väljalülitusfaasis [12].

Munandite atroofia, mis on tingitud pikaajalisest ADT-ga kokkupuutest enamikul PON-PC patsientidest, võib olla selle nähtuse usutav seletus [13–15]. Nendest piirangutest hoolimata leiti PON-PC uuringus, et patsientidel, kes randomiseeriti ADT-ravi katkestama, saavutades testosterooni taseme üle kastreerimisvahemiku, ei olnud halvem prognoos kui nende kolleegidel.

Vastupidi, selles alarühmas täheldati Clapsi jt metaanalüüsi tulemuste põhjal elulemuse mitteolulist tõusu 4 kuud. [10]. PON-PC uuringu tulemused näitavad, et enamikul CRPC patsientidest ei taastu testosterooni tase täielikult pärast ADT ärajätmist, mis viitab sellele, et testosterooni asendusravi on vajalik [16].

Tõepoolest, testosterooni lisamise tõhusust ja ohutust CRPC seadetes uuriti uuringutes, mis uurisid niinimetatud bipolaarset androgeeniteraapiat (BAT). BAT on terapeutiline strateegia, mis põhineb süstiva testosterooni perioodilisel manustamisel kombinatsioonis ADT-ga [17]. Saadud alternatiivsed suprafüsioloogilised ja peaaegu kastraadilähedased hormonaalsed kontsentratsioonid avaldavad antiproliferatiivset toimet AR ekspressiooni reguleerimise halvenemise tõttu vastusena hormonaalsetele kõikumistele ja sellele järgnevale rakkude jagunemiseks vajaliku DNA taaslitsentsimise katkemisele [18].

BAT kui üksik kasvajavastane ravi näitas kliiniliselt olulist aktiivsust nii PSA vastuse kui ka haiguse kontrolli osas neljas üheharulises I/II faasi uuringus, mis hõlmasid eelnevalt ravitud CRPC patsiente [19]. Hiljuti Denmeade jt poolt avaldatud esimeses randomiseeritud kliinilises uuringus BAT-ga (TRANSFORMER) võrreldi BAT-i enzalutamiidiga CRPC-ga patsientidel, kes said abiraterooniga progresseerumist, ja näitas sarnaseid efektiivsuse tulemusi kahe vastandliku ravistrateegia puhul [20].

Tuleb märkida, et tervisega seotud elukvaliteet (HRQoL) ja patsientide teatatud tulemused (PRO-d) eelistasid ensalutamiidiga võrreldes oluliselt PVT-d, mis viitab testosterooni taastumise potentsiaalsele kliinilisele kasule väsimuse, seksuaalse düsfunktsiooni ja lõpuks muude hüpogonadismiga seotud metaboolsete protsesside osas. toksilisus [21–23]. Need andmed on kooskõlas eelnevalt tsiteeritud I/II faasi uuringutega ja näitavad selgelt, et testosterooni saab CRPC-ga patsientidele ohutult manustada, mis võib saavutada haigusvastuse ja järjekindlalt parandada HRQoL-i.

Tulles tagasi PON-PC uuringu juurde, täheldati patsientidel, kellel esines hormonaalne taastumine, veel ühte asjakohast nähtust: kirjeldati 4 uuritavat, kelle testosterooni kontsentratsioon seerumis saavutas luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni agonisti (LHRHa) ärajätmisel normaalse taseme, et saavutada püsiv haiguskontroll. ADT taasalustamine ainsa toimeainena edasises ravis [24].

Üksikasjalikult oli kolmel patsiendil neljast PSA vähenemine 50 protsenti ja ühel juhul teatati radioloogilisest vastusest. Haiguskontrolli kestus LHRH-A taaskasutusele oli selles väikeses seerias vastavalt 4, 9, 14 ja 28 kuud. See algne, kuigi anekdootlik tähelepanek viitab sellele, et testosterooni taastumine võib taastada tundlikkuse varasemate AR-i suunatud ravimeetodite suhtes.

Kolmes ülalnimetatud mitte-randomiseeritud uuringus kirjeldati enzalutamiidi ja abiraterooni taaskasutamise efektiivsuse tulemusi pärast PVT-le üleminekut ning PSA-vastust vahemikus 16–88 protsenti ja PFS-i vahemikus 4–6 kuud [19]. Lisaks läks TRANSFORMERi uuringus ligikaudu 40 protsenti patsientidest, kes randomiseeriti BAT vs enzalutamiidi rühma, progresseerumisel üle alternatiivsele ravile, mis võimaldas kahe erineva järjestuse uurimuslikku võrdlust.

Huvitaval kombel oli patsientidel, kes said PVT-ravi, millele järgnes enzalutamiidi, oluliselt pikem kumulatiivne PFS kui vastupidisel järjestusel (28,2 vs 19,6 kuud). Tabelis 1 on esitatud põhjalik nimekiri avaldatud andmetest, mis kajastavad ADT/NGHA ravi efektiivsust pärast testosterooni taastamist. Käimasolevad uuringud testivad seost PVT ja keemiaravi (karboplatiin, NCT03522064), immunoteraapia (nivolumab, NCT03554317) ja PARP-inhibitors vahel. (olaparib, NCT03516812).

Kombineeritud teraapiate bioloogiline põhjendus põhineb tõdemusel, et kiiresti kõikuvad testosterooni tasemed võivad põhjustada DNA katkestusi ja genoomse ebastabiilsuse – seisundit, mida saab ära kasutada DNA-le või neoantigeenidele suunatud raviga [25]. Hiljuti esitati PVT pluss nivolumab/olapariib II faasi uuringute esialgsed tulemused, kus sarnastes CRPC-ga eelnevalt ravitud patsientide populatsioonides on julgustav PSA50 määr 40–47 protsenti [26, 27].

Pange tähele, et olapariibi kombinatsioonis ei sõltunud nii PSA kui ka objektiivne vastus DNA kahjustuse parandamise geeni mutatsiooni staatusest, mis viitab PVT sünergilisele aktiivsusele PARP inhibeerimisega. Need andmed väärivad valideerimist randomiseeritud III faasi uuringutes, mille eesmärk on leida optimaalne seade (esimene vs edasine ravi), ajakava (vahelduv vs pidev) ja võimalik kaasravim testosterooni manustamiseks CRPC patsientidele.

Kokkuvõttes näitavad tõendid, et seerumi testosteroonil on CRPC-s positiivne prognostiline roll, seega on ADT säilitamine CRPC-ga patsientidel, kes saavad samaaegset AR-sõltumatut ravi, küsitav. Tõepoolest, pärast testosteroonitaseme ajutist taastumist hormonaalsete ravimitega eduka taaskasutamise jälgimine viitab võimalusele suurendada AR-le suunatud ravi efektiivsust CRPC-s, millel on asjakohane mõju kliinilisele praktikale, kuna neid aineid kasutatakse praegu hormoontundliku haiguse varajane ravi.

Testosterooni kiire taastumise saavutamiseks CRPC patsientidel ei piisa ainult ADT katkestamisest ja vajalik on hormonaalne asendamine. Testosteroon võib positiivselt mõjutada patsiendi elukvaliteeti, mis on hilise CRPC peamine kliiniline tulemusnäitaja. See, kas testosterooni lisamist koos aktiivse antineoplastilise raviga CRPC-ga patsientidele tuleks manustada pidevalt, et saavutada stabiilne testosterooni tase normi piires või järgida parima võimaliku tehnika ajakava, on tulevaste uuringute küsimus.

Cistanche mehhanism suurendab testosterooni toimet

On leitud, et Cistanche tõstab testosterooni taset mitmel viisil. Esiteks sisaldab see ehhinakosiidi ja akteosiidina tuntud ühendeid, mis on näidanud, et need suurendavad luteiniseeriva hormooni (LH) tootmist hüpofüüsis. LH stimuleerib Leydigi rakke munandites testosterooni tootma. Cistanche sisaldab ka polüsahhariide ja fenüületanoidglükosiide, millel on tõestatud antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused. See võib aidata vähendada oksüdatiivset stressi ja põletikku munandites, mis võib kahjustada testosterooni tootmist. Lisaks on leitud, et Cistanche suurendab testosterooni sünteesis osalevate geenide ekspressiooni ja vähendab testosterooni lagundavate ensüümide aktiivsust, nagu {{1} }alfa-reduktaas. Üldiselt arvatakse, et nende mehhanismide kombinatsioon aitab kaasa Cistanche'i testosterooni suurendavale toimele.

Viited

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Resistentsus eesnäärmevähi hormonaalsele ravile. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino jt. Kastreerimisresistentse eesnäärmevähi ravi kliinilised tulemused, mida manustati kolmanda või neljanda reana pärast dotsetakseeli ja muu teise valiku ravi ebaõnnestumist: Itaalia mitmekeskuselise uuringu tulemused. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Kabazitakseel versus abirateroon või enzalutamiid metastaatilise eesnäärmevähi korral. N. Ingl. J. Med, 381 (26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers jt. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG eesnäärmevähi juhised. II osa-2020 Värskendus: retsidiveeruva ja metastaatilise eesnäärmevähi ravi. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Jätkuva munandite supressiooni tähtsus hormoonrefraktaarse eesnäärmevähi korral. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall jt. Jätkuva androgeenipuuduse ravi ja muude prognostiliste tegurite mõju vastusele ja ellujäämisele hormoonresistentse eesnäärmevähi II faasi keemiaravi uuringutes: Southwest Oncology Groupi aruanne. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn jt. Androgeenipuuduse ravi roll kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kes saavad dotsetakseelipõhist keemiaravi. Olen. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo jt. Androgeenipuudusravi pideva lisamise kliinilised tulemused dotsetakseeli keemiaravi ajal kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsientidel. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha jt. Androgeeni deprivatsiooniravi efektiivsus metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kes saavad dotsetakseelipõhist keemiaravi. Maailma J. Mens. Tervendada. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo jt. Testosterooni tase ja eesnäärmevähi prognoos: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Clin. Genitourin. Vähk 16 (3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta jt. Säilitamine versus androgeenide deprivatsiooniravi katkestamine dotsetakseeli pideva või vahelduva manustamise ajal kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsientidel: Piemonte Oncology Networki mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring. Eur. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati jt. Seos testosterooni ja eesnäärmespetsiifilise antigeeni tõusu vahel vahelduva androgeenipuuduse esimese ravivälise intervalli ajal on mittemetastaatilise eesnäärmevähiga meeste kastreerimisresistentsuse suhtes prognostiline. Clin. Genitourin. Vähk 13 (1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo jt. Subkliiniline meeste hüpogonadism. Parim. Harjuta. Res Clin. Endokrinool. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Hilise algusega hüpogonadism on androloogiavaldkonna jaoks keeruline ülesanne. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann jt. Soovitused meeste testosterooni puudulikkuse diagnoosimiseks, raviks ja jälgimiseks. Vananev mees, 24 (1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi jt. Testosterooni ravi hormoonfüsioloogia jäljendamiseks androgeeniasendusravis. Saadaval on testosterooni geeli ja muude preparaatide vaade. Eksperdi arvamus. Biol. Seal. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen jt. Androgeeniretseptorite adaptiivne autoregulatsioon annab paradigmat muutva põhjenduse kastraadiresistentsete inimeste bipolaarse androgeeniteraapia (BAT) jaoks. Prostate Cancer Prostate 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolaarne androgeeniteraapia: suprafüsioloogilise androgeeni/ablatsiooni kiire tsükli põhjendus kastreerimisresistentsetel meestel. Eesnäärmevähk Prostate 70 (14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi jt. Bipolaarse androgeeniravi efektiivsus ja ohutus mCRPC-s pärast abiraterooni või enzalutamiidi progresseerumist: süstemaatiline ülevaade. Urol. Oncol. 40 lõige 1, 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, jt. TRANSFORMER: Randomiseeritud II faasi uuring, milles võrreldi bipolaarset androgeeniteraapiat enzalutamiidiga asümptomaatilisel kastreerimisresistentse metastaatilise eesnäärmevähiga meestel. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco jt. Testosterooni mõju keha koostisele, luu ainevahetusele ja seerumi lipiidide profiilile keskealistel meestel: metaanalüüs. Clin. Endokrinool. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.{10}}.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli jt. Testosterooni mõju meeste seksuaalfunktsioonile: metaanalüüsi tulemused. Clin.

Endokrinool. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.{7}}.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza jt. Androgeenid, südame-veresoonkonna haigused ja osteoporoos. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca jt. Dotsetakseeli ja androgeenide ärajätmine võib kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsientidel taastada tundlikkuse luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni analoogravi suhtes. Endokriin, 54 (3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Metastaatilise eesnäärmevähi bipolaarse androgeeniteraapia (BAT) põhjendus. Lahtritsükkel 16 (18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal jt. COMBATCRPC: bipolaarse androgeeniteraapia (BAT) ja nivolumabi samaaegne manustamine metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga meestel. Plakatit esitleti Ameerika kliinilise onkoloogia ühingu 2021 virtuaalsel aastakoosolekul 4.–8. juunil 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski jt. Bipolaarne androgeeniteraapia (BAT) pluss olapariib metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga (mCRPC) meestel. Plakatit esitleti Euroopa Meditsiinilise Onkoloogia Seltsi 2021 aastakoosolekul Pariisis, 16.–21. september 2021