Makroautofagia ja mitofagia neurodegeneratiivsete häirete korral: keskenduge terapeutilistele sekkumistele, 2. osa

3.1.2. Mitofagia AD-s

Kahjustatud mitokondrite kogunemine on AD tunnuseks. Mitokondriaalne düsfunktsioon ja sellega seotud bioenergeetiline defitsiit ja oksüdatiivne stress aitavad kaasa tau A agregatsioonile ja hüperfosforüülimisele [154, 155], mis omakorda on mitokondriaalsete defektide vahendajad [156].

Mitokondreid peetakse rakkude energiavabrikuteks ja kahjustatud mitokondrid võivad põhjustada mitmeid terviseprobleeme, sealhulgas mälukaotust. Kuid on ka positiivseid külgi. Niikaua kui võtame õigeid meetmeid, saame tõhusalt parandada mitokondrite seisundit ja parandada oma mälu.

Mitokondrite põhiülesanne on toota energiat, mis suudab rahuldada rakkude erinevaid vajadusi. Kuid mõnel juhul võivad mitokondrid kahjustuda, mille tulemuseks on energia tootmise vähenemine, mis võib põhjustada terviseprobleeme, nagu mälukaotus. Lisaks võivad mitokondrid põhjustada ka põletikku, mõjutades veelgi füüsilist tervist.

Kuid kaasaegse meditsiini arengu kontekstis saame kasutada mõningaid meetodeid, mis aitavad mitokondritel oma tervist taastada. Näiteks aeroobsed treeningud, tasakaalustatud toitumine ja kehalised harjutused võivad edendada mitokondrite tervist, parandades seeläbi meie mälu. Lisaks on mõnedel looduslikel toitudel, nagu looduslikud ürdid ja pähklid, ka hea mitokondreid parandav ja kaitsev toime, et säilitada keha normaalne seisund.

Lühidalt, kuigi mitokondriaalsed kahjustused võivad põhjustada terviseprobleeme, peaksime jätkama aktiivselt erinevate võimaluste otsimist, kuidas oma mitokondriaalset tervist parandada, et paremini säilitada füüsilist tervist ja intelligentsust. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche toime tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

Seega ei olnud A-peptiidid toksilised rakkudele, millel puuduvad funktsionaalsed mitokondrid (mitokondriaalse DNA-ga ammendatud rakud) [157]. Primaarsete kortikaalsete neuronite kokkupuude A 1-42 peptiididega kutsub esile mitokondriaalse membraani siirdepoori avanemise [156].

Lisaks indutseerib kortikaalsete neuronite koosmõju A- ja NMDA-vahendatud NMDAR-i aktiveerimisega veelgi mitokondriaalset depolarisatsiooni ja suurendab mitokondriaalset kaltsiumi peetust [158]. Lisaks ilmnesid A-agregaatidega kokku puutunud sünaptilistel terminalidel mitokondriaalne düsfunktsioon, kõrgem oksüdatiivse stressi tase ning glutamaadi ja glükoosi transpordi häired [159].

Lisaks ilmnesid tau mutantsete hiirte ajukoe proovidel mitokondriaalsed hingamisdefektid ja suurem ROS tootmine [160]. N-terminaalse tau fragmendi akumuleerumist seostati vähenenud mitokondriaalse tsütokroom c oksüdaasi aktiivsusega inimese AD ajus [161].

Veelgi enam, mitokondriaalsete defektide põhjustatud ATP vähenemine aktiveerib AMPK ja sellest tulenevalt autofagia [162], sidudes mitokondriaalse funktsiooni autofagia regulatsiooniga.

Ebatervislike mitokondrite kliirens mitofagia poolt on AD korral ohustatud, kuigi mehhanismi pole täielikult iseloomustatud. Varasemad uuringud, milles kasutati AD patsientide surmajärgseid hipokampuse kudesid ja AD iPSC-st pärinevaid neuroneid, näitasid madalamat mitofagiaga seotud valkude taset, madalamat PINK1 ja BNIP3L/NIX taset ning mitofagia initsiatsioonivalkude, nagu fosfo-ULK1, inaktiveerimist [163].

Mitofagia kahjustust kirjeldati ka APP ja tau-üleekspressiooni mudelites [164]. Defektse mitofagia rolli AD patogeneesis toetas veelgi mälu paranemine APP/PS1 hiiremudelites pärast neuronaalse mitofagia korrigeerimist [163]. Uuringud AD mudelitega näitasid tau sisestamist mitokondriaalsesse membraani, mis tühistas Parkini poolt vahendatud mitofagia [165].

Veelgi enam, Parkiniga taastatud mitofagiin A-ga töödeldud rakkude üleekspressioon ja mitokondriaalse funktsiooni parandamine [166]. Vaatamata Parkini suurenenud translokatsioonile mitokondritesse, näitab seedimata mitokondriaalsete lüsosoomide olemasolu AD varases staadiumis puudulikku lüsosomaalset efektiivsust [167].

Mitokondriaalses lõhustumises osalevate valkude tase, mis on oluline isoleeritud kahjustatud mitokondrite jaoks enne nende neeldumist autofagosoomiga, on ADbrainsis kõrgem [168].

Järjepidevalt täheldati AD-s muutunud mitokondriaalset morfoloogiat fragmenteerumise suunas, mis süveneb, kui A ja p-tau tasemed suurenevad ning need valgud interakteeruvad Drp1 lõhustumisega seotud valguga [169].

Anterogradeeruva liikumise halvenemine aitab kaasa mitokondriaalsele düsfunktsioonile, mis ilmneb transgeensete AD mudelite neuronites [170]. Defektne anterograadne liikumine kahjustab vanade mitokondrite sulandumist äsja moodustunud organellidega somas, inhibeerides seega nende fusiooni vahendatud paranemist. Lisaks vähendab AD [129] kirjeldatud defektne retrograadne liikumine somas defektsete mitokondrite eemaldamist autofagia abil.

AD-s kirjeldatud SIRT1 vähenenud tasemed kahjustavad ka autofagia valkude aktiveerimist, PINK1 inmitokondrite stabiliseerumist ja mitofagia retseptorite Nix/BNIP3L ja LC3 regulatsiooni [171].

Lisaks väheneb mitokondriaalne SIRT3 tase AD korral, mille tulemuseks on väiksem p62 FOXO3-vahendatud aktivatsioon [172]. AD-s [173] teatati NAD+ vähenenud intratsellulaarsest tasemest ja NAD+ taseme ammendumine võib samuti vähendada sirtuiinide aktiivsust.

Seega võivad SIRT-de vähenenud tasemed ja aktiivsus ohustada mitofaagiat, mis viib kahjustatud mitokondrite kuhjumiseni AD-s.

3.2. Parkinsoni tõbi

PD on neurodegeneratiivne haigus, mis tuleneb substantia nigra pars compacta (SNpc) dopamiinergiliste neuronite degeneratiivsest kadumisest, mis põhjustab dopamiini puudulikkust [174].

Asendi ebastabiilsus, bradükineesia ja kõnnak on haiguse tüüpilised tunnused, millega sageli kaasneb hüposmia ja märgatavad seedetrakti tüsistused gastropareesi ja kõhukinnisuse kujul [175].

PD histopatoloogiline tunnus on fibrillaarsete agregaatide olemasolu, mida nimetatakse Lewy kehadeks (LB), mille peamiseks koostisosaks on -synukleiin (aSyn) [176]. aSyn on natiivselt lahtivolditud valk, millel on palju neuronite arengus ja sünaptilises signaaliülekandes omistatud funktsioone [177].

Kuid mõned uuringud näitavad, et metsiktüüpi (WT) aSyn puudumine ei ole neuronaalse põhifunktsiooni jaoks oluline [178], mis viitab sellele, et aSyn funktsiooni kadumine ei põhjusta PD-d. Vaatamata intensiivsele arutelule on aSyn oligomeerid neuronaalsetele rakkudele toksilised [179].

3.2.1. Autofagia PD-s

Autofaagiat seostati esmakordselt PD-ga, kui Anglade ja kolleegid leidsid, et SNpc-s dopamiinergiliste neuronite surm PD-ga patsientide surmajärgses ajus oli seotud autofaagilise deregulatsiooniga [180].

Monomeerne aSyn on lühiealine valk ja seega hoiab selle füsioloogilist taset peamiselt ubikvitiini-proteasoomi süsteem (UPS) [181]. Kuid aSyn-i rakusisese ülekoormuse korral muutub nativeaSyn-i kliirens UPS-i poolt puudulikuks, nihutades seega aSyn-monomeeride eliminatsiooni autofagosoom-lüsosomaalsele rajale (ALP) [182].

Huvitaval kombel näitas uuring, milles kasutati hiiri, kellele süstiti musta ainesse inimese aSyn adenoviirust, et paljud autofagilised valgud on haiguse algfaasis ülesreguleeritud, mis viitab inautofagia suurenemisele selles staadiumis [183]. Kuid surmajärgsed uuringud näitavad LC3 II taseme tõusu ja katepsiin D vähenemist, mis viitab ALP-raja funktsioonide häiretele [121].

Veelgi enam, histoloogilised leiud näitavad, et LC3 II paikneb sageli aSyn-i lisades [184], mis ei tähenda ainult defektset autofaagilist protsessi, vaid ka seda, et makroautofagia vastutab aSyn-agregaatide kliirensi eest [185].

CMA on PD korral tugevalt kahjustatud, kuna PD patsientide surmajärgses ajus on täheldatud LAMP2a ja Hsc70 ekspressiooni vähenemist [121,186]. Huvitav on see, et ülejäänud LAMP2a-positiivsed vesiikulid lokaliseerusid koos an. Need tähelepanekud on kooskõlas tõsiasjaga, et aSyn kannab KFERQ-sarnast pentapeptiidi 95VKKDQ99, millel on tugev spetsiifilisus lüsosomaalsete vesiikulite suhtes [187, 188].

ASyn-oligomeerides on see pentapeptiid endiselt saadaval ja võimaldab agregaatidel seonduda lüsosomaalsete retseptoritega, blokeerides aSyn-i impordi lüsosoomi, mis selgitab osaliselt PD-s neuronaalsete rakkude CMA-s täheldatud defekte [185]. Täiendavad uuringud on näidanud, et aSyna translatsioonijärgsed modifikatsioonid takistavad ka CMA rada ja aitavad kaasa üldisele raku toksilisusele [189].

Tõepoolest, LAMP2a allareguleerimisega saavutatud CMA spetsiifiline inhibeerimine näib olevat vastutav natiivse aSyn taseme tõusude eest roti kortikaalsetes neuronites [190]. Lisaks põhjustab LAMP2a ekspressiooni vähenemine rottide nigrostriataalses ahelas dopamiinergiliste rakkude surma, millega kaasneb aSyn valgu taseme tõus ja LC3 ekspressiooni suurenemine [191].

Seetõttu näib CMA olevat äärmiselt oluline WT aSyn-i lagunemise viis. Glükotserebrosidaas (GBA) on lüsosomaalne valk, mis vastutab glükotserebrosiidi ja glükosüülsfingosiini lõhustamise eest nende vesiikulite luumenis.

GBA defitsiit põhjustab substraadi akumuleerumist lüsosoomides, millel on kahjulik mõju endolüsosomaalsele rajale. Huvitav on see, et heterosügootseid mutatsioone GBA lookuses peetakse PD arengu peamiseks riskiteguriks [192]. Homosügootsetel GBA mutantidel areneb Gaucheri tõbi, mille tagajärjel areneb suur osa parkinsonismi [193].

Seos GBA ja aSyni patoloogiate vahel leiti Lewy keha häiretega patsientidel, mis on parkinsonismi alternatiivsete vormidega haiguste spekter. Nendel patsientidel oli aSyn-i lisamiste esinemine korrelatsioonis mutantse GBA esinemisega surmajärgsete ajude SNpc-s [194].

Tähelepanuväärselt leiti heterosügootsete GBA PD patsientide iPSC-st saadud dopamiinergilistes neuronites, mis näitasid GBA aktiivsuse vähenemist, lüsosoomide arvu suurenemist ja suurenemist [195], millega kaasnes aSyn oligomeeride suurenenud sisaldus PD-st pärinevates neuronites, võrreldes kontrollrakkudega. .

Veelgi enam, GBA katkestamine roti juttkehas põhjustas oligomeerse aSyn-i kuhjumise, millele eelnes autofagilise raja katkemine. Beclin{0}} võib vahendada GBA mõju, kuna selle aktiivsus väheneb GBA aktiivsuse vähenemise korral, millega kaasneb LC3 II vähenemine [196].

Leutsiinirikas korduv kinaas 2 (LRRK2) on seotud PD autosomaalse domineeriva vormiga, mis on ka idiopaatilise PD peamine riskitegur. Lisaks paljudele rakufunktsioonidele on LRRK2-l autofagias oluline roll, osaledes protsessi mitmes erinevas faasis [197].

Uuring, milles kasutati vanusest sõltuvat LRRK2 knock-in hiiremudelit, näitas, et keskaju neuronites oli WThiirtega võrreldes suurem arv LAMP2a-positiivseid vesiikuleid [197], mis viitab lüsosomaalsete vesiikulite kogunemisele. Seda suurenemist seostati kehvema CMA efektiivsusega, kuna KFERQ-motiiviga lüsosoomi-spetsiifiliste substraatide kliirens oli madalam LRRK2 sissetungivate keskajurakkude puhul.

See on kooskõlas tõenditega, mis näitavad, et LRRK2 reguleerib Rab GTPaaside alamhulga aktiivsust, mis vastutavad membraani mobiliseerimise, vesiikulite kokkupanemise ja transpordi eest [198, 199]. G2019S on LRRK2--seotud PD ja kõige levinum mutatsioon. Arvatakse, et muteerunud LRRK2 peatab autofagilise protsessi.

Näiteks seda LRRK2 mutantset vormi ekspresseerivad diferentseeritud SH-SY5Y neuronaalsed rakud esitasid palju väiksemaid neuriite ja LC3 vesiikulite ebanormaalset akumulatsiooni [200]. Veelgi enam, mutantset G2019S LRRK2 kandvatel hiirtel suurenes varajaste ja hiliste autofagiliste vesiikulite arv, mis avaldas kahjulikku mõju türosiinhüdroksülaasi (TH) kandvate neuronite arvule ja ajukoore neuronaalsele morfoloogiale [201].

Neid tähelepanekuid kinnitab tõsiasi, et arvatakse, et LRRK2 aktiivsus mõjutab makroautofaagiat Beclin-1 kaudu mTOR-sõltumatul rajal [202]. Kuna natiivse aSyn-i kõrgemat ekspressiooni peetakse idiopaatilise PD väljakujunemise riskiteguriks [203] ], makroautofaagial on rakkude arvukuse säilitamisel ülioluline roll.

Huvitaval kombel näitavad leiud, et aSyn mutantvormide ekspressioon või WT aSyn üleekspressioon blokeerib autofagiat [204], mis annab haiguse progresseerumisel selles protsessis pöördelise rolli. Neid tähelepanekuid kinnitades leidsid Vogiatzi ja kaastöötajad, et WT aSyn suurenes PC12 rakkudes 1.5- kuni 3.8- korda pärast 3-metüüladeniini (3-MA) manustamist. makroautofagia inhibiitor [190].

Lisaks põhjustab aSyn-fibrillide külvamine lagunemiskindlaid aSyn-i kandmisi, millel on negatiivne tulemus makroautofaagias. Rakud, mis sisaldavad aSyn agregaate, näitavad autofagosoomide kogunemist [205], mida saab seletada asjaoluga, et aSyn-i kandmised soodustavad mATG9, valgu, mis hõlbustab fagoforeformatsiooniks membraaniga kaubitsemist [204], vale lokaliseerimist.

Hiljuti täheldati, et A30P aSyn ekspressioon keskaju dopamiinergilistes neuronaalsetes primaarsetes kultuurides peatab autofagilise voo, mida täheldati autofagosoomiga seotud LC3 valgu vähenemise ja samaaegse SQSTM1 / p62 taseme tõusuga [206].

Lisaks leiti PD patsientidest pärinevate perifeerse vere mononukleaarsete rakkude puhul autofaagiliste valkude, nagu ULK1 ja Beclin1, düsregulatsioon, mis on korrelatsioonis akumulatsiooniga [207]. Autofagia iseuunev iseloom on PD patofüsioloogia jaoks oluline ja võimetus valesti kokkuvolditud rakkudes ümber töödelda. või agregeerunud valgud avaldavad tugevat mõju neuronaalsetele rakkudele [61].

Seega näitavad uuringud, et kahjustatud autofagia võib olla PD patogeneesi etioloogiline faktor. Näiteks ATG7 spetsiifiline ablatsioon, mis on oluline eakate hiirte dopamiinergiliste neuronite autofagosoomide pikenemiseks, kutsub esile iseloomulikud PD tunnused, nagu motoorne nõrkus, TH-positiivsete neuronite kadu ja aSyn ladestumine [208].

Lisaks põhjustab ATG7 ammendumine p62-sisaldavate aSyn-i inklusioonide esinemist SNpc dopamiinergilistes neuronites ja polüubikvitineeritud substraatide arvu tugevat suurenemist [209]. Kuigi autofagia defektid on PD mudelite suhtes risti, tuleb põhjusliku seose seost täiendavalt uurida.

3.2.2. Mitofagia PD-s

Mitokondrid mängivad PD patogeneesis keskset rolli [210]. Mitokondriaalne puudulikkus, sealhulgas I kompleksi aktiivsuse vähenemine, mida on hästi kirjeldatud idiopaatilise PD patsientide surmajärgses ajus [211, 212], koos suurenenud oksüdatiivse stressiga nigrostriataalsetes neuronites [213] ja väiksema mitokondriaalse Ca2+ puhverdamise võimega [214] , on PD neurodegeneratiivse protsessi hästi tuntud tunnused, mis rõhutab kahjustatud mitokondrite puhastamise ülimat tähtsust haigetes neuronites. On kirjeldatud, et aSyn oligomeerid põhjustavad kahjustusi.

Tõepoolest, nii WT kui ka mutantne aSyn imporditakse rakuliinide mitokondritesse [215], kultiveeritud dopamiinergilistesse neuronitesse ja PD patsientide ajudesse [216]. Siiski on A53T aSyn mitokondrites kiirem akumuleerumine, mis kahjustab kompleksi I aktiivsust. ja põhjustab ROS-i tootmise süvenemist [217]. Lisaks näitas dopamiinergiliste neuronaalsete kultuuridega tehtud uuring, et aSyn agregaadid, mis säilitavad pSer129 aSyn, seonduvad eelistatavalt mitokondritega, mitte WT aSyn-iga, mis põhjustab oksüdatiivse fosforüülimise halvenemist [218].

Tõepoolest, mutant aSyn stimuleerib mitokondriaalset killustumist ja soodustab kardiolipiini olemasolu mitokondrite pinnal [219]. Kardiolipiin on ohusignaal, mille kutsuvad esile mitokondrid, mis seostuvad LC3-ga, et algatada mitofagia [220].

Märkimisväärselt võib aSyn seonduda kardiolipiiniga, konkureerides seega LC3-ga ja peatades mitofagia [219]. Parkini ja PINK1 dünaamiline koosmõju võimaldab kahjustatud mitokondreid õigesti tuvastada.

Hämmastav on see, et Parkini ja PINK1 geenide mutatsioonid põhjustavad PD varajase algusega autosomaalseid retsessiivseid vorme [221]. Nende PD patsientide ajus leiti patoloogilisi tõendeid, näiteks neuronite populatsiooni vähenemine SNpc-s ja fibrillaarne glioos [222]. PD korral reguleerib Parkini aktiivsus Drp1 funktsiooni üles, et soodustada mitokondriaalset lõhustumist, ja allareguleerib Mfn1/2 funktsiooni, et vältida sulandumist, mille tulemuseks on väiksemad mitokondrid, mida on kergem fagofooridesse neelata [223].

Huvitaval kombel ei suuda Parkini mutantvormid pärast depolariseerivat solvamist mitokondrites lokaliseerida, mis põhjustab mitofagia pärssimist [224]. Lisaks pärsivad OMM-is lokaliseeritud valgud, mis reguleerivad apoptootilisi sündmusi, nagu Bcl-XL ja Mcl-1, Parkini mitokondritesse värbamist, blokeerides mitofaagiat [225].

Lisaks vähenevad mutantset Parkini ekspresseerivates rakkudes p62-positiivsed mitokondrid, mis on altid selektiivsele lagunemisele [226], mis võib juhtuda Parkini sekvestreerimise tõttu lahustumatuteks agregaatideks [227]. Transgeensetel hiirtel, kellel Parkin puudub, suureneb pSer129 aSyn, kuid mitte aSyn kogutase [228]. Selline ablatsioon võib põhjustada kergeid nigrostriaalseid defekte [229], mis on seotud muutunud mitokondriaalse morfoloogiaga [230].

Neid leide saab seletada Parkini võimega moduleerida aSyn fosforüülimise olekut Ser129 juures [231]. Näidati, et PD-ga seotud PINK1 mutantsed vormid ei suuda Parkini täpselt mitokondritesse värvata, mille tulemuseks on düsfunktsionaalne mitofagia [232]. Lisaks põhjustab PINK1 ablatsioon killustatud mitokondrite arvu suurenemist [233], mis on PD patsiendi dopamiinergiliste neuronite ühine tunnus [234].

Kuigi PINK1 ammendumine ei mõjuta dopamiinergiliste neuronite arvu, on PINK1-/- hiirte striataalsete neuronite dopamiini vabastamise võime vähenenud [235] ja nad on vastuvõtlikumad eksogeensetele stressoritele, nagu oksüdatiivne stress [236].

Nende tähelepanekutega kaasnevad mutantsete loomade madalam hingamissagedus ja nendetokondriaalse kompleksi I vähenenud aktiivsus [237], mis võib seletada selle mutatsiooni panust PD-sse. Üllataval kombel ei põhjusta Parkini või PINK1 ammendumine üksi närilistel neuronaalset degeneratsiooni, mis viitab sellele, et võivad toimuda muud Parkin/PINK{2}}sõltumatud mitofaagilised protsessid [228].

Mitokondriaalse düsfunktsiooni ja sellest tulenevalt mitofagia olulisust rõhutab asjaolu, et mitmed mitokondriaalsed toksiinid, sealhulgas 1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiin (MPTP) ja rotenoon, jäljendavad sageli PD molekulaarset düsfunktsiooni ja neid kasutatakse idiopaatilise PD mudelitena [238]. Need toksiinid on suunatud mitokondritele, inhibeerides kompleksi I, mida tavaliselt täheldatakse PD patsientide surmajärgses ajus [212].

MPTP kutsub esile parkinsonismi, soodustades dopamiinergilise neurodegeneratsiooni ja aSyn akumulatsiooni [239]. MPTP on lipofiilne ühend, mis suudab ületada vere-aju barjääri (BBB) ​​ja astrotsüütides muundatakse see ioonseks vormiks 1-metüül4-fenüülpüridiinium (MPP+) [240]. See aktiivne vorm (MPP+) toimib kõrge afiinsusega substraadina dopamiinergiliste transportijate jõudmiseks neuronaalsetesse rakkudesse [241], inhibeerides mitokondriaalset kompleksi I ja vähendades seega hingamissagedust [239], lisaks muudele tsütotoksilistele mõjudele.

Tõepoolest, MPP+ ravi primaarsetes roti dopamiinergilistes neuronites ja SH-SY5Y rakkudes soodustab Drp{3}}sõltuvat mitokondriaalset fragmentatsiooni [242]. Lisaks kaasneb PC12 dopamiinergilise diferentseerunud rakkudes MPP+-indutseeritud mitokondriaalse kahjustusega aksonite transpordikiiruse järsk langus, millele järgneb märkimisväärne neurodegeneratiivne protsess [243].

Samamoodi võib rotenoon, teine ​​tugev kompleks I inhibiitor, jäljendada PD fenotüüpseid tunnuseid. Hiirtele süstimisel stimuleerib rotenoon dopamiinergiliste neuronite selektiivset surma koos aSyn-agregaatide ja motoorse düsfunktsiooni ilmnemisega [244]. Lisaks häirib rotenooni manustamine autofagivoogu, mida taunivad LC3 ja p62 suurenemine ning LAMP2a taseme langus, peatades mitokondrite selektiivse lagunemise [244].

Pange tähele, et rotenoonil on tõsine mõju mikrotuubulite võrgustikule [245], kahjustades rottide autofagilist voogu [244] ja muutes mitokondrite liikumiskiirust diferentseerunud SH-SY5Y rakkude neuriitides [246]. Kuna mitofagia sõltub suuresti mikrotuubulitest sõltuvast transpordist [247], on mitofagia pärast rotenooniga kokkupuudet eeldatavasti kahjustatud.

For more information:1950477648nn@gmail.com