Kesknärvisüsteemi redoks-homöostaas ja düsfunktsioon neurodegeneratiivsete haiguste korral, 1. osa

Abstraktne:

Üks lõik, mis on maksimaalselt 200 sõna: neurodegeneratiivsed haigused (ND), nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi ja amüotroofne lateraalskleroos, kujutavad vananevale elanikkonnale ülemaailmset väljakutset, kuna nende ravimiseks puudub ravi.

Amüotroofne lateraalskleroos (ALS) on haigus, mis mõjutab närvisüsteemi ja võib põhjustada selliseid probleeme nagu lihasnõrkus, atroofia, neelamis- ja hingamisraskused. Kuigi ALS-i aetakse sageli segi haigustega, mis põhjustavad mälu ja kognitiivsete võimete kaotust, ei mõjuta ALS ajufunktsiooni.

Sellegipoolest võib ALS-il olla patsientidele teatud psühholoogiline mõju, sealhulgas kergete mälu- ja tunnetusprobleemide, nagu keskendumisraskused ja väsimus, võimalus. Need probleemid piirduvad aga tavaliselt kergete sümptomitega ega mõjuta patsiendi igapäevaelu ega enamikku tegevusi, milles saab osaleda.

ALS-i omamine ei tähenda mäluprobleemide tekkimist. Vastupidi, positiivne suhtumine on konstruktiivne patsiendi taastumiseks ja füüsilise funktsiooni taastamiseks. Seetõttu peavad patsiendid ALS-iga tegelemisel säilitama optimistliku ja rõõmsameelse hoiaku ning parandama oma füüsilist funktsiooni läbi aktiivse treeningu ja sobiva taastusravi.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

Lühidalt öeldes ei ole ALS-i ja mälu vahel otsest seost, kuid patsiendid peavad säilitama hea mentaliteedi ja positiivse hoiaku, mis on füüsiliseks taastumiseks ja taastumiseks hädavajalik. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Vaatamata mitmesugustele haiguse spetsiifilistele kliinilistele sümptomitele on ND-l mõned põhilised ühised patoloogilised mehhanismid, mis hõlmavad oksüdatiivset stressi ja neuropõletikku.

Käesolevas ülevaates keskendutakse kesknärvisüsteemi (KNS) redoks-homöostaasi tasakaalustamatuse peamistele põhjustele, mis hõlmavad mitokondriaalset düsfunktsiooni ja endoplasmikretikulaadi (ER) stressi.

Arvatakse, et mitokondriaalsed häired, mis põhjustavad mitokondriaalse funktsiooni vähenemist ja suurenenud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist, on ND patogeneesi peamiseks teguriks. ER-i düsfunktsioon on seotud ND-ga, mille puhul valkude valesti voltimine põhjustab ER-i stressi. ER-i stressi tagajärjed ulatuvad ROS-i tootmise suurenemisest kuni kaltsiumi väljavoolu ja põletikueelse signaalini gliiarakkudes.

Mõlemal patoloogilisel rajal on seos tonekroptootilise rakusurmaga, mis on seotud ND-s olulise rolli mängimisega. Nende patoloogiliste radade farmakoloogiline sihtimine võib aidata leevendada või aeglustada neurodegeneratsiooni.

Märksõnad: mitokondrid; reaktiivsed hapniku liigid (ROS); endoplasmaatilise retikulumi (ER) stress; voltimata valgu vastus (UPR); neuropõletik; ferroptoos; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi; amüotroofiline lateraalskleroos.

1. Sissejuhatus

Redoks-homöostaasil on teadaolevalt suur roll nii normaalses rakufunktsioonis kui ka inimese kesknärvisüsteemi (KNS) haigustes.

Selle ülevaate eesmärk on hõlmata mitut peamist intratsellulaarset rada, mis mõjutavad redoks-homöostaasi ja on olulised kesknärvisüsteemi degeneratiivsete haiguste puhul. Siin paljastame mitu olulist seost mitokondriaalsete reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmise ja ferroptoosi radade ning oksüdatiivse valgu ümbervoltimise vahel endoplasmaatilises retikulumis (ER) ja neuroinflammatsiooni vahel.

Lõpuks arutame nende radade olulisust mitmete ND-de, eriti Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve, amüotroofse lateraalskleroosi ja Huntingtoni tõve patogeneesis.

2. Redoks-homöostaas mitokondrites ja ROS-i tootmine

Mitokondritest sõltuval aeroobsel ainevahetusel on selge eelis energiat kandvate substraatide, nagu (adenosiin50-trifosfaat) ATP tootmisel ja kehatemperatuuri või metaboliidi homöostaasi säilitamisel.

Teisest küljest on mitokondrid kesksel kohal ka reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) rakusiseses tootmises [1]. Mitokondriaalne ROS-i teke algab elektronide põgenemisel elektronide transpordiahelast (ETC) ja selle elektroni reageerimisel otse hapnikuga. mille tulemuseks on ühe elektroni redutseerimine ja superoksiidi aniooni radikaal O2− moodustumine (joonis 1a).

Superoksiidi järjestikune redutseerimine tekitab hapnikuradikaali liike ja vesinikperoksiidi, mis on vabalt hajuv ja suhteliselt stabiilne. Füsioloogiline superoksiidi detoksikatsioonimehhanism põhineb dismutatsioonireaktsioonil, mis annab vesinikperoksiidi ja veemolekulid. Seda reaktsiooni katalüüsib superoksiiddismutaas (SOD), sealhulgas tsütosoolne SOD1 ja mitokondriaalne maatriks SOD2.

Vesinikperoksiidi omakorda redutseerivad mitmed ensüümid, mis sisaldavad glutatioonperoksidaase (GPX), peroksiredoksiine ja katalaasi. Kuigi osa SOD1-st paikneb peamiselt tsütosoolis, liigub see mitokondriaalsesse membraaniruumi (IMS). SOD1 rolli üle selles sektsioonis arutatakse, kuna IMS sisaldab suures kontsentratsioonis tsütokroom C, mis toimib ETC-s elektroni kandjana [2].

Tsütokroom C oksüdeeritud vormil on silmapaistev võime superoksiidi oksüdeerida, tagastades seega põgenenud elektroni ETC-sse ja takistades edasist ROS-i teket [3]. Seevastu IMS-is SOD1 katalüüsitav alternatiivne rada tekitab vesinikperoksiidi (H2O2), mis võib põhjustada tsütokroom C edasist oksüdatsiooni ja sellele järgnevat mitokondriaalse membraani fosfolipiidide, sealhulgas kardiolipiini peroksüdatsiooni [4].

Lipiidhüdroperoksiidide akumuleerumine võib soodustada ferroptoosi, nagu on kirjeldatud allpool. Mingil määral tekivad ROS-id alati mitokondriaalse aeroobse metabolismi käigus rakusisese signaaliülekande jaoks [5–7] Kuid redoksaktiivsuse tasakaalustamatus võib põhjustada mitokondriaalset düsfunktsiooni. ROS-i liigne tootmine aitab kaasa oksüdatiivsele stressile ja on vananemisprotsesside ja paljude degeneratiivsete haiguste, sealhulgas ND-de oluline osa [8].

Oksüdatiivset stressi on laialdaselt seostatud vastavalt Alzheimeri tõve (AD) ja Parkinsoni tõve (PD) A- ja -sünukleiini proteinopaatiatega. Varasemad uuringud on näidanud, et A võib esile kutsuda mitokondriaalse düsfunktsiooni [9].

Kahjustatud ja düsfunktsionaalseid mitokondreid eemaldab ulatuslikult mitofagia, mis on närvirakkude organellide homöostaasi säilitamise keskne mehhanism [10]. Kuna neuronid toetuvad peamise energiaallikana oksüdatiivsele fosforüülimisele, on mitokondriaalne funktsioon ND-dega seotud uuringutes ülimalt oluline.

2.1. Alzheimeri tõbi

Alzheimeri tõbi (AD) on kõige levinum multifaktoriaalse päritoluga ND. See haigus mõjutab eriti ajukoort ja hipokampust. Haiguse tunnuseid peetakse beeta-amüloidi (A) ja tau valkude agregaatideks, mis põhjustavad vastavalt amüloidnaastude ja neurofibrillaarsete puntrate ladestumist [11].

A pärineb amüloidi prekursorvalgust (APP), mis võib lõhustada erinevates kohtades kas mitte-amüloidogeense või amüloidogeense raja kaudu, samas kui tau agregatsioon on seotud selle hüperfosforüülimisega [12].

Aastakümneid kestnud uuringud on näidanud AD-patsientide ajus silmapaistvaid mitokondriaalseid kõrvalekaldeid [13]. Järelikult arvatakse, et mitokondriaalne düsfunktsioon on AD varane ja silmapaistev tunnus, mis on kooskõlas kahjustatud energiametabolismiga, mis ilmnes juba enne haiguse algust [14].

Need leiud põhinevad fluoro-2-desoksüglükoosi PET-pildil, mis näitab glükoosi allasurutud kasutamist AD-patsientide hipokampuses ja ajukoores võrreldes dementsuseta isikutega [15,16].

Kooskõlas sellega on AD-s demonstreeritud häiritud mitokondriaalset bioenergeetikat ja suurenenud oksüdatiivset stressi [17]. Arvatakse, et AD mitokondriaalse düsfunktsiooni taga olevad mehhanismid on seotud kahjustatud mitofagia / mitokondriaalse biogeneesi, häiritud ER-mitokondrite interaktsiooni, ebanormaalse mitokondrite sulandumise ning lõhustumise ja aksonite transpordi puudujääkidega.

Paisunud mitokondrite kuhjumine moonutatud kristallidega on tuvastatud nii inimese AD juhtude kui ka AD transgeensete loommudelite puhul [18,19]. Teisest küljest on peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-gamma koaktivaator-1 alfa(PGC{{5). }} ), mitokondriaalse biogeneesi pearegulaator, on vähendanud ekspressiooni AD-patsientidel ja AD transgeensetes hiiremudelites [20].

Mitokondritega seotud membraanihäirete toetuseks näitas hiljutine uuring, et C99, C-terminaalne fragment, mis tuleneb APP-st sekretaasi lõhustamise teel, esineb mitokondritega seotud ER-membraanides (MAM).

Oluline on see, et AD korral suureneb C99 tase, mille tulemuseks on mitokondriaalse hingamise vähenemine [21]. In vitro põhjustas metsiktüüpi või mutantse APP üleekspressioon neuroblastoomirakkudes ja primaarsetes neuronites mitokondriaalse killustumise [22].

Täheldatud killustumine oli tundlik beeta-sekretaasi 1 (BACE1) inhibeerimise suhtes, mis viitab A osalemisele liigses mitokondriaalses lõhustumises.

Veelgi enam, mitokondriaalse fragmentatsiooni pärssimine mitokondriaalse jagunemise inhibiitoriga 1 vähendas rakuvälist amüloidi ladestumist, A 1-42/A 1-40 suhet ja takistas kognitiivsete puudujääkide teket AD närimismudelis [23].

Joonis 1. Intratsellulaarsete reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmise peamised allikad ja nende lähenemine ferroptoosile H2O2 tekke kaudu. ( a ) Mitokondrites muundatakse ETC toodetud superoksiid SOD2 ja SOD1 abil vesinikperoksiidiks.

Tsütokroom C, mis asub mitokondriaalses IMS-is, võib omada topeltrolli, eemaldades superoksiidi või interakteerudes peroksiidiga ja aidates kaasa kardiolipiini peroksüdatsioonile.

Mitokondriaalne aktiivsus, toetades lipiidide biosünteesi, võib suurendada ferroptoosi. (b) Valkude liigne ümbervoltimine ER-s suurendab PDI / Ero1a aktiivsust, mille tulemuseks on H2O2 tootmise suurenemine, kaltsiumi väljavool, NADPH oksüdaasi aktivatsioon ja üldine põletikuga seotud ER stress. ( c ) Raua ülekoormus, kõrgenenud H2O2 tase ja GPX4 defitsiit põhjustavad lipiidperoksiidide akumuleerumist ja ferroptootilise rakusurma algatamist.

ACSL4 ja LPCAT3 katalüüsivad PUFA inkorporeerimist membraanidesse, muutes need sensibiliseerivaks ferroptoosi suhtes. (d) Peroksisoomides toodetakse ROS-i peamiselt rasvhapete beeta-oksüdatsiooni teel, mida katalüüsib ACOX.

Lühendid: IMS-intermembranespace; ETC-elektronide transpordiahel; SOD1-Cu, Zn superoksiidi dismutaas; SOD2-Mn superoksiidi dismutaas; PDI-valgu disulfiidisomeraas; ERO1a-Endoplasmaatiline retikulum oksidoreduktaas1 alfa; NOX-NADPH oksüdaas; GPX4-Glutatioonperoksidaas 4; PERK-valgu kinaas RNA-sarnane endoplasmaatiline retikulumkinaas; ATF{13}}aktiveeriv transkriptsioonifaktor 6; IRE1-inositooli vajav ensüüm 1; NFkB-tuumafaktor kappa-aktiveeritud B-rakkude kerge ahela võimendaja; TRAF2-TNF-retseptoriga seotud faktor 2; JNK-c-Jun N-terminaalne kinaas. ACSL4-Atsüül-CoA süntetaasi pika ahelaga perekonnaliige 4; LPCAT3-Lüsofosfatidüülkoliini atsüültransferaas 3; PUFA-polüküllastumata rasvhapped; ACOX-atsüül-CoA oksüdaas.

Lisaks on mitokondriaalne jaotus AD ajus muutunud häiritud daksonaalse transpordi tõttu. Mitokondrid on haavatavate AD püramiidsete neuronite neuronaalsetes protsessides vähem kui tervete kontrollidega [24].
Mitokondrite ebanormaalne jaotumine näib olevat seotud ROS-iga, kuna antioksüdantse ensüümi Prx1 atsetüülimise taseme tõstmine HDAC6 deatsetülaasi inhibeerimise tõttu taastas mitokondriaalse aksonaalse transpordi kahjustuse, ROS-i taseme languse ja Ca2+ tasakaalustamatuse AD-mudelites [25].

2.2. Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõbi (PD) on teine ​​​​kõige sagedasem multifaktoriaalse taustaga neurodegeneratiivne häire. Histopatoloogilisel tasandil iseloomustab seda Lewy kehade nimeliste rakusiseste kahjustuste olemasolu ja dopamiinergiliste neuronite rakusurm [26]. Sarnaselt AD-ga võib PD tekkida geneetiliste põhjuste tõttu (perekondlik või pärilik) või esineda juhuslikult [27].

PD kuulub sünukleinopaatiate hulka ja seda iseloomustab häiritud alfa-sünukleiini (-Syn) proteostaas, mis tuleneb -Syn oligomeeride ja fibrillide moodustumisest. -Syn in vitro uuringud hüpotalamuse neuronaalses rakuliinis GT1-7 näitasid selle üleekspressiooni põhjustas inklusioonitaoliste struktuuride ja mitokondriaalse puudujäägi moodustumise, millega kaasnes ROS-i taseme tõus [28].

Hiljutised uuringud on näidanud -Syn translokatsiooni mitokondriaalsesse maatriksisse ja ETC kompleksI kahjustust, mis põhjustab ATP sünteesi pärssimist ja ROS-i tootmise tõusu [29].

Lisaks vähendasid -Syn oligomeerid aksonite mitokondrite transporti indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest (iPSC) pärinevates neuronites [30]. Lisaks on PD-patsiendi neuronites avastatud häiritud mitofagia, mis oli seotud Miro valgu ebanormaalse akumuleerumisega [31].

Hiljuti põhjustas -Syni seos mitokondritega mitokondriaalse SIRT3 taseme languse ja demonstreeriti mitokondriaalse biogeneesi vähenemist. Selle muutusega kaasnes mitokondrite dünaamika halvenemine ja oluliselt vähenenud hapnikutarbimise määr, mis viitab mitokondrite hingamispuudulikkusele [32].

2.3. Amüotroofne lateraalskleroos

Amüotroofne lateraalskleroos (ALS) on kõige levinum progresseeruv täiskasvanud motoneuronite haigus, mida iseloomustab ülemiste ja/või alumiste motoneuronite selektiivne surm. Haigus viib vabatahtlike lihaste halvatuseni ja lõpuks surmani. ALS-i neuronaalset degeneratsiooni põhjustavaid mehhanisme, sealhulgas häiritud motoneuroni proteostaasi, on põhjalikult uuritud [33].

Kui umbes 90% ALS-i juhtudest on juhuslikud, siis ülejäänud 10% on perekondlikud. Perekondlikus ALS-is esindavad SOD1 geeni mutatsioonid ligikaudu. 20% domineerivalt päritud perekondlikest mutatsioonidest, mis põhjustavad valgu valesti voltimist ja agregeerumist.

Teine domineeriv perekondlik ALS-i ja ka frontotemporaldementsuse põhjus on G4C2 heksanukleotiidi introonne korduv laienemine kromosoomi 9 avatud lugemisraami 72-C9orf72 [34] promootorpiirkonnas.

Kuigi C9orf72 laienemisest tingitud suurenenud ALS-i risk on hästi dokumenteeritud, ei ole täpsed mehhanismid, mille abil see neurodegeneratsiooni põhjustab, täielikult kindlaks tehtud [35, 36]. Hiljutised uuringud näitavad aga, et mitokondriaalne funktsioon ja bioenergeetiline defitsiit on C9orf{5}}seotud ALS-i peamised patoloogilised tegurid [37,38].

ALS-i perekondlike vormide loommudelite uuringud on andnud tugevaid tõendeid mitokondriaalse düsfunktsiooni kohta motoorsete neuronite degeneratsioonis [39–41]. Eelkõige on tõendeid sarnase mitokondriaalse düsfunktsiooni kohta juhuslike ALS-i juhtude korral.

Patsiendi lahkamise proovide analüüs on näidanud suurenenud mitokondriaalset tihedust motoorsetes neuronites, samuti oluliselt vähenenud ETC kompleksi IV aktiivsust hallis aines nii emakakaela kui ka nimmepiirkonna seljaajus [42].

Lisaks näitas sporaadiliste ALS-i patsientide geeniekspressiooniprofiil inimese indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest (iPSC) pärinevates motoorsetes neuronites tugevat seost mitokondriaalsete funktsioonide ja neurodegeneratsiooni vahel [43, 44]. Edasised uuringud sporaadilise ALS-i patsientide iPSC-st pärinevate motoorsete neuronite kohta on näidanud, et mitokondriaalne düsfunktsioon sporaadilise amüotroofse lateraalskleroosi korral on arenguga reguleeritud [45].

2.4. Huntingtoni tõbi

Huntingtoni tõbi (HD) on autosoomne domineeriv ND, mille keskmine algus on 40 aastat ja mida iseloomustab polüglutamiini korduste laienemine valgus, mida nimetatakse huntingtiiniks (tabamus). See toob kaasa valgufunktsiooni toksiliste omaduste suurenemise striataal- ja ajukoore neuronites, põhjustades motoorseid ja kognitiivseid puudujääke [46]. Rohkem kui 40 kordumist soodustavad haigust, samas kui vähem kui 26 on talutavad [47].

HD-mudelite ja patsiendiproovide kohta on tehtud palju uuringuid, mis näitavad redoks-tasakaaluhäireid, nagu ilmneb valkude oksüdatsiooni ja lipiidide peroksüdatsiooni markerite kõrgenenud tasemetest [48]. On näidatud, et mutantne huntingtiin (mhtt) mõjutab mitokondriaalse homöostaasiga seotud valkude ja transkriptsioonifaktorite funktsiooni.

See võib põhjustada PGC{0}}, transkriptsioonilise koaktivaatori, mis teadaolevalt reguleerib mitokondriaalset hingamist ja biogeneesi [49], ekspressiooni pärssimist. Veel üks tõendusmaterjal viitab ETC toimimise kahjustamisele, mis väljendub suurenenud laktaaditasemena ja II, III ja IV kompleksi aktiivsuse vähenemisena HD-ga patsientide ajudes [50,51].

3. Seos ER Stressi ja neuroinflammatsiooni vahel

Intratsellulaarne valkude akumuleerumine on paljude ND-de, sealhulgas AD, PD, ALS ja HD tunnus [52]. Kuigi nende valguagregaatide täpne roll neurodegeneratsiooni patoloogias on arutlusel, on üks nende tulemustest ajus endoplasmakretikulum (ER) stress.

Füsioloogilistes tingimustes vastutab ER valkude sünteesi, translatsioonijärgse töötlemise, äsja sünteesitud valkude voltimise ja lõpuks bioloogiliselt aktiivsete valkude õigetesse sihtpunktidesse viimise eest.

Erinevad kahjulikud stiimulid, näiteks suurenenud oksüdatsioon, neuronite vananemine või mutatsioonid, võivad põhjustada ER aktiivsuse ületamist ja ER häireid normaalses füsioloogilises seisundis, mis lõpuks viib ER stressini.

Normaalse füsioloogilise tasakaalu taastamine nõuab voltimata valguvastuse (UPR) signaaliraja aktiveerimist. Kui UPR ei suuda raku terviklikkust taastada, aktiveeritakse rakusurma signaalikaskaadid ja rakk läbib apoptoosi [53].

Lisaks arvatakse, et ERstress ja UPR signaalimine aitavad kaasa ND-de patogeneesile [54]. Nad võivad mõjutada põletikku erinevate mehhanismide kaudu, nagu ROS-i tootmine, kaltsiumi vabanemine ER-st, põletikureaktsiooni transkriptsioonifaktori tuumafaktor κB (NF-κB) ja mitogeen-aktiveeritud proteinkinaasi võtmeregulaatori aktiveerimine. MAPK) tuntud kui JNK (JUN N-terminaalne kinaas) ja ägeda faasi vastuse esilekutsumine [55] (joonis 1b).

Paralleelselt pärsib PERK-i ER-i stressist indutseeritud signaalirada translatsiooni initsiatsioonifaktori 2-ni (eIF2) valgusünteesi ja soodustab NF-KB-sõltuvat transkriptsiooni tänu NF-kB ja IKB (tuumafaktori kappa B inhibiitor) suurenenud suhtele [56] . Veelgi enam, ER stressi korral võib IRE1 interaktsioon TNF-retseptoriga seotud faktoriga 2 (TRAF2) viia NF-kB aktivatsioonini [57,58].

Üldiselt ei ole ER-stressi mehhanismid, mis soodustavad teatud ND-de neuropõletikku ja patogeneesi, täielikult mõistetavad. Hiljuti on UPR-i ja põletikuliste radade vastastikust mõju üksikasjalikumalt üle vaadanud Sprenkleet al. [59].

Sõltuvalt haiguse tüübist ja konkreetsest uuritud signaalimolekulist on UPR-i manipulatsioonid erinevates haigusmudelites andnud vastuolulisi ja vastandlikke tulemusi [60]. Hiljutine in vivo uuring on näidanud, et parakvaadist põhjustatud ER-stress põhjustas närvi tüvirakkude arvu vähenemise ja tugevdas neuropõletikku nii subgranulaarsetes kui ka subventrikulaarsetes tsoonides [61].

Lisaks ülalkirjeldatud kõrvalekalduvale põletikulisele signaalile kahjustab püsiv ER-stress UPR-i inND-de kaitsefunktsiooni, mis viib apoptoosi aktiveerivate radade esilekutsumiseni ja glia neuroinflammatoorse aktivatsioonini. Üha suurem hulk tõendeid viitab potentsiaalsele läbirääkimisele immuunrakkude UPR ja neuropõletiku vahel [62].

3.1. Alzheimeri tõbi

Haiguse progresseerumise ajal täheldatud valkude agregatsiooni tõttu ei ole üllatav, et nii loommudelites kui ka ebainimlikes AD surmajärgsetes proovides on demonstreeritud mitmeid ER stressi tunnuseid [63]. Kuna AD on multifaktoriaalse iseloomuga haigus, näitab AD samaaegset sünaptilist kadu koos ER stressi ja neuropõletikuga, mis seostuvad ja korreleeruvad patoloogia progresseerumise raskusastmega [64].

Uuringud, milles kasutati iPSCini ER-stressi ja UPR-i rolli dešifreerimiseks AD-s, näivad olevat hajutatud, tõenäoliselt ebaküpse või varajase arengufaasi tõttu, mida iPSC-st tuletatud mudelid tavaliselt esindavad. Kuid Kondo et al. on näidanud ER-i ja oksüdatiivset stressi iPSC-st pärinevates neuronites nii perekondlikel kui ka sporaadilistel patsientidel [65].

Lisaks Oksanen jt. on näidanud, et preseniliin-1 mutantsete iPSC-st pärinevate astrotsüütide põletikueelne fenotüüp on seotud suurenenud kaltsiumi lekkega ER-st, mis on ERstressi tuntud tunnus [66]. Huvitaval kombel on hiljutised uuringud avastanud, et ER-stress võib aju kaitsmiseks stimuleerida ka kaasasündinud immuunkaitset [59,67].

Vaatamata ulatuslikule tööle põletiku rolli uurimisel AD-s, ei ole veel saavutatud selget vastust küsimusele, kuidas ER-stress on seotud AD põletikuga [68–70].

3.2. Parkinsoni tõbi

Suur hulk uurimisandmeid on näidanud seost ER stressi ja UPRin PD patoloogia vahel. Costa jt. [71] võttis kokku praegused tõendid surmajärgsest analüüsist ning in vivo ja in vitro farmakoloogilistest ja geneetilistest uuringutest.

Siiski on oluline meeles pidada, et tõendid on teatud määral vastuolulised. Kuigi valgu disulfiidisomeraasi (PDI) inhibeerimist peetakse tavaliselt kasulikuks molekuli ER stressiks, võib see vaieldamatult maha suruda liigset valgu voltimist ja ER stressi ning indutseerida agregeerunud -Syn kliirensit autofagia abil kui alternatiivset lagunemisrada.

Need leiud viitavad uudsele mudelile, mis selgitab ER-i düsfunktsiooni panust MPP(+)-indutseeritud neurodegeneratsiooni, mis on PD kõige levinum toksiini mudel, tuues esile PDI inhibiitorid kui võimalikku ravi valgu väärvoltimisega seotud haiguste korral [72].

Paralleelselt on mikrogliia indutseeritud ER-stress, mille tulemuseks on nende neuroinflammatoorsed fenotüübid, seotud neuraalsete tüvirakkude arvu vähenemisega parakvaadiga kokkupuute loommudelis [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com