Pikast COVIDist võib saada laialt levinud pandeemiajärgne haigus? Arutelu enim mõjutatud elundite üle

Abstraktne

Pikaajaline COVID on praeguses tervishoiustsenaariumis esilekerkiv probleem. See on sündroom, mille sagedasteks sümptomiteks on õhupuudus, väsimus, kognitiivsed düsfunktsioonid ja muud seisundid, millel on suur mõju igapäevaelule. Need on kõikuvad või korduvad seisundid, mis tekivad patsientidel, kellel on olnud SARS-CoV-2 infektsioon vähemalt 2 kuud. Tavaliselt on need seisundid, mida 3 kuud pärast tekkimist ei saa seletada alternatiivse diagnoosiga. Praegu on selle sündroomi kohta väga vähe teada. Kirjanduse põhjalik ülevaade toob esile, et põhjus on tingitud tau-valgu ladestustest. Tau valgu massiivne fosforüülimine vastuseks SARS-CoV-2 infektsioonile toimus varem COVID-i-19 põdevate inimeste lahkamisel võetud ajuproovides. Sellest kliinilisest seisundist tulenevaid neuroloogilisi häireid nimetatakse tauopaatiateks ja need võivad sõltuvalt aju anatoomilisest piirkonnast põhjustada erinevaid patoloogilisi sümptomeid. Perifeersed väikeste kiudude neuropaatiad on ilmsed ka pika COVID-iga patsientidel, mis põhjustavad väsimust, mis on selle sündroomi peamine sümptom. Kindlasti võiks rohkem teadusuuringuid kinnitada seost tau valgu ja Long COVID vahel, määratledes tau valgu peamise rolli biomarkerina selle pandeemiajärgsel perioodil laialt levinud sündroomi diagnoosimisel.

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS-i ekspressiooni.₃ja soodustavad glükogeeni sünteesi maksas, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemusaega ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake väsimusel

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

MärksõnadPikaajaline COVID · Tau proteiin · Neuroloogilised häired · Pandeemiajärgne · Neuropaatiad

Võtmepunktid

• Pikaajaline COVID on praeguses ülemaailmses tervishoiustsenaariumis tundmatu esilekerkiv probleem, mille põhjuseks on tau-valgu ladestumine.

• Varem COVID{0}}haigete ja surnud isikute ajuproovides leiti tau valgu intensiivne fosforüülimine vastuseks SARS-CoV-2 infektsioonile, samuti ilmnesid perifeersed väikesed neuropaatiad ka patsientidel, kellel on ekspressioon. Pikaajaline COVID.

• Pandeemiajärgsel ajastul on vaja täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks seos tau-valgu ja pikaajalise COVID-i vahel.

Sissejuhatus

COVID-19 (koronaviirushaigus 2019) on muutnud maailma elanikkonna elusid ja kombeid. Hiljutised andmed näitavad, et see on mõjutanud peaaegu 600 miljonit inimest, põhjustades üle 6 miljoni surma kogu maailmas. Suured uuringud on keskendunud COVID-i põhjustatud ägedate sümptomite lahendamisele-19, kuid just pärast hädaabiperioodi pöörab tervishoid tähelepanu sellele, kuidas leevendada selle haiguse pikaajalist mõju, mis on mõjutanud paljusid inimesi. erinevate sümptomitega. Tüsistused ja pikaajalised kahjulikud mõjud mõjutavad erinevaid organeid ja süsteeme ning varieeruvad olenevalt algse patoloogia raskusastmest ja ka olemasolevatest riskiteguritest (Xie Y et al. 2022). Long COVID on tunnustatud kui uus laia kliinilise spektriga meditsiiniline sündroom, mida tuntakse viirusest mõjutatud patsientidel. Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) on kirjeldanud seda haigust nii paljude sümptomitega, mis esinevad erinevates süsteemides ja elundites, alates süsteemsetest sümptomitest nagu õhupuudus, väsimus, neuroloogilised düsfunktsioonid ja muud sümptomid, mis kestavad üle 2 kuu ja mille kulg on kõikuv. aega ja seda ei saa seletada erineva diagnoosiga, olenemata esialgse patoloogia või haiglaravi raskusastmest (WHO, 2022). Paljudes kirjanduses avaldatud uuringutes tunnistatakse seda sündroomi, mida iseloomustab sümptomite kogum, mille kestus on üle 28 päeva. See on haigusnähtude ja sümptomite püsimise seisund, mis jätkuvad või arenevad pärast ägedat SARS-CoV-2 (raske ägeda sündroomi koroonaviirus-2) nakatumist. Kui sümptomid püsivad kauem kui 4 nädalat pärast nakatumist kuni 12 nädalat, nimetatakse seda sümptomaatiliseks püsivaks COVID{17}} haiguseks; kui sümptomid kestavad kauem kui 12 nädalat ja neid ei saa seletada ühegi muu seisundiga, nimetatakse seda COVID-i järgseks sündroomiks. Pikaajaline COVID hõlmab mõlemat tingimust (CDC, 2022). Long COVID mõjutab kõige enam naisi, kõrges eas, rasvunud või ülekaalulisi ja COVID-i tõttu haiglaravil olevaid inimesi-19. Viimasel juhul on ilmne korrelatsioon olemasolevate krooniliste haiguste arvu ja vajalike sekkumiste (nt intensiivravi osakonda) raskuse vahel. Tundub, et vastuvõtlikkus suureneb koos sümptomite arvuga ägedas faasis (eriti düspnoe korral), kuid seos nende raskusastmega pole veel selgelt määratletud. Samuti pole haruldane sümptomatoloogia, mida kogetakse lastel (Raveendran AV et al. 2021; Castanares-Zapatero D jt 2022; Harari S jt 2022). Peaaegu 6% lastest, kes saabuvad kiirabi osakonda COVID-iga-19, teatavad pika COVID-i sümptomitest järgmise 90 päeva jooksul. Uuring näitab, et nelja või enama sümptomi ilmnemine erakorralise meditsiini osakonda saabumisel ja 14-aastane ja vanem on kõik tegurid, mis on seotud pikaajalise COVIDiga-19. Uuring hõlmas 1884 COVID-i põdevat last{35}}, kes läbisid 90-päevase jälgimise. Pikaajaline COVID tuvastati umbes 10% vastuvõetud lastest ja 5% erakorralise meditsiini osakondadest välja kirjutatud lastest. Pediaatriliste patsientide kõige sagedamini teatatud sümptomid olid nõrkus, köha, hingamisraskused või õhupuudus. Täheldati, et COVID{40}} on mõnel lapsel 3 kuu pärast seotud püsivate sümptomitega. Nõuetekohane juhtimine ja järelkontroll on kriitilise tähtsusega ja üliolulised, eriti laste puhul, kellel on suurenenud risk pikaajaliseks COVID-iks-19 (Funk AL et al. 2022).

Selle uuringu eesmärk on näidata, kuidas pika COVID-i nähtusi võib põhjustada tau-valgu areng, mis põhjustab kudedes ja elundites erinevatel tasanditel mitmesuguseid häireid. Selle ülevaate eesmärk on teha kokkuvõte olemasolevast kirjandusest tauopaatiate ja COVID-i põhjustatud infektsioonide korrelatsiooni kohta{0}}.

Pika COVID-i patogenees

"Pikk COVID" sündroom on mitut elundit hõlmav haigus, mis esineb teatud protsendil COVID-iga nakatunud ja ravitud isikutest-19. Pikaajaline COVID esineb 30–50% COVID-19 patsientidest (Nalbandian A. et al. 2021). Pika COVID-i sündroomi iseloomustavad mitmesugused kliinilised, neuroloogilised, kardiovaskulaarsed, metaboolsed, neeru- ja hingamisteede sümptomid, mis võivad süvendada eelnimetatud süsteemides juba esinevaid põhipatoloogiaid. Praeguseks ei ole "Pika COVID" diagnoosimiseks kehtestatud ja üldtunnustatud diagnostilisi kriteeriume. Kliinilised tõendid näitavad, et "Pika COVID" kõige sagedamini esinevad neuroloogilised ilmingud on paanikahood, ärevus, väsimus, une- ja meeleoluhäired. Pikkade COVID-i neuroloogiliste sümptomite aluseks olevate patofüsioloogiliste mehhanismide üle arutatakse ja uuritakse endiselt, arvatakse, et olulist rolli võivad mängida muutunud neuroinflammatoorsed ja redoks-tasakaalu düsregulatsiooni protsessid, mis põhjustavad oksüdatiivset stressi (Stefanou MI et al. 2022). Neuroloogilisi kahjustusi võib põhjustada SARS-CoV-2 otsene sisenemine ajju, põhjustades ajuveresoonte ja ajurakkude kahjustusi ning vallandades neuroimmuunseid ja neuropõletikulisi reaktsioone. Ajukahjustus võib sel juhul avalduda COVID-19 nakkuse faasis või pikas COVID-faasis (Lee MH et al. 2021; Magro CM jt 2021). Pika COVID-i sündroomi iseloomustavad ka kliinilised ilmingud kardiovaskulaarsüsteemis. Eelkõige on peetud südame-veresoonkonna kahjustuste aluseks mitmeid patofüsioloogilisi mehhanisme, nagu reniin-angiotensiini süsteemi düsregulatsioon ja otsene südamepõletik, mis on põhjustatud ACE{13}vahendatud endotsellulaarse viiruse tungimisest kardiotsüütidesse. Huvitav epidemioloogiline uuring, milles osales 47 780 inimest, näitas, et COVID{16}} diagnoos korreleerus kuni 4 kuud pärast diagnoosimist (võrreldes mittehaiglasse sattunud kontrollidega) 3-kordse suurema riskiga suuremate kõrvaltoimete tekkeks CV-s (Ayoubkhani D et al., 2022). COVID{21}}-nakkuse ajal tekkida võiva elundikahjustuse taustal, mille sümptomid võivad ilmneda ka pikaajalise COVID-i korral, võivad esineda endoteliinid. Täpsemalt reguleerib veresoone endoteel mitmeid funktsioone, nagu läbilaskvus, rakkude kasv ja migratsioon, trombotsüütide funktsioon ja põletik. Sellest lähtuvalt on normaalne arvata, et COVID-19 koe- ja elundikahjustuse põhjuseks võib olla endoteeli põletik (Varga et al. Lancet 2020; Calabretta et al. Br J Haematol; 2021; Hattori et al. Biochem Pharmacol 2022). Neuropõletik, eriti ilma neurodegeneratsioonita COVID{27}} patsientidel, võib põhjustada p-tau ladestumist, degenereeruvaid neuroneid, mikrogliia aktivatsiooni ja tsütokiinide suurenemist, mõnel juhul koos A-naastude ja p-tau-eelnurkadega, tekitades Alzheimeri-sarnase sündroomi. . Tõenäoliselt on A-naastude ja p-tau-eelsete sasipundaride moodustumise aluseks neuropõletik. See paneb meid küsima, kas uued Alzheimeri-vastased monoklonaalsed antikehad võivad olla tõhusad pikaajaliste COVID-i neuroloogiliste sümptomite korral? Ja kas SARS-CoV-2 erinevatest variantidest põhjustatud pikkade COVID-i sümptomite vahel on erinevusi? Sellega seoses on tõendid endiselt piiratud. Lisaks tuleb märkida, et pikaajalised COVID-sümptomid võivad intensiivistada juba olemasolevat haigusseisundit, nagu diabeet, muutes kliinilise stsenaariumi veelgi keerulisemaks (Xie Y & Al-Aly Z. 2022). Lisaks rõhutame, et "Pika COVIDi" neuroloogiliste tagajärgede ennetavate ja terapeutiliste strateegiate väljatöötamise kiirendamiseks on kiiresti vaja koostööalgatusi.

Kliinilised sümptomid

Pika COVID-i kliinilise pildi ja selle levimuse piiritlemiseks on läbi viidud palju uuringuid ja projekte. Paljud inimesed teatasid, et neil on 28–84 päeva jooksul COVID{1}}-järgsed sümptomid. Need sümptomid esinevad erinevates kudedes ja elundites: 97,70% küsitletud inimestest ütlesid, et nad kogesid väsimust, 91,20% peavalu, 72% haistmismeelt, 70,80% õhupuudust, 68,20% püsivat köha, 60% valu rinnus, 51% kõhulahtisust. ja 30% deliiriumi 28 päeva lõpus (Sudre et al. 2021). Pika COVID-i kliinilised ilmingud on heterogeensed ja selle seisundiga inimesel võib esineda üks või mitu üldist sümptomit ja/või sümptomit, mis mõjutavad konkreetseid organeid ja süsteeme. Üldised sümptomid on püsiv väsimus/asteenia, liigne väsimus, palavik, lihasnõrkus, laialt levinud valu, lihas- ja liigesevalu, tajutava tervisliku seisundi halvenemine, anoreksia ja söögiisu vähenemine. Spetsiifilised sümptomid võivad olla (Davis HE et al. Liu X jt 2020; Kucirkaet al. 20202021; Arevalo-Rodriguez jt 2020) erineva iseloomuga. Neuroloogilised ja psühholoogilised/psühhiaatrilised sümptomid, nagu peavalu, võivad ilmneda uue sümptomina või olemasolevate sümptomite süvenemisena. Rünnakud võivad olla sagedasemad või valu võib kesta kauem kui tavaliselt. Muud neuroloogilised toimingud võivad hõlmata kognitiivseid häireid, mis väljenduvad keskendumis- ja tähelepanuraskustes, mäluprobleemides ja täidesaatvate funktsioonide raskustes (eriti eakatel ja/või kognitiivsete häiretega inimestel); perifeerne neuropaatia ja düsautonoomia, mis on autonoomse või vegetatiivse närvisüsteemi talitlushäire, mis kontrollib tahtmatuid kehafunktsioone; halb ja mittetaastav uni, krooniline halb enesetunne, meeleolu depressioon (kurbus, ärrituvus ja kannatamatus teiste suhtes, huvi kaotus varem nauditud tegevuste vastu, raskused otsuste tegemisel, negatiivsed mõtted), ärevus, deliirium ja psühhoos. Kohustuslik sotsiaalne distants on kahtlemata neid häireid süvendanud. Mõnel patsiendil võivad tekkida posttraumaatilise stressihäirega seotud sümptomid.

Lõhna-, maitse- ja kuulmismeele muutused võivad põhjustada haistmishäireid, nagu parosmia või hüposmia, neelamine, maitsetundlikkuse häired (toit võib olla soolase, mahe, metallilise või magusa maitsega), otalgia, tinnitus, düsfoonia, kurguvalu ( kaebused, nagu valu, vilistav köha, lima seiskumise tunne kurgus ja tunne, et on vaja kurku puhastada). Hingamisteede püsiva köha, hingelduse ja rinnakorvi vähenenud laienemisvõime korral. Seedetrakti sümptomid võivad põhjustada isutust, iiveldust, oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, düspepsiat, gastroösofageaalset refluksi, röhitsemist ja kõhupuhitust. Mitmed uuringud hindavad praegu COVID-19 pikaajalisi seedetrakti tagajärgi, sealhulgas postinfektsioosset ärritunud soole sündroomi. Teised väga levinud sümptomid on lihasvalu, liigesevalu, palavik ja väsimus; kõige levinum nahailming on erüteem pernio (vulgaarselt nimetatakse "chilblain") koos papulosquamous (st mida iseloomustab punetus, turse ja ketendavad villid) löövete ja lööve. Muud tagajärjed võivad olla alopeetsia, mis kestab tavaliselt umbes 6 kuud. Dermatoloogiliste ilmingutega immuunvahendatud haiguste kohta on kirjeldatud psoriaasi ägenemiste ja varjatud vormide juhtumeid; türeoidiit ja uus diabeetiline ketoatsidoos (varasema suhkurtõve diagnoosi puudumisel). Väikseima koormuse korral võivad esineda kardiovaskulaarsed ja hematoloogilised sümptomid, nagu valu ja pigistustunne rinnus, südamepekslemine ja tahhükardia, vererõhu muutused ja arütmiad; eriti COVID-i ägedas faasis-19 on täheldatud venoosse trombemboolia teket. Tagajärjed reproduktiivsüsteemile hõlmavad seksuaalfunktsiooni häireid, ebaregulaarseid menstruaaltsükkel, rasked menstruatsioonitsüklid ja munandite valu. Pika COVID-i kliiniline spekter on näidatud tabelis 1 koos keha erinevates organsüsteemides tavaliselt avalduvate sümptomite kirjeldusega.

Tauopaatiad ja COVID-19

SARS-CoV-2 viirus pärineb suurest Coronaviridae perekonnast ja on alates 2019. aastast hakanud levima üle maailma 2020. aasta jaanuaris kogu genoomi järjestamisega (Vitiello A. et al. 2022; Ferrara F, 2020; Hu B. jt 2021). SARS-CoV-2 tungib raku sisse ACE-2 retseptori kaudu ja WHO on määratlenud selle haiguse kui COVID-19 (Ferrara F & Vitiello A, 2021). Need retseptorid on veresoontel, südame peritsüüdidel, hingamissüsteemi rakkudel, ajukoorel, neerudel ja hüpotalamuses ajutüves. Seega on olemas mitme elundi faas, kus SARSCoV-2 põhjustab nende retseptorite kaudu ägedaid sümptomeid koos põletikulise ja oksüdatiivse stressiga ning immuunpõletikuradade düsregulatsiooniga. COVID{13}} patsientide ajust on leitud palju põletikumarkereid, mis põhjustavad ulatuslikke neuroloogilisi sümptomeid (Ferrara F. et al. 2020). Hüposmia ja hüpogeusia on kaks kliinilist tagajärge, mis COVID{15}} patsientidel sageli esinevad. Hüposmia on kliiniline seisund, mis ilmneb Alzheimeri tõve (AD) varases staadiumis koos tau-valgu ladestumise kõrgenenud ekspressiooniga. Hiljuti on näidatud, kuidas (Vitiello A & Ferrara F, 2021a) viiruse poolt käivitatud oksüdatiivne stress ja põletikulised rajad võivad põhjustada ryanodine retseptori (RYR) leket koos rakusisese kaltsiumi taseme düsregulatsiooniga, kaltsiumist sõltuvate ensüümide aktiveerimisega ja massilise hüperfosforüülimisega. tau proteiinist. COVID-19 põhjustab 38-kordset oksüdatiivse stressi suurenemist koos glutatioondisulfiidi (GSSG)/glutatiooni (GSH) ekspressiooni suurenemisega ajukoores. Suurenenud on ka tsirkuleeriva kinureniini tase, mis on samuti põletiku marker koos proteiinkinaasi A (PKA) ja kalmoduliinist sõltuva proteiinkinaas II (CaMKII) suurenenud toimega. Seega jõuame tau valgu hüperfosforüülimise määramiseni mitmel jäägil, näidates seega, et meil on tegemist tau patoloogiaga.

Põletikulise/oksüdatiivse raja täieliku aktiivsuse korral suureneb transformeeriva kasvufaktori (TGF-) tootmine, mis suurendab NADPH oksüdaas 2 (NOX2) aktiivsust ja väheneb kapstaan ​​2 koos madala tsütosoolse Ca2+ aktiveerimisega. kanalid ja patoloogiline Ca2+ leke endoplasmaatilisesse retikulumi. Muutunud kaltsiumi regulatsioon põhjustab seega Ca2+/cAMP/PKA signaaliülekande suurenemist, mille tulemuseks on suurenenud tau neuronite aktivatsiooni ja fosforüülimise olek, mida on demonstreeritud inimese ajumudelitel paljude kaskaadsete sündmustega, mis võivad viia neuronaalsete rakkude surmani, mille puhul lokaalne vastutavad põletikulised teed. Oksüdatiivne stress neuronites põhjustab p231T kõrgenenud fosforüülimist ja selle vale lokaliseerumist neuronis (Ramani et al. 2020). Tau-valk on füsioloogiliselt kaitsja DNA-le võimaliku peroksüdatsiooni põhjustatud kahjustuste eest, reguleerides DNA õiget konformatsiooni sellega otse seondudes (Hua Q et al. 2003; Vitiello A et al. 2021). Seevastu patoloogiline tau soodustab filamentse aktiini tootmist, põhjustades oksüdatiivset stressi koos nukleoskeleti katkemisega, mis põhjustab apoptootilise rakusurma (Fulga TA et al. 2007; Frost B jt 2016, 2014; Arendt T et al. 2010). SARSCoV-2 infektsioon põhjustab tugevat põletikulist aktivatsiooni koos immuunteede düsregulatsiooniga (Tay et al. 2020; Vardhana SA & Wolchok 2020). COVID-19 patsientidel on põletikueelsete tsütokiinide (nt IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL{ {25}}, IL-10, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, M-CSF ja IP-10. NOD-sarnane retseptorvalk 3 (NLRP-3) ja põletikuline põletik, mis stimuleerib SARS-CoV-2 põhjustatud düsreguleeritud põletikuliste ja immunoloogiliste radade kaudu mitme organiga. NLRP-3 mõjutab ka tau-valgu fosforüülimist ja mängib seetõttu tauopaatiate korral üliolulist rolli (Costela-Ruiz VJ et al. 2020) just seetõttu, et inflammasoom on kaasasündinud immuunsuse komponent, reguleerides põletikulis-immunoloogilist vastust nakkushaiguste korral. olekud ja pinged (Ising C jt 2019; Mangan jt 2018).

Tau-valgu avastas 1975. aastal Weingarten ja tema meeskond, märkides, et koos mikrotuubulitega mängib see võtmerolli raku stabiilsuses ja seetõttu nimetatakse seda ka "mikrotuubulitega seotud tau-valguks". Seega on "tauopaatiad" kõik. need neurodegeneratiivsed haigused, mis on seotud tau valgu akumuleerumisega. Nende haiguste hulka kuuluvad progresseeruv supranukleaarne halvatus, Alzheimeri tõbi, frontotemporaalne dementsus, kortikobasaalne sündroom ja krooniline traumaatiline entsefalopaatia, mis on patoloogiliselt põhjustatud tau-valgu ladestumisest ajus. Tauopaatiate põhjustatud sümptomid peegeldavad aju seotud anatoomilisi piirkondi. Diagnoos tehakse anamneesi kogumise ja translatiivsete uuringute abil, et püüda panna varasemat diagnoosi. Tau-valk, muutes tubuliini 6S dimeerid 36 s tsükliteks, mängib otsustavat rolli neuronite aksonites füsioloogiliselt paiknevate mikrotuubulite polümerisatsioonis (Weingarten MD et al. 1975). Lisaks toimuvad muud interaktsioonid tubuliinidega dünaamiliselt, reguleerides neuronite kasvu erinevaid tunnuseid, mis mõjutavad neuriitide polaarsust, aksonite võrsumist ja morfogeneesi (Drubin DG et al. 1985; Liu CWA jt 1999; Takei Y et al. 2000 ). Tau valk mängib samuti väga olulist rolli türosiinkinaasi ja plasmamembraani interaktsioonis (Brandt R et al. 1995; Jensen PH et al. 1999; Hanger DP jt 2019).

Tau-valku, kui sellel on patoloogilisi vorme, leidub mitmes olekus, millest peamine on kõrvalekalduv fosforüülimine koos agregatsiooniga suuremateks lahustumatuteks filamentideks (Orr ME et al. 2017). Kirjanduses on uurimusi, mille kohaselt võib patogeenne tau ühes rakus esile kutsuda täiendava patogeense tau naaberrakkudes sünaptilise viljastamise teel ekstratsellulaarsete mikrovesiikulite, mida nimetatakse "eksosoomideks", mis viib patoloogia edasise progresseerumiseni (Frost B et al. 2009; De Calignon A et al. 2012). Tau-valguga täidetud eksosoomid esinevad kerge Alzheimeri tõve ja neuroloogilise dementsusega patsientide ajuväljas (Goetzl EJ et al. 2016). Massiline hüperfosforüülimine võib põhjustada mälupuudulikkust, mis on seotud perifeerse neuropaatiaga, millega kaasneb väikeste kiudude (A-δ ja C-kiud) ja suurte kiudude neuropaatia koos taktiilse allodüüniaga, termoregulatsiooni kahjustus, motoorsete närvide juhtivuse aeglustumine ja intraepidermaalsete kiudude tiheduse vähenemine (Marquez A jt 2021). Kirjanduses on uuringuid, mis püüavad mõista tau-valgu rolli biomarkerina enamiku neurodegeneratiivsete haiguste diagnoosimisel, võrreldes pildistamismeetoditega. PET-pildiuuringud on näidanud korrelatsiooni tau patoloogia ja Alzheimeri tõve vahel seoses A-naastu ladestumisega (Calcutt NA et al. 2008; Akihiko A jt, 2021), seega tugineme fosforüülitud tserebrospinaalvedeliku (CSF) (p-tau) jälgimisele. , kogu tau (T-tau) ja amüloid- 42 (A 42), et hinnata Alzheimeri tõve progresseerumist.

COVID{0}} infektsiooniga seotud neuropaatiad mõjutavad müeliniseerunud Aδ kiude ja müeliniseerimata C kiude. Patoloogia varieeruvus on väga suur ja andmed jäid vahemikku 11,7/100,000 kuni 13,3/10,000, kuid need on tõenäoliselt alahinnatud. Neuropaatia võib samuti olla erineva tüübiga ja olla segatud, ainult sensoorne või ainult autonoomne, sõltuvalt kaasatud närvikiududest (Brier MR 2016). Immunoloogilised ja histokeemilised uuringud on näidanud, et väikesed kiud mõjutavad mikrovaskulaarset toonust (Ferrara F & Vitiello A, 2020; Vitiello A & Ferrara F, 2021b; Bitirgen G et al., 2022).

Järeldused

COVID{0}} järgsed tüsistused tähendavad tervishoiuteenuste jaoks märkimisväärset kulukohustust ja hiljutine kirjanduse ülevaade väidab, et selliseid tüsistusi esineb COVID-19 patsientide seas 20–25% (62). Paljud kirjandusuuringud näitavad, et tau-valgu akumuleerumine on levinud kõikidele Long COVID-i sümptomitele. Seda kinnitab ka SARS-CoV-2 viirusega nakatunud ajuorganite in vitro mudel, kus toimus massiline tau valgu pau 231 fosforüülimine koos neuronaalsete rakkude surmaga. Viirusnakkus võib põhjustada patoloogilise tau-valgu vallandamist, mis levitab tervemaid naiivseid rakke sünapside vahel, millele järgnevad funktsionaalsed ja struktuursed muutused autonoomses ja perifeerses närvisüsteemis. Perifeerne neuropaatia, mis vallandub väikese sõrme tasemel, võib põhjustada mitmesuguseid kliinilisi sümptomeid. Pika COVID-iga patsientidel on hästi kaitstud kognitiivse düsfunktsiooni, perifeerse neuropaatia, väsimuse, pingutusjärgse halb enesetunne ja autonoomse düsfunktsiooni sümptomid, mis võivad olla tingitud taupe neuropaatiast, sealhulgas varem käsitletud väikeste kiudude perifeersest neuropaatiast. Tau-valgu roll näib Long COVID-i sümptomatoloogias hästi määratletud. Sellise valgu ladestumine võib põhjustada perifeerset väsimust ja erinevaid patoloogiaid olenevalt kaasatud elundist. Usaldusväärse biomarkeri määratlemiseks võivad edasised uuringud kinnitada hüpoteesi sellise valgu massilise neuronaalse akumuleerumise kohta COVID{9}} patsientidel. Kindlasti võiks siis, kui tekkiva hälbiva fosforüülimise mehhanismid on teada, võiks pikaajalisest COVID-ist tingitud sümptomite piiramiseks võtta sihikule ka teisi terapeutilisi sihtmärke.

Autori panus FF:kirjutamine — originaalkavand, metoodika; AZ: kontseptualiseerimine, järelevalve, valideerimine; MM: kontseptualiseerimine, kirjutamine – algne mustand; RL: kontseptualiseerimine, järelevalve, valideerimine; TÜ: järelevalve, valideerimine; MB: järelevalve, valideerimine; AV: kirjutamine – ülevaatamine ja toimetamine, järelevalve, kinnitamine.

RahastamineSelle uuringu läbiviimiseks raha ei saadud.

Andmete kättesaadavusAndmete ja materjalide täielik kättesaadavus. Kõik märgitud andmed saab lugejale nõudmisel edastada.

Koodi saadavusEi kohaldata.

Deklaratsioonid

Eetiline heakskiitEi kohaldata.

Nõusolek osalemiseksEi kohaldata.

Nõusolek avaldamiseksAutorid nõustuvad käsikirja avaldamisega.

Konkureerivad huvidAutorid ei deklareeri konkureerivaid huve.

muudAutorid kinnitavad, et avaldatud arvamused on isiklikud ega kohusta mingil viisil nende haldusasutuste vastutust.

Viited

1. Ando A, Miyamoto M, Saito N, Kotani K, Kamiya H, Ishibashi S, Tavakoli M (2021) Väikeste kiudude neuropaatiat seostatakse II tüüpi diabeediga patsientide veresoonte endoteeli funktsiooni kahjustusega. Eesmine Endokrinool (lausanne). 12:653277.

2. Arendt T, Brückner MK, Mosch B, Lösche A (2010) Hüperploidsete neuronite selektiivne rakusurm Alzheimeri tõve korral. Am J Pathol 177(1):15–20.

3. Ayoubkhani D, Khunti K, Naflyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond I jt (2021) COVID-i järgne sündroom{2}} COVID-iga haiglasse viidud indiviididel-19: retrospektiivne kohortuuring. BMJ 372:n693

4. Bitirgen G, Korkmaz C, Zamani A, Ozkagnici A, Zengin N, Ponirakis G, Malik RA (2022) Sarvkesta konfokaalne mikroskoopia tuvastab sarvkesta närvikiudude kadu ja suurenenud dendriitrakkude arvu pikaajalise COVID-iga patsientidel. Br J Ophthalmol, 106 (12): 1635–1641.

5. Brandt R, Léger J, Lee G (1995) Tau interaktsioon neuraalse plasmamembraaniga, mida vahendab tau aminoterminaalne projektsioonidomeen. J Cell Biol. 131(5):1327-1340.

6. Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, McCarthy J, Stern A, Christensen J, Owen C, Aldea P, Su Y, Hassenstab J, Cairns NJ, Holtzman DM, Fagan AM, Morris JC, Benzinger TL, Ances BM (2016) Tau ja A pildistamine, CSF-i mõõdud ja kognitsioon Alzheimeri tõve korral. Sci Transl Med. 8(338):338ra66.

7. Calabretta E, Moraleda JM, Iacobelli M, Jara R, Vlodavsky I, O'Gorman P, Pagliuca A, Mo C, Baron RM, Aghemo A, Soifer R, Fareed J, Carlo-Stella C, Richardson P (2021) COVID{ {2}}indutseeritud endoteliinid: uued tõendid ja võimalikud ravistrateegiad. Br J Haematol 193 (1): 43-51.

8. Calcutt NA, Jolivalt CG, Fernyhough P (2008) Kasvufaktorid kui diabeetilise neuropaatia ravimid. Curr Drug Targets 9(1):47–59.

9. Castanares-Zapatero D, Chalon P, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Primus-de Jong C, Cleemput I, Van den Heede K (2022) Pika COVID-i patofüsioloogia ja mehhanism: põhjalik ülevaade. Ann Med 54(1):1473–1487.

10. CDC. Tervishoiutöötajad [Internet] Haiguste tõrje ja ennetamise keskused. 2020

11. Costela-Ruiz VJ, Illescas-Montes R, Puerta-Puerta JM, Ruiz C, Melguizo-Rodríguez L (2020) SARS-CoV{6}} infektsioon: tsütokiinide roll COVID-19 haiguses. Cytokine Growth Factor Rev 54:62–75.

12. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, Redfeld S, Austin JP, Akrami A (2021) Characterizing Long COVID in the international cohort 7 months of tünetek and their impact. EClinicalMedicine 38:101019.

13. de Calignon A, Polydor M, Suárez-Calvet M, William C, Adamowicz DH, Kopeikina KJ, Pitstick R, Sahara N, Ashe KH, Carlson GA, Spires-Jones TL, Hyman BT (2012) Tau patoloogia levik mudelis varajase Alzheimeri tõve korral. Neuron 73 (4): 685–697.

14. Drubin DG, Feinstein SC, Shooter EM, Kirschner MW (1985) Närvi kasvufaktori poolt indutseeritud neuriitide väljakasv PC12 rakkudes hõlmab mikrotuubulite koosnemise ja koosnemist soodustavate tegurite koordineeritud esilekutsumist. J Cell Biol. 101 (5 Pt 1): 1799-1807.

15. Ferrara F, Porta R, Santilli P, D'Aiuto V, Vitiello A (2020) Kas sclerosis multiplex'i ravimeetodid on kahekordse ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse korral ohutud? Indian J Pharmacol. 52(5):441–442.

16. Ferrara F, Vitiello A. 2020 Potentsiaalne farmakoloogiline lähenemine angiotensiin-II konversiooniensüümi ja dipeptidüülpeptidaas 4 reguleerimisel diabeediga COVID-19 patsientidel. Italian Journal of Medicine 15(1)

17. Ferrara F, Vitiello A (2021) Teaduslik hüpotees COVID-19-i kopsukahjustuste raviks ACE/ACE2 tasakaalustamatuse korrigeerimise teel. Cardiovasc Toxicol 21 (6): 498–503.

18. Ferrara F (2020) Antireumaatikum SARS-CoV-s-2: kasu või risk? Italian Journal of Medicine, 14(2):114–115.

19. Frost B, Bardai FH, Feany MB (2016) Lamiini düsfunktsioon vahendab tauopaatiates neurodegeneratsiooni. Curr Biol. 26(1):129-136.

20. Frost B, Hemberg M, Lewis J, Feany MB (2014) Tau soodustab neurodegeneratsiooni globaalse kromatiini lõõgastumise kaudu. Nat Neurosci 17(3):357-366.

21. Frost B, Jacks RL, Diamond MI (2009) Tau misfolding levimine raku väljastpoolt sisemusse. J Biol. Chem. 284(19):12845-12852.

22. Fulga TA, Elson-Schwab I, Khurana V, Steinhilb ML, Spiers TL, Hyman BT, Feany MB (2007) F-aktiini ebanormaalne kimpumine ja akumuleerumine vahendab tau-indutseeritud neuronite degeneratsiooni in vivo. Nat Cell Biol. 9(2):139-148.

23. Funk AL, Kuppermann N, Florin TA, Tancredi DJ, Xie J, Kim K, Finkelstein Y, Neuman MI, Salvadori MI, Yock-Corrales A, Breslin KA, Ambroggio L, Chaudhari PP, Bergmann KR, Gardiner MA, Nebhrajani JR, Campos C, Ahmad FA, Sartori LF, Navanandan N, Kannikeswaran N, Caperell K, Morris CR, Mintegi S, Gangotri I, Sabhaney VJ, Plint AC, Klassen TP, Avva UR, Shah NP, Dixon AC, Lunoe MM, Becker SM , Rogers AJ, Pavlicich V, Dalziel SR, Payne DC, Malley R, Borland ML, Morrison AK, Bhatt M, Rino PB, Beneyto Ferre I, Eckerle M, Kam AJ, Chong SL, Palumbo L, Kwok MY, Cherry JC, Poonai N, Waseem M, Simon NJ, Freedman SB (2022) Pediatric Emergency Research Network – COVID-19 uuringurühma COVID-19-järgsed seisundid lastel 90 päeva pärast SARS-CoV-2 nakatumist . JAMA Netw Open 5(7):e2223253.

24. Goetzl EJ, Mustapic M, Kapogiannis D, Eitan E, Lobach IV, Goetzl L, Schwartz JB, Miller BL (2016) Plasma astrotsüütidest pärinevate eksosoomide lastivalgud Alzheimeri tõve korral. FASEB J 30(11):3853–3859.

25. Hanger DP, Goniotaki D, Noble W (2019) Tau sünaptiline lokaliseerimine. Adv Exp Med Biol 1184:105–112.

26. Harari S, Ripamonti L, Marveggio P, Mannucci PM (2022) Long COVID: patsiendi perspektiiv. Eur J Intern Med 95:104–105.

27. Hattori Y, Hattori K, Machida T, Matsuda N. 2022 Infektsioonidega seotud veresoonte endoteliinid: selle patogeneetiline roll ja terapeutiline mõju. Biochem Pharmacol: 114909

28. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. SARS-CoV-2 ja COVID-19 tunnused. Nat Rev Microbiol. 2021 märts;19(3):141–154. Epub 2020, 6. oktoober. Erratum in: Nat Rev Microbiol. 2022 mai;20(5):315.

29. Hua Q, He RQ, Haque N, Qu MH, del Carmen AA, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (2003) Mikrotuubulitega seotud valk tau seostub kaheahelalise, kuid mitte üheahelalise DNA-ga. Cell Mol Life Sci. 60(2):413–421.

30. Ising C, Venegas C, Zhang S, Scheiblich H, Schmidt SV, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Albasset S, McManus RM, Tejera D, Griep A, Santarelli F, Brosseron F, Opitz S, Stunden J, Merten M, Kayed R, Golenbock DT, Blum D, Latz E, Buée L, Heneka MT (2019) NLRP3 kurikuulus aktiveerimine põhjustab tau patoloogiat. Nature 575 (7784): 669–673.

31. Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (1999) Alfa-sünukleiin seondub tauga ja stimuleerib proteiinkinaasi A-katalüüsitud tau seriinijääkide 262 ja 356 fosforüülimist. J Biol Chem 274 (36) 274 :25481–25489.

32. Kanji JN, Zelyas N, MacDonald C, Pabbaraju K, Khan MN, Prasad A, Hu J, Diggle M, Berenger BM, Tipples G (2021) COVID-19 PCR testimise valenegatiivne määr: vastuoluline testimise analüüs. Virol J 18(1):13.

33. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J (2020) Pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsioonil põhinevate SARS-CoV-2 testide valenegatiivse kiiruse varieerumine kokkupuutest möödunud aja järgi. Ann Intern Med 173(4):262–267.

34. Lee MH, Perl DP, Nair G jt (2021) Mikrovaskulaarne kahjustus COVID-iga patsientide ajus-19. N Engl J Med 384(5):481–483.

35. Liu CW, Lee G, Jay DG (1999) Tau on vajalik tibude sensoorsete neuronite neuriitide väljakasvuks ja kasvukoonuse liikuvuseks. Cell Motil Cytoskeleton 43 (3): 232–242.

36. Liu X, Feng J, Zhang Q, Guo D, Zhang L, Suo T, Hu W, Guo M, Wang X, Huang Z, Xiong Y, Chen G, Chen Y, Lan K (2020) SARS-COV analüütilised võrdlused -2 tuvastamine qRT-PCR ja ddPCR abil mitme praimeri/sondi komplektiga. Emerg Microbes Infect 9(1):1175–1179.

37. Magro CM, Mulvey J, Kubiak J jt. Raske COVID{0}}: mitmetahuline viirusliku vaskulopaatia sündroom. Ann Diagn Pathol. 2021;50:151645.

38. Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E (2018) NLRP3 inflammasoomi sihtimine põletikuliste haiguste korral. Nat Rev Drug Discov 17(8):588–606.

39. Marquez A, Guernsey LS, Frizzi KE, Cundif M, Constantino I, Muttalib N, Arenas F, Zhou X, Lim SH, Ferdousi M, Ponirakis G, Silverdale M, Kobylecki C, Jones M, Marshall A, Malik RA, Jolivalt CG (2021) Tauga seotud perifeerne ja tsentraalne neurodegeneratsioon: tauopaatia varase kuvamismarkeri tuvastamine. Neurobiol Dis. 151:105273.

40. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A jt (2021) Post-äge COVID{2}} sündroom. Nat Med 27(4):601-615.

41. Orr ME, Sullivan AC, Frost B (2017) Tauopaatia lühiülevaade: põhjused, tagajärjed ja ravistrateegiad. Trends Pharmacol Sci 38(7):637–648.

42. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, Gabriel E, Abida-Islam P, Müller-Schifmann A, Mariappan A, Goureau O, Gruell H, Walker A, Andrée M, Hauka S, Houwaart T, Dilthey A, Wohlgemuth K, Omran H, Klein F, Wieczorek D, Adams O, Timm J, Korth C, Schaal H, Gopalakrishnan J (2020) SARS-CoV-2 on suunatud inimese aju 3D organoidide neuronitele. EMBO J 39(20):106230

43. Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Long COVID: an overview. Diabeedi Metab Syndr. 2021 mai-juuni;15(3):869–875. Erratum In: Diabetes Metab Syndr. 2022 mai;16(5):102504.

44. Stefanou MI, Palaiodimou L, Bakola E, Smyrnis N, Papadopoulou M, Paraskevas GP, Rizos E, Boutati E, Grigoriadis N, Krogias C, Giannopoulos S, Tsiodras S, Gaga M, Tsivgoulis G (2022) Pika COVID-i sündroomi neuroloogilised ilmingud : narratiivne ülevaade. Ther Adv Chronic Dis 17(13):20406223221076890.

45. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Modat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ ( 2021) Pika COVID-i atribuudid ja ennustajad. Nat Med 27(4):626–631.

46. Takei Y, Teng J, Harada A, Hirokawa N (2000) Häiritud tau ja map1b geenidega hiirte aksonite pikenemise ja neuronite migratsiooni defektid. J Cell Biol. 150(5):989-1000.

47. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP (2020) COVID-i kolmainsus-19: immuunsus, põletik ja sekkumine. Nat Rev. Immunol. 20(6):363-374.

48. Vardhana SA, Wolchok JD (2020) COVID-19-vastase immuunvastuse mitmed näod. J Exp Med 217:e20200678

49. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H (2020) Endoteelirakkude infektsioon ja endoteliinid COVID-is-19. Lancet 395 (10234): 1417–1418.

50. Vitiello A, Ferrara F (2021) Lühiülevaade mRNA vaktsiinidest COVID-19. Infammopharmacology 29(3):645–649.

51. Vitiello A, Ferrara F (2021) Farmakoloogilised ained, mis modifitseerivad reniin-angiotensiini ja natriureetilise peptiidi süsteeme COVID{2}} patsientidel. Wien Klin Wochenschr 133 (17–18): 983–988.

52. Vitiello A, La Porta R, Ferrara F (2021) Teaduslik hüpotees ja ratsionaalne farmaatsia sakubitriili/valsartaani kasutamise kohta COVID-i põhjustatud südamekahjustuste korral-19. Med Hypotheses 147:110486.

53. Vitiello A, Porta R, Pianesi L, Ferrara F (2022) COVID{1}} pandeemia: vaktsiin ja uued monoklonaalsed antikehad, vaatenurk. Ir J. Med. Sci., 191 (1): 487–488.

54. Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (1975) Mikrotuubulite kokkupanekuks oluline valgufaktor. Proc Natl Acad Sci USA 72:1858–1862

55. Maailma Terviseorganisatsioon (WHO).

56. Xie Y, Al-Aly Z (2022) Diabeedijuhtumi riskid ja koormus Long COVIDis: kohordiuuring. Lancet Diabetes Endocrinol 10(5):311–321.

57. Xie Y, Xu E, Bowe B (2022) COVID-i pikaajalised kardiovaskulaarsed tagajärjed-19. Nat Med 28:583–590.

Väljaandja märkusSpringer Nature jääb avaldatud kaartide ja institutsionaalsete seoste suhtes erapooletuks.

Springer Nature'il või selle litsentsiandjal (nt ühingul või muul partneril) on selle artikli ainuõigused autori(te) või muude õiguste valdaja(te)ga sõlmitud avaldamislepingu alusel; selle artikli aktsepteeritud käsikirjalise versiooni autori enesearhiveerimist reguleerivad ainult sellise avaldamislepingu tingimused ja kohaldatav seadus.

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】