Lipiidide taseme langus peale statiinide ja metodoloogilised probleemid kardiovaskulaarsetes kliinilistes uuringutes

See kliinilistele uuringutele keskenduv väljaanne sisaldab hetkeseisu ülevaadet'Neerude funktsioonhindamine ja tulemusnäitajate kindlakstegemine kliinilistes uuringutesMuhammad Shahzeb Khan Duke'i ülikooli meditsiinikoolist Durhamis (NC, USA) ja kolleegid.1 Suremuse ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete risk suureneb prognoositust enam kui mitu kordaglomerulaarnefiltratsioonikiirus(eGFR) langeb alla 60 ml/min/1,73 m2, eriti kell,45 ml/min/1,73 m2. Eelkõige olemasolukrooniline neeruhaiguseGFR-is,60 ml/min/1,73 m2 on sõltumatu kardiovaskulaarne riskitegur.2–6 Autorid märgivad, et neerufunktsiooni, neerude tulemuste ja degeneratsiooni aruandluse heterogeensusfiKliinilistes uuringutes neerude tulemusnäitajate määramine muudab tulemuste võrdlemise ja täiendava kasu mõõtmise keeruliseksfit sekkumiste kogu uuringutes. Autorid viisid läbi süstemaatilise ülevaate neerude algtaseme muutujate kindlakstegemisest, neerude tulemusnäitajate teatamisest jafinende tulemusnäitajate iseloomustamiseks II tüüpi suhkurtõve (T2DM), neeru- ja südamepuudulikkuse (HF) uuringutes. Medline, Scopus ja ClinicalTrials.gov otsiti jaanuarist 2014 kuni jaanuarini 2021 suurte (.1000 osalejat) T2DM, HF ja neeruhaiguste uuringud ja nende sekundaarsed analüüsid. Asjakohaste andmete abstrakteerimiseks otsiti prooviväljaandeid ja täiendavaid lisasid. Kaasati kolmkümmend kolm uuringut (16 T2DM, 10 HF ja 7 neeruhaigust). Kolmteist uuringut ei hõlmanud eGFR-iga patsiente,30 ml/min/1,73 m2 ja katsete puhul, mis seda tegid, oli selle kohordi esindatus vahemikus 0,1% kuni 15%. Neerufunktsiooni algtaseme ja albuminuuria andmed jäid madalaks, eriti südamepuudulikkuse uuringutes. varieeruvust täheldati defikroonilise neeruhaiguse esinemine, eGFR-i püsiv langus, lõppstaadiumis neeruhaigus, neerusurm ja neerude kombineeritud tulemusnäitaja kõigis uuringutes. eGFR-i kallet teatati vähem kui pooltes uuringutes, erinevusi täheldati statistilistes mudelites, defiägeda või kroonilise kallaku olemus ja jälgimise kestus uuringute lõikes. Signifiaruandluse heterogeensustneerufunktsioonja neerutulemused suurtes T2DM-, neeru- ja HF-uuringutes rõhutavad tulevaste sidusrühmade vajadust konsensusliku lahenduse väljatöötamiseks. Üksikasjalik profipatsientide arvu vähenemine algtasemel, kaugelearenenud neeruhaigusega patsientide arvu suurenemine ja defikatsetes tehtud nid võivad parandada uuringute tulemuste võrdlemise võimalust

UUS TAIMNE VALMISTAMINE NEERETE TERVISEKS

Hüpertriglütserideemia (HTG) on seotud ansuurenenud kardiovaskulaarsete sündmuste risk.7,8 Kliiniliste uuringute artiklis pealkirjaga "Apolipoproteiin C-III vähenemine mõõduka hüpertriglütserideemiaga ja kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientidel" märgivad Jean-Claude Tardif Kanada Montreali Südameinstituudist ja tema kolleegid, et selles kliinilises uuringus hinnati clearsen, N-atsetüülgalaktoosamiiniga konjugeeritud antisenss-oligonukleotiid, mis on suunatud maksa APOC3 mRNA-le, et inhibeerida apolipoproteiin C-III (apoC-III) tootmist, alandades triglütseriidide taset patsientidel, kellel on kõrge risk haigestuda südame-veresoonkonna haigustesse või kellel on väljakujunenud südame-veresoonkonna haigus.9

Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud annustevahemiku uuring viidi läbi 114 patsiendiga, kelle seerumi triglütseriidide tase oli tühja kõhuga 200–500 mg/dl (2,26–5,65 mmol/L). Patsiendid said subkutaanselt olezarseeni (10 või 50 mg iga 4 nädala järel, 15 mg iga 2 nädala järel või 10 mg iga nädal) või soolalahust platseebot subkutaanselt 6–12 kuud. Esmane tulemusnäitaja oli tühja kõhuga triglütseriidide taseme protsentuaalne muutus algtasemest 6. ekspositsiooni kuuni. Ravi olezarseniga vähendas triglütseriidide sisaldust keskmiselt 23% võrra 10 mg iga 4 nädala järel, 56% 15 mg iga 2 nädala järel, 60% 10 mg iga 4 nädala järel ja 60% 50 mg iga 4 nädala järel, võrreldes tõusuga. 6% kombineeritud platseeborühmas (P-väärtused jäid vahemikku 0,0042 kuni 0,0001 võrreldes platseeboga) (joonis 1). Üheski olezarseeni rühmas ei esinenud trombotsüütide arvu, maksa ega neerufunktsiooni muutusi. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli süstekoha kerge erüteem

Autorid järeldavad, et olezarseen vähendab märkimisväärselt apoC-III, triglütseriide ja aterogeenseid lipoproteiine mõõduka HTG-ga patsientidel, kellel on kõrge risk või väljakujunenudsüdame-veresoonkonna haigused.

Joonis 1 Olezarseeni mõju tühja kõhuga triglütseriidide tasemele. (A) Vähimruutude keskmine triglütseriidide protsentuaalne muutus algtasemest esmase analüüsi ajapunktini. (B) triglütseriidide ajalised muutused igas annuserühmas. Vearibad tähistavad 95% usaldusvahemikku. Esmane analüüsi ajapunkt oli 27. nädal iganädalase annustamise korral ja 25. nädal igakuise annustamise puhul. Vähimruutude keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega (95% usaldusvahemik) igas ravirühmas ja iga Olezarseni ravirühma P-väärtus võrreldes kombineeritud platseeborühmaga hinnati ANCOVA mudeli abil, mille fikseeritud teguriks oli ravirühm ja logaritmiliselt teisendatud lähteväärtus kui ühismuutuja.

Kaastööle on lisatud Robert Hegele Londoni (Ontario, Kanada) Lääne ülikooli juhtkiri.10 Hegele märgib, et oleme nüüd valmis lõplikult kindlaks tegema, kas apo C-III inhibeerimisel on statiiniga ravitud patsientidele täiendavat kasu. mõõdukas HTG. Käimas on analoogne randomiseeritud uuring selle kohta, kas fenofibraadil on sarnases populatsioonis erineva mehhanismi kaudu sarnane kasu. Kerge kuni raske HTG-ga patsiente hooldava lipidoolioloogi vaatenurgast nendib Hegele, et on julgustav, et meil võib peagi olla ravi, mis kontrollib kõiki HTG vorme ja nende kliinilisi tagajärgi.

Autorid järeldavad, et anatsetrapiibi kasulik mõju peamistele koronaarsündmustele suurenes pikema jälgimise korral ning mittevaskulaarsele suremusele ega haigestumusele ei ilmnenud kahjulikku mõju. Need leiud illustreerivad piisavalt pika ravi ja jälgimisperioodi tähtsust lipiidide modifitseerivate ainete randomiseeritud uuringutes, et hinnata nende täielikku kasu ja võimalikku kahju. Kaastööga kaasnevad Ulrich Laufsi Leipzigi Universitätsklinikum'ist ja Thimoteus Speerilt Saksamaa Saarimaa ülikoolist.12 Autorid juhivad tähelepanu sellele, et REVEALi pikendatud jälgimisperioodi olulised tugevused hõlmavad suurt hulka randomiseeritud osalejaid ja Pikendatud vaatlusperioodi lõpetamise määr on 99%, mis näitab uuringu suurepärast kvaliteeti. Andmed näitavad selgelt, et peamiste koronaarsündmuste absoluutne vähenemine anatsetrapiibi rühmas oli 6 aasta pärast 50% suurem kui 4-aastase raviperioodi lõpus. Andmed on väga informatiivsed CETP tootmist või funktsiooni muutvate ravimite võimaliku edasise arendamise kohta, mis võivad oluliselt vähendada apoB-d sisaldavaid lipoproteiine – mehhanismi, mis näib vähendavat riski. Lisaks annab uuring veenvaid tõendeid selle kohta, et LDL-kolesterooli/mitte-HDL-kolesterooli taseme alandamise kasulik mõju südame-veresoonkonna tulemustele suureneb iga raviaastaga ning piisavad järelkontrollid on kohustuslikud, et vältida ravi mõjude alahindamist.

See number sisaldab ka vaatepunkti artiklit „Miks on mineralokortikoidi retseptori antagonistid Tuhkatriinu tõenduspõhises südamepuudulikkusega tüsistunud müokardiinfarkti ravis? Bertram Pitt Michigani ülikooli meditsiinikoolist Ann Arboris (MI, USA) ja kolleegide õppetunnid PARADISE-MI-st.13 PARADISE-MI võrreldi sakubitriili/valsartaani vs ramipriili MI-järgses seisundis (7 päeva jooksul) patsientidel, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) on väiksem või võrdne 40% ja/või kopsukongestiiv, pluss mis tahes "riski suurendamise" tegur vanuses üle 70 aasta, eGFR, 60 ml/min/ 1,73 m2 , suhkurtõbi, anamneesis MI, kodade virvendusarütmia, LVEF, 30%, Killipi klass Suurem või võrdne III või MI ilma reperfusioonita. Tulemused näitasid, et kuigi sakubitriil/valsartaan oli ohutu ja hästi talutav, ei olnud see ramipriilist parem MI-järgsetel patsientidel, kellel oli vähenenud LVEF ja/või südamepuudulikkuse tunnused. Autorid märgivad selles vaatenurgas silmatorkav tähelepanek, et ainult 42% patsientidest raviti PARADISE-MI taustaravina mineralokortikoidi retseptori antagonistiga (MRA), võrreldes 85% patsientidega, kes said beetablokaatorit ja 78% varem angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (ACEi) / angiotensiini retseptori blokaatori (ARB) ravi ja 95% said statiini. Autorid imestavad, miks MRA-sid PARADISE-MI uuringus oluliselt alakasutati vaatamata hästi dokumenteeritud tõenditele, näiteks uuringus EPHESUS, et MRA-d parandavad tulemusi selles olukorras lisaks optimaalsele taustravile, sealhulgas beetablokaatoritele ja ACEi/ARB-dele. . Autorid märgivad ka, et PARADISE-MI uuringus täheldatud silmatorkav MRA alakasutus peegeldab üldist MRA alakasutamist ja halba juhiste järgimist selles populatsioonis. Nad järeldavad, et uute kaaliumisisaldust alandavate ainete, nagu patiromeeri ja naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat, kasutuselevõtt lubas, et need suurendavad MRA-de kasutamist hüperkaleemia riskiga patsientidel ja vähendavad seetõttu haigestumust ja suremust MRA-de suurema kasutamise tõttu. Lõpuks võib hiljutine mittesteroidsete MRA-de, nagu peenem enoon, kasutuselevõtt potentsiaalselt suurendada MRA-de kasutamist MI-järgsetel patsientidel, eeldusel, et selles populatsioonis tehakse piisava võimsusega uuringuid.14

Teises vaatepunkti artiklis pealkirjaga „Patsiendi partnerlus kardiovaskulaarsetes kliinilistes uuringutes” osutavad Faiez Zannad Prantsusmaa Nancy ülikooli haiglast ja tema kolleegid, et patsiendid on lõppkokkuvõttes meditsiinilise ravi lõppkasutajad ning neid tuleb aktiivselt kaasata ja otsustada. -tootjad tootearendusprotsessis kogu toote elutsükli jooksul.15 Seda tunnistavad üha enam patsiendid, uurijad, reguleerijad, maksjad, sponsorid ja meditsiiniajakirjad. Siiski jäävad kardiovaskulaarsed uuringud teistest valdkondadest maha patsientide kaasamise ja kliiniliste uuringute teadlikkuse poolest kardiovaskulaarsetes uuringutes. Tõeline patsientide partnerlus kardiovaskulaarse ravi arendamisel võib võimaldada rahuldamata vajaduste kiiremat äratundmist, tagada tootearenduse prioriteetide vastavusse viimine patsiendi prioriteetidega, parandada uuringute (nt värbamise) tõhusust ja tagada, et uuringutes mõõdetakse patsientidele kasulikke tulemusi ( nt elukvaliteet). Selles artiklis antakse ülevaade käimasolevatest algatustest ja allesjäänud võimalustest patsientide kaasamiseks kardiovaskulaarsetesse kliinilistesse uuringutesse. Toimetus loodab, et European Heart Journali selle numbri lugejad leiavad selle kohta huvi.

Viited

1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC jt. Neerufunktsiooni hindamine ja tulemusnäitajate kindlakstegemine kliinilistes uuringutes. Eur Heart J 2022;43: 1379–1400.

2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G jt. Kanagliflosiini mõju seerumi kaaliumisisaldusele diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega inimestel: CREDENCE uuring. Eur Heart J 2021;42:4891–4901.

3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z jt. Tikagreloori monoteraapia kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes saavad perkutaanset koronaarset sekkumist: TWILIGHT-CKD. Eur Heart J 2021;42:4683–4693.

4. Crea F. Düslipideemiad insuldi, kroonilise neeruhaiguse ja aordi stenoosi korral: kolesterooli alandamise uued piirid. Eur Heart J 2021;42:2137–2140.

5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, kaugelearenenud krooniline neeruhaigus ja suremus: uued teadmised DAPA-CKD uuringust. Eur Heart J 2021;42:1228–1230

. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF jt. Dapagliflosiini mõju kroonilise neeruhaigusega patsientide suremusele: eelnevalt määratletud analüüs DAPA-CKD randomiseeritud kontrollitud uuringust. Eur Heart J 2021;42:1216–1227.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ jt. Vupanorsen, N-atsetüülgalaktoosamiiniga konjugeeritud antisenss-ravim ANGPTL3 mRNA suhtes, vähendab triglütseriide ja aterogeenseid lipoproteiine diabeedi, maksa steatoosi ja hüpertriglütserideemiaga patsientidel. Eur Heart J 2020;41: 3936–3945.

8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS jt. Hüpertriglütserideemiaga seotud kardiovaskulaarsete tagajärgede risk inimeste seas, kellel on aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus ja potentsiaalne abikõlblikkus uute ravimeetodite jaoks. Eur Heart J 2020;41:86–94.

9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM jt. Apolipoproteiin C-III vähenemine mõõduka hüpertriglütserideemiaga ja kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientidel. Eur Heart J 2022;43:1401–1412. 10. Hegele RA. Apolipoproteiin C-III inhibeerimine triglütseriidide alandamiseks: üks rõngas nende kõigi valitsemiseks? Eur Heart J 2022;43:1413–1415.

11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E jt. Anatsetrapiibi pikaajaline ohutus ja efektiivsus aterosklerootilise vaskulaarse haigusega patsientidel. Eur Heart J 2022;43:1416–1424

. 12. Laufs U, Speer T. Anatsetrapiibi pikaajaline ohutus ja efektiivsus aterosklerootilise vaskulaarse haigusega patsientidel. Eur Heart J 2022;43:1425–1427.

13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Miks on mineralokortikoidi retseptori antagonistid Tuhkatriinu tõenduspõhises südamepuudulikkusega komplitseeritud müokardiinfarkti ravis? PARADISE-MI õppetunnid. Eur Heart J 2022;43:1428–1431. 14. Adamson C, Jhund PS. FIDELITY lisamine finerenooni ravimõjude hindamisele II tüüpi diabeedist tingitud kroonilise neeruhaiguse korral. Eur Heart J 2022;43: 485–487