Künureniini rada neeruhaiguste korral 1. osa

Abstrtegutsema

Neeruhaigusedon muutunud üheks levinumaks tervishoiuprobleemiks. Seoses kaasuvate häiretega kaugelearenenud patsientide arvu suurenemisega suureneb nende haiguste levimus järgmistel aastakümnetel. Vaatamata olemasolevatele laboratoorsetele testidele ei ole neerufunktsiooni häire täpset ja kiiret diagnoosimist veel teostatud ning prognoos on ebakindel. Lisaks on andmed diagnostiliste ja prognostiliste markerite kohtaneeruhaigusedon puudulikud. Künureniini (KYN) rada on üks trüptofaani (Trp) lagunemise viise, kusjuures bioloogiliselt aktiivsetel ainetel on mitmetähenduslikud omadused. On teada, et KYN-i rada sõltub suuresti immunoloogilise süsteemi aktiivsusest. Naguneerudon üks peamisi organeid, mis osalevad Trp lõpp-produktide moodustumisel, lagunemisel ja eritumisel, neerudega seotud patoloogiad põhjustavad KYN raja aktiivsuse häireid. Selle ülevaate eesmärk on võtta kokku muutused KYN-i rajas, mida täheldati kõige tavalisema neeruhaiguse korral,krooniline neeruhaigus (CKD), pöörates erilist tähelepanudiabeetiline neeruhaigus, äge neerukahjustus (AKI), glomerulonefriit ja neerutransplantaadi funktsiooni jälgimine. Lisaks on oluline KYN-i raja aktiivsusneerudArutatakse vähi patogeneesi, nagu ka saadaolevaid farmakoloogilisi aineid, mis mõjutavad KYN-i raja aktiivsust neerudes. Vaatamata piiratud kliinilistele andmetele näib KYN-i rada olevat paljutõotav sihtmärk haiguse diagnoosimisel ja prognoosimisel.neeruhaigused.KYN-i raja aktiivsuse moduleerimist farmakoloogiliste ainete poolt tuleb ravimisel kaaludaneeruhaigused.

Märksõnad

Trüptofaan · Künureniin · Künureenhape ·Krooniline neeruhaigus · Äge neerukahjustus· Neeru siirdamine

Lühendid

XA Ksantureenhape

Sissejuhatus

Neeruhaigusedesindavad erinevaid haigusi, mis mõjutavad rohkem kui 850 miljonit inimest kogu maailmas. Teatatud juhtumite hulgaskrooniline neeruhaigus(CKD) on endiselt kõige levinumneerudhäire, halbade tulemustega. Üldiselt on südame-veresoonkonna haigused patsientide peamine surmapõhjusneerufunktsioonkahjustusi ning on oluline vajadus tõhusa ennetuse ja varajase kasutuselevõtu järeleneerukahjustusbiomarkerid. Oksüdatiivne stress, endoteeli kahjustused ja liigne aktiivsusreniin-angiotensiini süsteem (RAS)ja adrenergiline süsteem on peamised protsessid, mis osalevad patogeneesisneeruhaigused.Kuigi andmed on piiratud, on teatatud glutamatergilise süsteemi rollist neerude füsioloogilistes ja patoloogilistes seisundites.

Künureniini (KYN) rada on trüptofaani (Trp) metabolismi peamine tee, mis viib paljude bioloogiliselt aktiivsete ainete moodustumiseni (joonis 1). Trp muundamine indoolamiini 2,3-dioksügenaasi (IDO) poolt, mis sõltub suuresti immuunseisundist, ja trüptofaan 2,3-dioksügenaasi (TDO) poolt, mis ekspresseerub peamiselt maksas, on võtmetähtsusega. samm KYN-i rajal. TDO-d võivad aktiveerida substraadi suurem kättesaadavus, glükokortikoidid, nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi redutseeritud vormid ja kinureenhape (KYNA). IDO-d leidub enamikus kudedes ja normaalsetes tingimustes on selle aktiivsus madal; selle aktiivsust saab aga suurendada põletikuvastase toimega

ained, nagu kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-), interleukiin (IL)-6 ja gamma-interferoon (IFN-).

Joonis 1Künureniini rada. IDO või TDO lagundab trüptofaani serotoniiniks või N-formüülKYN-iks. Hiljem saab moodustunud KYN-i kataboliseerida 3-OHKYN-iks, KYNA-ks või AA-ks. 3-OHKYN muudetakse XA-ks ja QA-ks ning lõpptooteks NAD. 3-OHKYN 3-hüdroksükünureniin, AA antraniilhape, HAAO 3-hüdroksüantraniilhappe dioksügenaas, IDO indoolamiin 2, 3-dioksügenaas, KAT kinureniini aminotransferaas, KMO kinureniin 3- monooksügenaas (künureniini 3-hüdroksülaas), KYN kinureniin, KYNA kinureenhape, KZ kinureninaas, NAD nikotiinamiidadeniindinukleotiid, N-formüülKYN N-formüülkinureniin, QA kinoliinhape, QPRT kinoliinhape, trüpfer{1topaas, DO2transüülfosfaas }}dioksügenaas, Trp trüptofaan, XA ksantureenhape. Loodud saidil BioRender.com

Järgmistes etappides metaboliseeritakse KYN eelistatult 3-hüdroksükünureniiniks (3-OHKYN) ja seejärel 3-hüdroksüantraniilhappeks (3-OHAA), kinoliinhappeks (QA) ja lõpuks nikotiinamiidadeniindinukleotiid (NAD). KYNA-d toodavad kinureniini aminotransferaasid (KAT) ülejäänud KYN-ist. Vastupidiselt enamikule Trp metaboliitidele, millel on toksilised omadused, oli KYNA neuroprotektiivne, eriti N-metüül-d-aspartaadi ja -amino-3-hüdroksü-5-metüül{10} inhibeerimise tõttu. }isoksasoolpropionaathappe glutamaadi retseptorid, mis on samuti laialt levinudneerud. Lisaks on KYNA alfa-{0}}nikotiiniretseptori negatiivne allosteeriline modulaator ja G-valguga seotud retseptorite ja arüülsüsivesinike retseptorite (AhR) agonist. Hiljuti pakuti välja KYNA roll neerude hemodünaamika ja südame löögisageduse reguleerimisel spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel. Glutamatergilise ja kolinergilise neurotransmissiooni modulatsiooni tõttu on KYN-i rada psühhiaatriliste ja neuroloogiliste häirete kontekstis laialdaselt uuritud. Kuid Trp metaboliitide roll perifeersetes kudedes, eritineerud,on vähem hästi mõistetav. KYN-i raja metaboliitide akumuleerumist on näidatud paljudes aruannetesäge neerukahjustus (AKI)võiCKDning asjakohased ja selged järeldused, mis näitavad, kas KYN-i metaboliitidel on otsene mõjuneerukahjustuson raske joonistada, sestneerudfiltreerimine väheneb enamiku nefroloogiliste häirete korral. Lisaks puuduvad andmed, mis kinnitaksid KYN-i raja rolli füsioloogilistes tingimustes. Selles ülevaates püüdsime analüüsida muutusi KYN-i raja aktiivsuses, mida on kirjeldatud loommudelitesneerudhaigusedja inimestel. Lisaks on võimalikud tagajärjedneeruhaigusravi on esile tõstetud hiljuti avaldatud uuringute põhjal.

Neeruhaigused

Siin vaatame põhjalikult läbi seose KYN-i raja aktiivsuse ja kõige tavalisema vahelneeruhaigus, CKD,pöörates erilist tähelepanudiabeetiline neeruhaigus, AKI, glomerulonefriit ja jälgimineneerutransplantaadi funktsioon. Neeruvähiga patsientide arvu suurenemise tõttu arutatakse KYN-i raja võimalikku seotust selle seisundiga. Lõpuks esitatakse praegused teadmised KYN-i raja aktiivsust mõjutavate ravimite kohta.

Uuringu kohaseltcistancheon traditsiooniline Hiina ravimtaim, mida on sajandeid kasutatud erinevate haiguste raviks. Teaduslikult on tõestatud, et sellel on põletikuvastased, vananemisvastased ja antioksüdantsed omadused. Uuringud on näidanud, et cistanche on kasulik patsientidele, kes põevadneeruhaigus.Toimeained,Cistancheon teadaolevalt põletikku vähendav,parandadaneerufunktsioonja taastada kahjustatud neerurakud. Seega võib Cistanche'i integreerimine neeruhaiguste raviplaani pakkuda patsientidele oma seisundi juhtimisel suurt kasu.

Klõpsake valikul Kust saab osta orgaanilist tsistanši neeruhaiguste raviks

Küsi lisa: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistancheaitab vähendada proteinuuriat, alandab BUN-i ja kreatiniini taset ning vähendab edasise riskineerukahjustus.Lisaks,Cistancheaitab samuti vähendada kolesterooli ja triglütseriidide taset, mis võib olla ohtlik neeruhaigusega patsientidele.

Cistanche'i omaantioksüdantsed ja vananemisvastased omadused aitavad kaitstaneerudoksüdatsiooni ja vabade radikaalide põhjustatud kahjustuste eest. See parandab neerude tervist ja vähendab tüsistuste tekke riski. Cistanche aitab tugevdada ka immuunsüsteemi, mis on vastu võitlemisel hädavajalikneerudinfektsioonidja neerude tervise edendamine.

Ühendades traditsioonilise Hiina taimravi ja kaasaegse lääne meditsiini, saavad need, kes kannatavadneeruhaigusvõib olla terviklikum lähenemine haigusseisundi ravile ja nende elukvaliteedi parandamisele. Cistanche'i tuleks kasutada osana raviplaanist, kuid seda ei tohi kasutada tavapäraste meditsiiniliste ravimeetodite alternatiivina.

Krooniline neeruhaigus (CKD)

Krooniline neeruhaigus on üks levinumaid tervishoiuprobleeme, mis mõjutab enam kui 10 protsenti elanikkonnast. Kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus suureneb elanikkonna vananemise ja kaasnevate häirete suurema esinemissageduse tõttu. Suhkurtõbi on kroonilise neeruhaiguse kõige levinum põhjus, mis põhjustabneerudasendusravi pooltel neist patsientidest. Dialüüsi saavate kroonilise neeruhaigusega patsientide suremus on võrreldav mõne tahke elundi vähiga patsientide omaga ja lähiaastatel prognooside kohaselt suureneb. Kroonilise neeruhaiguse patogeneesiga seotud mehhanismide hulgas on krooniline põletik ja autonoomne düsfunktsioon erilise tähtsusega. Üldiselt vähenenud jääkainete eritumine ja häiritud ainevahetusneerudfunktsiooniaitab kaasa põletikulistele seisunditele kroonilise neeruhaiguse ravikuuri ajal. Seetõttu näib KYN-i rada mängivat kroonilise neeruhaiguse korral otsustavat rolli. Kuigi sellel teemal on avaldatud mitmeid aruandeid, on Pawlak et al. on oluliselt laiendanud meie teadmisi KYN-i raja metaboliitide muutuste kohta CKD-s.

Eksperimentaalses mudelisCKDnefrektoomiaga rottidel tuvastati plasmas madalamad Trp tasemed, samas kui plasma 3-OHKYN, KYNA, ksantureenhappe (XA), antraniilhappe (AA) ja QA kontsentratsioonid olid kõrgemad (joonis 2). Huvitaval kombel näidati, et Trp metaboliitide akumuleerumine oli proportsionaalneneerudfunktsiooni langus. Enamgi veel,neerudKAT ja kinureniini 3-monooksügenaasi (KMO) aktiivsus roti neerudes suurenes, kuid kinureninaasi (KZ) ja 3-hüdroksüantraniilhappe dioksügenaasi (HAAO) aktiivsus oli kaugelearenenud neerupuudulikkuse korral oluliselt madalam. Teises uuringus kinnitati neerude KMO kõrgenenud aktiivsus, mis põhjustas kõrge KYN-i ja 3-OHKYN-i taseme neerupuudulikkuse mudelis.

Joonis 2Muutused kinureniini rajas kroonilise neeruhaiguse ajal. Kroonilise neeruhaiguse korral leiti nii loom- kui ka inimeste uuringutes madalam Trp kontsentratsioon seerumis. Vastupidiselt teatati kõrgematest seerumi KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA ja QA tasemetest, mis viitab kinureniini raja aktiveerumisele kroonilise neeruhaiguse korral. 3-OHKYN 3-hüdroksükünureniin, AA antraniilhape, IDO indoolamiin 2, 3-dioksügenaas, KAT kinureniini aminotransferaas, KYN kinureniin, KYNA kinureenhape, QA kinoliinhape, TDO trüptofaan 2,{{6 }}dioksügenaas, Trp trüptofaan, XA ksantureenhape. Loodud saidil BioRender.com

Kroonilise neeruhaigusega patsientidel leiti plasma Trp vähenemist 40–60 protsenti; KYN ja 3-OHKYN suurenesid vastavalt 32–96 protsenti ja 184–306 protsenti. Plasma 3-OHKYN/KYN suhe oli ureemilistel patsientidel kõrgem ligikaudu 40–154 protsenti, samas kui KYN/Trp suhe suurenes oluliselt 140–240 protsenti, mis viitab IDO aktiveerumisele. Lisaks täheldati Cu/Zn superoksiidi dismutaasi aktiivsuse, üldperoksiidi ja kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu taseme olulist tõusu ning KYN koos 3-OHKYN-iga korreleerus nende oksüdatiivsete markeritega kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Samamoodi Schefold et al. teatas kõrgemast IDO aktiivsusest kroonilise neeruhaigusega patsientidel seoses haiguse raskusastmega ja põletikumarkerite, nagu C-reaktiivne valk või lahustuv TNF-retseptor-1 tasemega, nagu on kokku võetud joonisel 2. Lipiidide taset alandavate ravimite manustamine, mis neil on põletikuvastased omadused, oluliselt vähenenud plasma KYN ja KYN/Trp suhe kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Lisaks täheldatud häiretele KYN raja aktiivsuses CKD ajal on mitmes uuringus esitatud seos CKD tüsistuste ja Trp metaboliitide vahel (tabel 1). KYN-i metaboliitide tasemed on seotud neuroloogiliste sümptomite, erütropoeesi ja erütrotsüütide struktuuri kahjustusega, ateroskleroosi, tromboosi, hüperfibrinolüüsi ja luukahjustustega kroonilise neeruhaiguse ajal.

Samuti on arutatud uudset kontseptsiooni, mis seob KYN-i raja ja kroonilise neeruhaigusega seotud haigusi. Trp metaboliidid, eriti KYNA, on tuntud endogeensed AhR ligandid. Arvestades, et AhR-i aktiveerimine vahendab kardiotoksilisust ja veresoonte kahjustusi prokoagulantide ja prooksüdantide fenotüüpide kaudu, võib KYN-i metaboliitide akumuleerumise mõju CKD-ga patsientide kardiovaskulaarsüsteemile osaliselt seletada AhR-i aktiivsuse modulatsiooniga. Loommudelis näidati seost AhR aktivatsiooni ja luukahjustuste vahel kroonilise neeruhaiguse korral. Huvitav on see, et soolestiku mikrobiota potentsiaalne roll Trp lagunemisel, AhR aktiveerimisel janeerudhiljuti räägiti fibroosist. Häired soolestiku foorumites võivad samuti avaldada kahesuunalist mõjuneerudfunktsioonileevendades ühelt poolt põletikulisi seisundeid ja teiselt poolt põhjustades insuliiniresistentsust, immuunhäireid ja ateroskleroosi.

Lõpuks rolli konkreetset tüüpineerudAnalüüsitud on asendusravi seerumi KYN-i taseme ja nende metaboliitide alandamiseks. Kuigi on näidatud, et nii hemodialüüs kui ka peritoneaaldialüüs vähendavad Trp metaboliitide taset, näib nende efektiivsus olevat erinev. See näitab, et mõlemat tüüpi dialüüs ei taasta täielikult kroonilise neeruhaigusega patsientidel KYN-i raja kõrvalekaldeid ega kaitse neid võrdselt võimalike kroonilise neeruhaiguse tüsistuste eest. Oluline on see, et Yilmaz jt. teatasid peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel kõrgemast IDO aktiivsusest ja oksüdatiivsest stressist võrreldes hemodialüüsiga, millel võib olla kahjulik mõju kroonilise neeruhaiguse kulgemisele.

Joonis 3Narkootikumid, mis mõjutavad kinureniini rada neerudes. Kaks IDO inhibiitorit – BMS-98620 ja 1-metüül-d-Trp, samuti KAT inhibiitorid – angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiin II 1. tüüpi retseptori antagonistid, diklofenak ja gemfibrosiil, on hiljuti kirjeldatud kinureniini rada neerudes. IDO indoolamiini 2,3 dioksügenaas, KAT kinureniini aminotransferaas, KYN kinureniin, KYNA kinureenhape, Trp trüptofaan. Loodud saidil BioRender.com

Diabeetiline nefropaatia

Suhkurtõbi on kroonilise neeruhaiguse peamine põhjus kogu maailmas. Tõepoolest, ligikaudu 30–40 protsendil diabeediga patsientidest areneb diabeetiline neeruhaigus.Albuminuuria jääb diabeetilise nefropaatia esmaseks sõeluuringuks. Proteoomiline analüüs, sealhulgas KYN-i raja metaboliidid, on huvitav ja paljutõotav diagnostiline tööriist seda tüüpi haiguste jaoks.neerudkahju. Smith ja Pogson teatasid esimestest leidudest KYN raja kõrvalekallete kohta streptosotsiini indutseeritud diabeetikutel rottidel, kes täheldasid TDO ja KZ aktiivsuse suurenemist diabeetiliste loomade eraldatud maksarakkudes 25- korda ja 3.{2} {4}} korda, mis viitab Trp suuremale lagunemisele KYN metaboliitideks. Teises uuringus teatati, et XA, mis seondub insuliiniga, ja QA, mis vähendab proinsuliini sekretsiooni ja pärsib insuliini vabanemist, mängivad üliolulist rolli diabeedi patogeneesis. Huvitaval kombel leiti, et IDO ekspressioon ja selle ensümaatiline aktiivsus on inimesest eraldatud saarekestes IFN-i poolt ülesreguleeritud, mis suurendab KYN-i tootmist. Neid toimeid inhibeerisid IL-4 ja 1-alfa-metüül-Trp, IDO inhibiitor. Autorid keskendusid siiski saarekeste IFN-i kokkupuute ajale. Lühiajalised IFN-efektid võivad ära hoida tsütotoksilist kahjustust, kuid pikem kokkupuude IFN-ga ja Trp metaboliitide ületootmine võivad põhjustada rakkude hävimise. Sarnase arvamuse esitas Oxen vaip, mis viitab sellele, et metaboolse sündroomi kõigi komponentide, sealhulgas suhkurtõve patogeneesis osalev krooniline põletik põhjustab IDO ja TDO "superinduktsiooni" ja KYN-i raja üleaktiveerumist.

Diabeediga patsientidel tuvastati nii plasmas kui ka uriinis kõrgem KYN-i, 3-OHKYN-i ja ksantureenhappe (XA) tase. Diabeetilise nefropaatia uuringute tulemused erinevad aga analüüsitud rühmade mitmekesisuse tõttu. Esiteks erinesid esitatud andmed uuritud diabeediga patsientide tüüpide lõikes. I ja 2. tüüpi diabeediga patsientide seerumimarkerite kliiniline analüüs näitas olulisi erinevusi nende patsientide rühmade vahel. I tüüpi diabeediga patsientidel täheldati olulist Trp ja AA taseme tõusu, kuigi KYN kontsentratsioonid olid uuritud rühmades sarnased. KYNA seerumitase oli kõrgem mõlemas diabeedirühmas. Autorid on väitnud, et IDO alareguleerimine AA poolt toimub I tüüpi diabeedi korral, mis põhjustab Trp tõusu ja autoimmuunprotsessi düsregulatsiooni. Teiseks võib erineva tasemega albuminuuriaga patsientidel täheldada erinevaid tulemusineerudfunktsioonilangus. Näiteks analüüsis 30 normoalbuminuuriaga patsienti ja 55 patsienti (33 normaalse glomerulaarfiltratsiooni kiirusega [GFR] ja 22 patsienti vähenenud GFR-ga), kellel oli 1. tüüpi suhkurtõvest tingitud uus mikroalbuminuuria, seerumi N-formüül-KYN-i tase madalam. mikroalbuminuuriaga patsientidel, kuid ilmaneerudfunktsioonidecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). 289 analüüsitud metaboliidi hulgast tuvastasid nad 19 ainet, sealhulgas kreatiniin, asparagiinhape, butürobetain, tsitrulliin, sümmeetriline dimetüülarginiin, KYN, aselaiinhape ja galaktarhape, mis eristasid albuminuuriaga ja ilma albuminuuriata patsiente. Seerumi KYN-i tase oli diabeetilise nefropaatiaga patsientidel märkimisväärselt kõrgenenud ja korreleerus positiivselt uriini albumiini ja kreatiniini suhtega ning negatiivselt GFR-iga. Tuleb märkida, et kõrge albuminuuria tasemega patsientide rühmas oli ka rohkemneerudfunktsioonidecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1,73 m2), kuid patsiendi vanusega seos puudub. Veelgi enam, IDO aktiivsus näis olevat suurem diabeedi korral kui glomerulonefriidiga patsientidel; see oli aga palju madalam kui hemodialüüsi saavatel patsientidel, mis viitab selle patsientide rühma väga kõrgele immuniseeritusele. Lisaks näitas Oxenkrug diabeediga patsientidel KYN, KYNA ja XA kõrgenenud seerumitasemeid, mis näitab nende võimalikku kasutamist diabeetiliste biomarkeritena. Diabeedist põhjustatud kroonilise neeruhaigusega patsientidel on plasma Trp tase pöördvõrdeline kroonilise neeruhaiguse staadiumidega, samas kui KYN, KYNA ja QA on positiivses korrelatsioonis haiguse raskusastmega ja madalamad.neerudfiltreerimine. Ei TNF- ega IL-6 ei ole seotud KYN/Trp suhtega, kuid TNF- on seotud KYN tasemega, mis viitab põletikulise süsteemi aktiveerumisele diabeetilise nefropaatia korral. Kuigi on näidatud, et Trp ja KYN/Trp suhe on seotud albuminuuriaga, on tõestatud, et ainult KYN/Trp suhe ennustab ravivastust albuminuuria taset langetavatele ravimitele.diabeetikneerudhaigus.

Lisaks seerumitestidele saadi 2. tüüpi diabeediga patsientide uriinianalüüsis huvitavaid tulemusi. Vedelikkromatograafia-massispektromeetriaga testitud hommikuste uriiniproovide valguprofiil näitas Trp ja KYNA kontsentratsioonide vähenemist uriinis ning kõrgemat KYN-i taset diabeediga patsientidel, mis on tõenäoliselt osaliselt tingitud erinevatest GFR-idest ja nende metaboliitide madalamast filtreerimisest. Lisaks on kõrge XA eritumine uriiniga leitud prediabeedi ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Kõrge KYN, KYNA, XA ja QA kontsentratsioon uriinis ning kõrge KYN/Trp suhe esineb ka metaboolse sündroomiga patsientidel, eriti alla 60-aastastel patsientidel. vanusest.

Äge neerukahjustus (AKI)

AKI on väga levinud kliiniline probleem, eriti haiglaravil olevatel patsientidel, mis mõjutab 57,3 protsenti intensiivraviosakondade patsientidest. AKI suremus on hinnanguliselt 26,9 protsenti ja suureneb seda vajavate patsientide seas kuni 55,3 protsenti.neerudasendusravi. Üldiselt sõltuvad AKI ennetamine ja ravi suuresti põhjustestneerudkahju. Mittespetsiifiliste sümptomite ja mitmete AKI-d määravate kliiniliste parameetrite tõttu võib sobiv diagnoos viibida, mis võib põhjustada pöördumatuidneerudkahjujaCKD.Neerufunktsiooni jälgimiseks kasutatav standardne laboratoorne marker, st seerumi kreatiniinisisaldus, on kasutu eakatel või alatoidetud patsientidel, samuti nende kiire languse korral.neerufunktsioon. aastal tehtud uuringute ebaselgete tulemuste tõttuAKIloommudelite ja enamiku potentsiaalsete AKI biomarkerite puudumise tõttu kliinilises praktikas, on teiste AKI näitajate otsimine ülioluline. Kuigi KYN-i raja seotust AKI-s on analüüsitud, pärineb enamik andmeid loomkatsetest ja erinevatest loommudelitest.AKIvõib viia erinevate järeldusteni.

Immuunvahendatud ja toksiline AKI on endiselt levinumad AKI mudelid. Saito jt. näitas, et liivahiirtel, kes on allutatud pokeweed mitogeeni poolt põhjustatud mitmeorgani kahjustusele, suurenevad neerude IDO aktiivsus, seerumi KYN kontsentratsioon ja kõrgem seerumi ja uriini QA tase, samas kui teiste ensüümide aktiivsus veres.neerud, nagu KMO, KZ, KAT ja HAAO, oluliselt ei muutunud. Teisest küljest on Zheng jt. näitas pareminineerudfunktsioonija vähendas tubulaarseid kahjustusi ja makrofaagide infiltratsiooni KMOnull hiirtel pärast neeruisheemia-reperfusioonikahjustust. Tsisplatiiniga indutseeritud AKI C57BL/6 hiirtel näidati, et neeru dendriitrakkudel ekspresseeritud galektiin 3 kaitses nende eest.neerudkahjusoodustades IDO ja KYN-raja Toll-sarnase retseptori-2-sõltumatut aktiveerimist neerudendriitrakkudes. Veelgi enam, vigastatute Tregide suurem laienemineneerudleiti, mis viitab tsisplatiini poolt indutseeritud AKI huvitavale mehhanismile ja teistele potentsiaalsetele immuunvahendatud meetoditele.neerudvigastusärahoidmine.

Zgoda-Pols et al. näitas, et KYN ja KYNA seerumikontsentratsioonid olid märkimisväärselt kõrgenenud hiirte toksilises AKI mudelis.neerudkahjumida põhjustab nikotiini agonist SCH 900424. Sarnaselt teatati rottidel glütserooli poolt indutseeritud AKI puhul kõrgenenud seerumi KYN tasemetest, mis tõenäoliselt viis KYNA tõusuni, kuna mitme ravimiresistentsusega seotud valkude aktiivsus, mida teadaolevalt KYNA blokeerib, oli pärsitud. . Gentamütsiini poolt indutseeritud AKI-s rottidel leiti kõrgem uriini Trp tase, samas kui KYNA kontsentratsioon uriinis vähenes, mis võib olla osaliselt seotud neerufunktsiooni kahjustusega ja madalama KYNA filtreerimiskiirusega. KYNA on identifitseeritud ka aristokoolhappe ja elavhõbekloriidi põhjustatud AKI biomarkerina. Vaatamata piiratud andmetele võib KYNA-t pidada nefroprotektiivseks aineks. Isheemia-reperfusiooni AKI puhul rottidel näidati, et KYNA koos ketamiini ja magneesiumsulfaadiga nõrgendab neerukahjustusi ja oksüdatiivset stressi. Samuti näidati, et KYNA takistas kuumarabanduse saanud rottidel AKI-d.

Vastupidiselt loomkatsetele on andmed KYN-i raja olulisuse kohta AKI-s inimestel eetilistel kaalutlustel piiratud. Reichetzeder et al. avaldasid huvitavaid tulemusi KYN raja kohta erinevalt nefropaatiast. Prospektiivses kohortuuringus jälgiti 245 patsienti 120 päeva pärast kontrastaine manustamist koronaarangiograafia ajal. Kuigi sekkumiseelne seerumi KYN-i tase ei olnud seotud suurema AKI riskiga, oli KYN-i kontsentratsioon oluliselt seotudneerufunktsioonpikaajalise vaatluse kahjustus. Teisest küljest olid kriitiliselt haigete AKI-ga patsientide hulgas uriini Trp, KYN, AA, serotoniini kontsentratsioon ja KYN/Trp suhe oluliselt madalamad rühmas, kellel oli hiline/mitteparanemine.neerufunktsioon, kuigi täheldati kõrget KYNA uriinitaset. Lisaks seostati KYNA-d kõrgema AKI staadiumiga, pikema AKI kestusega, neeruasendusravi vajadusega ja 30-päevasuremusega. Samamoodi on Dąbrowski et al. täheldas AKI-ga septilise šokiga patsientidel kõrget plasma KYNA taset, mis on tihedalt seotud tulemustega ja ennustas kõrgemat suremust.

Glomerulonefriit

Glomerulonefriit on kroonilise neeruhaiguse üks levinumaid põhjuseid. Komplemendi aktiveerimine ja krooniline põletik, mis põhjustab kudede fibroosi, on glomerulaarkahjustuse olulised mehhanismid. Paljudel juhtudel ei ole glomerulaarkahjustuse põhjust võimalik kindlaks teha ja patogeenne protsess on pöördumatu, hoolimata laia toimespektriga immunosupressiivsete ravimite kasutamisest. Uued glomerulaarsed sihtmärgid võivad aidata parandada diagnostilisi ja terapeutilisi lähenemisviise koosneerudbiopsia ja saadaolevad seroloogilised markerid, nagu fosfolipaasi A2 retseptori antikehad membraanse nefropaatia korral. Seerumi KYN-i taseme tõus glomerulonefriidiga patsientidel ja normaalneneerud funktsioonion teatatud; samaaegselt täheldati kõrget neopteriini kontsentratsiooni, mis viitab immunoloogilise süsteemi osalemisele KYN-i raja aktiveerimises. Kultiveeritud mesangiaalrakkudes on Yoshimura et al. näitasid, et AA ja 3-OHKYN pärsivad proliferatsiooni, kuid QA ja KYN soodustavad proliferatsiooni, kuigi mitte kõrgemates kontsentratsioonides. Immunoglobuliin A (IgA) nefropaatia loommudelis uurisid Yang et al. leidis, et intraperitoneaalselt manustatud IDO inhibiitor 1-metüül-Trp suurendas neerukahjustust ja IgA akumuleerumist glomerulites ning suurendas Th/Treg ekspressiooni ja tsütokiinide vabanemist. Seevastu IDO agonist ISS-ODN vähendas IgA nefropaatia mudelis oluliselt neerukoe kahjustusi ja IgA akumulatsiooni, samuti Th{4}}vahendatud tsütokiini muutusi. Biopsiaga tõestatud IgA nefropaatiaga inimestel korreleerub uriini AA märkimisväärselt proteinuuriaga, muutes selle proteinuuria raskusastme potentsiaalseks mitteinvasiivseks biomarkeriks.

Samuti on arutatud KYN-i osalust mesangioproliferatiivses glomerulonefriidis. Poolkuu glomerulonefriidi ja nefrotoksilise seerumi nefriidi loommudelis kasutasid Hou et al. täheldas suurenenud IDO aktiivsust (KYN / Trp suhte järgi) seerumis ja neerukoes ning IDO geeni ekspressiooni ülesreguleerimist glomerulites ja tubulaarsetes epiteelirakkudes. Lisaks suurendas 1-metüül-Trp glomerulaarde poolkuu moodustumist, makrofaagide infiltratsiooni ja intrarenaalsete rakkude proliferatsiooni, stimuleerides oluliselt

nefriidi progresseerumine. Sarnaselt leiti kõrge seerumi KYN tase koos vähenenud Trp kontsentratsiooniga patsientidel, kellel oli antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliit, mis on üks kiiresti progresseeruva poolkuu moodustumisega glomerulonefriidi põhjusi. Wistar-Kyoto rottide autoimmuunse glomerulonefriidi mudelis näidati, et glomerulaarse basaalmembraanivastase glomerulonefriidi mudel 3-OHAA ja 3-OH KYNA vähendab glomerulaarkahjustusi ja põletikuliste rakkude infiltratsiooni, vähendab proteinuuria japarandadaneerudfunktsiooni. Need uuringud annavad olulisi tõendeid KYN-i raja seotusest glomerulonefriidi patogeneesis; Siiski on puudu palju andmeid, eriti immuunvahendatud membraanse nefropaatia või fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi kohta, mis on raskete kliiniliste ilmingutega, erineva tundlikkusega immunosupressiooni suhtes ja ebakindla prognoosiga.

Neeru siirdamine

Neeru siirdamine on endiselt parim kroonilise neeruhaiguse neeruasendusravi vorm. Elukvaliteedi ja ellujäämise oluline tõus pärastneerudsiirdaminehemodialüüsi saavate patsientidega võrreldes on korduvalt tõestatud. Sellegipoolest tuleb märkida, et immunosupressiivsest ravist tingitud oportunistlike infektsioonide ja vähkkasvajate suurenenud risk võib mõnedel patsientidel piirata kasu. Teine oluline probleem onneerudsiirdamineäratõukereaktsioon ebapiisava immunosupressiooni, korduvate oportunistlike infektsioonide ja primaarsete infektsioonide kordumise tõttuneerudhaigus. See rõhutab vajadust otsida uusi seroloogilisi, uriinist saadud ja histoloogilisi markereid, et ennustada neerusiirdamise järel tulemusi. Kuna KYN-i raja aktiivsust reguleerib immunoloogiline süsteem, on see huvitav sihtmärk neerutransplantaadi funktsiooni jälgimiseks. Näiteks Myśliwiec et al. täheldati KYN-i metaboliitide plasmakontsentratsiooni kõrgemaid kontsentratsioone neerutransplantaadi retsipientidel, kuigi madalam kui hemodialüüsi saavatel patsientidel. Vaatamata negatiivsele korrelatsioonile Trp ja kreatiniini kontsentratsiooni vahel, leiti nendel patsientidel positiivne korrelatsioon Trp ja GFR vahel, mis näitab suuremat Trp lagunemist, kuineerudfunktsioonihalveneb. Lisaks näitas see uuring, et neerusiirdamine vähendas oluliselt KYN-i taset võrreldes kroonilise neeruhaigusega patsientidega. Sarnastest leidudest teatasid Lahdou jt, kes täheldasid KYN-i plasmakontsentratsiooni langust patsientidel pärast sedaneerudsiirdamine. Lisaks näidati, et KYN-i taseme tõus pärast siirdamist ennustab ägedat neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni, kuid see tõus enne siirdamistneerudimplantatsioonil pole mingit rollineerud funktsiooniennustus. Samamoodi on Holmes et al. teatasid seerumi KYN-i märkimisväärselt kõrgenenud tasemest ägeda transplantaadi äratõukereaktsiooniga või viirus- või bakteriaalse infektsiooni ajal. Kuigi näib, et KYN-i kontsentratsioon ei ole seotud kreatiniini kontsentratsiooniga ja kortikosteroidravi seda ei mõjuta, osutus retrospektiivses analüüsis KYN tõhusaks ägeda neeru äratõukereaktsiooni markeriks koos seerumi kreatiniinitasemega. Kuna IDO aktiveerimine IFN-i poolt kahandab Trp-d ja pärsib T-rakkude poolt vahendatud immuunsust, analüüsisid Brandacher jt IDO võimalikku rolli neerutransplantaadi kontrollis. Kõrgenenud KYN/Trp suhet täheldatineerud siirdaminepatsientidel, kuigi seerumi ja uriini KYN/Trp suhe oli siiriku äratõukereaktsiooni korral oluliselt suurenenud. Oluline on see, et tagasilükatud inimestel tuvastati kõrgem IDO immunovärvimineneerudbiopsiad, eriti tubulaarsetes epiteelirakkudes. Tuginedes 2-aastasele jälgimisele, VavrincovaYaghi et al. täheldas, et nii seerumi kui ka uriini KYN/Trp suhted võivad olla kasulikud siiriku funktsiooni pikaajaliseks jälgimiseks. sisseneerudEelneva ägeda, piiripealse või kroonilise allotransplantaadi äratõukereaktsiooniga patsientidele 2 aasta pärast tehtud biopsiatel leiti IDO peamiselt põletikulistes rakkudes ja glomerulites, mis on korrelatsioonis seerumi ja uriini leidudega. Teises uuringus, mille viisid läbi de Vries jt, oli seerumi 3-OHKYN kõige tugevam transplantaadi ebaõnnestumise ja patsientide suremuse ennustaja ning Minović et al. teatasid lisaks 3-OHKYN-i ja neerutransplantaadi retsipiendi mistahes põhjuste suremuse vahelisele seosele suurenenud surmariskist vähktõve või infektsioonide tõttu.

Korrelatsioon viirusnakkuste vahel pärastneerudsiirdamist ja KYN-i rada analüüsisid Sadeghi jt uuringus. Vastupidiselt polüoomiviiruse BK-le oli tsütomegaloviiruse infektsioon tugevalt seotud kõrgemate plasma KYN ja QA kontsentratsioonidega ning haiguse tõsidusega. Ägeda siiriku äratõukereaktsiooni ja raske infektsiooni eristamiseks uurisid Dharnidharka et al. tegi uuringu 29 lapsega, kes said aneerudsiirdamine 1-aastase vaatluse jooksul; kuigi seerumi KYN/Trp suhe oli märkimisväärselt kõrgem neil, kellel esines siiriku äge äratõukereaktsioon, oli perifeerse vere CD4-ATP tase diferentsiaaldiagnostikas kasulik, kuna see oli madalam infektsioonide rühmas. Lisaks Kaden et al. aastal näitasid kõrgemad KYN-i plasmatasemedneerudtsütomegaloviiruse infektsiooniga transplantaadi retsipiendid ja selle seos haiguse tõsidusega.

Vastupidiselt varasematele leidudele on mõned andmed, mis vaidlustavad seose KYN-i raja ja transplantaadi äratõukereaktsiooni vahel. Retrospektiivses uuringus, mis hõlmas 307neerudsiiriku retsipientidel ei täheldatud seost KYN-i kontsentratsiooni ja primaarse neeruhaiguse, transplantaadi äratõukereaktsiooni ega ellujäämise vahel. Sellest hoolimata olid siirdamiseelsed KYN-i tasemed kõrgemad paneelireaktiivsete antikehade suhtes positiivsetel patsientidel ja neil, kes ootasid siirdamisnimekirjas kauem. Teisest küljest oli madalam siirdamiseelne KYN-i kontsentratsioon seotud transplantaadi funktsiooni kiirema esinemisega. Kuigi selle uuringu tulemused viitavad seosele KYN-i raja ja patsientide immuniseerimisstaatuse vahelneerudsiirdamine, viidi uuring läbi KYN-i tasemete kvantifitseerimiseks fotomeetrilise meetodi abil, mitte aga ülitundliku kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia või vedelikkromatograafia-massispektromeetria abil, nagu enamikus uuringutes, mis võib olla selle aruande oluliseks piiranguks.

Küsi lisa: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501