Neerukahjustus kroonilise müelomonotsüütilise leukeemia või BCR-ABL-negatiivse müeloproliferatiivse kasvajaga patsientidel

Sissejuhatus: Spetsiifiliste molekulaarsete signatuuride tuvastamine ja uute sihipäraste ravimite väljatöötamine on muutnud konefroloogia paradigmat, võimaldades nüüd hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega seotud neerude kaasamist mitmetasandilisel viisil, tuginedes kombineeritud hematoloogilistele ja molekulaarsetele hinnangutele. Selles uuringus püüdsime täpsustada kroonilise müelomonotsüütilise leukeemia (CMML) või BCR-ABL-negatiivsete müeloproliferatiivsete neoplasmide (MPN) neeruhäirete spektrit, mis on 2 väga harva kirjeldatud haigusseisundit. Meetodid: Juhtumite seeriad. Tagasiulatuvalt kaasati müeloidse neoplasmiga patsiendid, kes suunati Toulouse'i ülikooli haigla nefroloogiaosakonda ja kellel diagnoositi äge neerukahjustus (AKI), krooniline neeruhaigus (CKD) või uriinihäired. Tulemused: 18 patsiendil (meestel n¼13, CMML n¼8, essentsiaalne trombotsütoos [ET] n¼7, polütsüteemia vera [PV] n¼1 ja müelofibroos n¼2) tekkis neeruhaigus 77 2 aastat pärast pahaloomulise kasvaja diagnoosimist. Kaheteistkümnel patsiendil oli esitlusel AKI. Kaheksal patsiendil esines glomerulaarne esitus (laiaulatuslik proteinuuria 33 protsenti, mikroskoopiline hematuuria 56 protsenti). Neeru biopsia (n¼14) näitas erinevaid mustreid, sealhulgas pauci-immuunne glomeruloskleroos (n¼5), ekstramedullaarne vereloome (n¼6) või tubulaarne atroofia ja interstitsiaalne fibroos koos polümorfse põletikuga (n¼8). CD61 immunovärvimine kinnitas megakarüotsüütide infiltratsiooni glomerulites või interstitsiumis viiel patsiendil 8-st. Teised glomerulopaatia pildid tuvastati 3 patsiendil (IgA nefropaatia n¼2, AA amüloidoos n¼1). Ühel patsiendil tuvastati massiivne neeruinfiltratsioon CMML-i poolt. Pärast keskmiselt 24- 6 kuud kestnud jälgimist peeti pahaloomulist kasvajat stabiilseks 11 patsiendil (61 protsenti), kuid 22 protsendil patsientidest oli progresseerunud lõppstaadiumis neerupuudulikkus. Ülejäänutel oli neerufunktsioon püsivalt vähenenud. Korrelatsiooni pahaloomulise kasvaja ja neerude esituse ning tulemuste vahel ei suudetud tuvastada. Järeldused: CMML/MPN-i neerukomplikatsioonid on heterogeensed ja neeru biopsia võib aidata tuvastada uusi molekulaarseid sihtmärke, et vältida neerufibroosi teket.

Klõpsake maca ženšenni cistanche neeruhaiguse jaoks

Julie Belliere1,2,3, Magali Colombat3,4, Clément Kounde1, Christian Recher3,5, David Ribes1, Antoine Huart1, Dominique Chauveau1,2,3, Véronique Demas3,6, Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7 Tavitian,5 Suzanne3 ja Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Departement de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales haruldased, Toulouse, Prantsusmaa; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Prantsusmaa; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Prantsusmaa; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Prantsusmaa; 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Prantsusmaa; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Prantsusmaa; ja 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, France

Neeruhäirete spekter hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on väga heterogeenne. Kui B-rakkude ja plasmarakkudega seotud pahaloomuliste kasvajate neerukomplikatsioone uuriti põhjalikult, on müeloidsete neoplasmidega seotud tüsistusi vähe kirjeldatud.

Müeloidsed kasvajad hõlmavad müeloidset leukeemiat, müelodüsplastilisi sündroome ja MPN-sid1 ning moodustavad 30 protsenti kõigist äsja diagnoositud hematoloogilistest pahaloomulistest kasvajatest.2 BCR-ABL-negatiivsel MPN-il on ühised patofüsioloogilised protsessid, mis soodustavad ebanormaalsete vereloome tüvirakkude klooni vohamist (tingituna juhist mikrokeskkonna muutused).3,4 Seega tuvastatakse mutatsioonid JAK2 geenis enamikul PV ja vähemal määral ET ja primaarse müelofibroosiga (PMF) patsientidest. CMML on veel üks haruldane BCR-ABL-negatiivne müeloidne neoplasm, millel on erinev molekulaarne mehhanism. Lisaks hematoloogilistele tüsistustele (tsütopeenia, tromboos, splenomegaalia ja progresseerumine ägeda müeloidse leukeemia suunas) võib BCR-ABL-negatiivne MPN põhjustada ka süsteemseid häireid, mida iseloomustab halb prognoos.5,6

Muuhulgas mõjutavad neerutüsistused otseselt globaalset prognoosi ja neerupuudulikkus vähendab märkimisväärselt progresseerumisvaba elulemust.7 Korea retrospektiivses uuringus, milles osales 136 MPN-i patsienti, oli kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus 11 protsenti.8 Kuid MPN-ga seotud neeruhäirete maastik. ja CMML jääb tabamatuks, mis välistab kohandatud haldamise. Üksiku juhtumi uuringutes on teatatud mitmesugustest neeruhäiretest, sealhulgas kroonilistest ja/või ägedatest neerukahjustustest, mis tulenevad otsestest (nt müeloidse neoplasmi infiltratsioon, uriini lüsosüüm, neeruveenide tromboos) ja kaudsetest (nt vaskuliit, infarkt, kasvaja lüüsi sündroom) mehhanismidest. Harva on teatatud ekstramedullaarsest hematopoeesist kuseteedes.9 Kirjeldati glomerulaarseid vigastusi, kuid patoloogilisi andmeid on väga harva. Suurim seeria, mis avaldati 2011. aastal, hõlmas ainult 11 patsienti (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, krooniline müeloidleukeemia n¼1). Selles seerias ja anekdootlikes juhtumiaruannetes oli peamine patoloogiline leid fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS).10–12 Kroonilise CMML-i või ET-ga patsientide neerupatoloogiaid on palju vähem kirjeldatud.12 Lisaks ei teatatud enamikus patsientidest mutatsiooni staatusest ega hematoloogilistest tulemustest. avaldatud juhtumid. Käesoleva uuringu eesmärk oli kirjeldada põhjalikult dokumenteeritud MPN-i või CMML-i ja neeruhäiretega patsientide kliinilist kulgu ning hinnata nende hematoloogilisi ja neerutulemusi.

meetodid

Sellesse monotsentrilisse retrospektiivsesse uuringusse kaasasime kõik MPN-i või CMML-iga patsiendid, kes suunati Toulouse'i ülikooli haigla (Prantsusmaa) nefroloogia ja elundite siirdamise osakonda ajavahemikus jaanuarist 2010 kuni detsembrini 2020.

Hematoloogilise haiguse määratlus

Müeloidsete kasvajate diagnoosimise kriteeriumid põhinesid 2016. aastal muudetud WHO kriteeriumidel.1 Müelodüsplastiliste ja müeloproliferatiivsete kasvajate hulka kuuluvad CMML ja 4 muud haigust. MPN-id on alarühm, mis sisaldab 8 haigust: krooniline müeloidleukeemia, BCR-ABL1 (CML); PV; 2 etapiga PMF: tõestatud PMF ja enneaegne PMF (või profibrootiline PMF); ET; krooniline neutrofiilne leukeemia; krooniline eosinofiilne leukeemia, mujal täpsustamata; süsteemne mastotsütoos; ja klassifitseerimata MPN-id. Tsütogeneetiline analüüs määrati standardsete protseduuride abil ja molekulaaranalüüsid viidi läbi nagu eelnevalt kirjeldatud.13

Neeruhaiguste määratlus

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >1,73 m2 kohta vastavalt 90 ja 60 kuni 89 ml/min. CKD staadiumid 3 kuni 5 on määratletud ainult eGFR-i alusel: 3., 4. ja 5. staadiumeid iseloomustavad eGFR-id vahemikus 30 kuni 59, 15 kuni 29 ja<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Neeru biopsiad

Neerubiopsiate töötlemine hõlmas valgusmikroskoopiat ja immunofluorestsentsi. Valgusmikroskoopia jaoks värviti kõik juhtumid hematoksüliini ja eosiini, perioodilise happe-Schiffi, Massoni trikroomi ja Jonesi meteenamiini hõbedaga. Immunofluorestsentsi jaoks värviti 0.3- mm krüostaadi lõigud polüklonaalsete antikehadega IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, fibrinogeeni ja albumiin-FITC (küülik, polüklonaalne; Agilent, Santa Clara, CA). Immunoperoksidaasi uuringud viidi läbi parafiini sektsioonidel, kasutades antikehi, mis on suunatud CD61 (hiire inimesevastane kloon 2F2; Roche, Basel, Šveits), müeloperoksidaasi (küüliku antihumanne polüklonaalne; Roche), glükoforiin C (hiire inimesevastane kloon Ret40f; Agilent polükarazyme) ja ; Roche).

Kliinilised andmed

Kliinilised andmed hõlmasid demograafilisi profiile ning rutiinseid kliinilisi ja laboratoorseid leide, mis saadi meditsiinilistest andmetest.

Statistika

Pidevad muutujad väljendatakse keskmise ja keskmise standardveana ning võrreldakse Mann-Whitney U testiga. Katkestavaid muutujaid väljendatakse numbrite ja protsentidena ning võrreldakse Fisheri täpse testiga.

Eetika

See uuring viidi läbi 2004. aastal muudetud Helsingi deklaratsiooni kohaselt ja see täitis Prantsusmaa seaduste soovitused retrospektiivsete vaatlusuuringute kohta. Toulouse'i ülikooli haigla institutsionaalse ülevaatenõukogu soovituste kohaselt loobuti kirjalikust teadlikust nõusolekust.

Tulemus

Patsientide omadused

11 aasta jooksul vastasid kaasamise kriteeriumidele 18 järjestikust patsienti (meessoost n¼13; keskmine vanus 70 5 aastat).

Hematoloogiline profiil

Nagu on näidatud tabelis 1, olid hematoloogilised pahaloomulised kasvajad heterogeensed: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, sekundaarne müelofibroos n¼1. Karüotüübi kõrvalekalded ja mutatsiooni staatus olid kättesaadavad 16 patsiendil.

8 CMML-iga patsiendi hulgas olid haiguse alatüübid järgmised: tüüp 1 4 patsiendil, tüüp 0 3 patsiendil ja tüüp 2 1 patsiendil. Täheldatud kromosomaalsed ja molekulaarsed kõrvalekalded olid järgmised: deletsioon kromosoomi 7 pikas harus (del (7q); n¼1), c-KIT punktmutatsioon (D816 mutatsioon; n¼1), JAK2 (V617F mutatsioon; n¼1), NRA-d (n¼1) ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) ja X-kromosoomi anomaalia (n¼1). Keskmine valgevereliblede arv neeruosakonda sisenemisel oli 25 8 G/l. Keskmine monotsüütide arv oli 4,9 2 G/l. Trombotsütoosi ei täheldatud isegi JAK2 mutatsiooniga patsiendil. Luuüdi biopsia tehti ainult kahel patsiendil ja müelofibroosi ei tuvastatud. Tsirkuleeriv monoklonaalne IgG kappa oli tuvastatav 3 patsiendil ja IgM kappa ühel CMML-i patsiendil, mis viis tundmatu tähtsusega monoklonaalse gammopaatia diagnoosimiseni. Kümnest MPN-ga patsiendist 10-st testitud patsiendist 5-l esines JAK2 geeni korduv mutatsioon V617F (alleelne sagedus 10–88 protsenti). Mutatsioonid tuvastati ka DNMT3A-s ja MPL-is (n¼1) või CALR-is (n¼1). MPN-i patsientidel M-spike ei tuvastatud.

Neerud ja süsteemsed häired

Müeloidsete neoplasmide diagnoosimise ja neeruhaiguse alguse vaheline viivitus oli 7,7 2 aastat. Andmed kliinilise ajaloo kohta on saadaval täiendavas tabelis S1. Viiel patsiendil tuvastati samal perioodil neeru- ja hematoloogilised haigused. Üüriosakonda vastuvõtmisel said hüdroksüuurearavi 11 patsienti, millest ühel juhul oli sihipärane ravi. Ükski patsient ei saanud nefrotoksilisi ravimeid. Kaheteistkümnel patsiendil esines AKI (1. staadium 5-st, 2. staadium 3-st ja 3. staadium 5-st). Kaks patsienti vajasid diagnoosimisel dialüüsi. Kuuel patsiendil, kellel AKI-d ei tekkinud, oli keskmine GFR algväärtus 59 2 ml/min 1,73 m2 kohta. Hüpertensiooni täheldati 13 patsiendil (72 protsenti) ja perifeerset turset 8 (50 protsenti) patsiendil. Autoimmuunsus tuvastati 8-l 16 testitud patsiendist (nukleaarsed antikehad n¼8, anti-RNA polümeraas III antikehad n¼1 ja anti-tsentromeeri antikehad n¼1). Viiel neist oli CMML. Neljal patsiendil oli tuvastatav 2. tüüpi (n¼3) või 3. tüüpi (n¼1) krüoglobulineemia, kuid ühelgi patsiendil ei olnud madal seerumi komplemendi C3 või C4 tase. Neerude profiilid olid heterogeensed, sealhulgas kõrge ulatusega proteinuuria (uriini valgu ja kreatiniini suhe $ 3 g/g) 4 patsiendil (22 protsenti), täielik nefrootiline sündroom 4 patsiendil (22 protsenti) ja mikroskoopiline hematuuria 10 patsiendil ( 56 protsenti) (tabel 1). Ühel patsiendil oli AKI põhjuseks kusejuha obstruktsioon, mis oli seotud nii kusihappe litiaasi kui ka massilise ekstramedullaarse vereloomega (joonis 1a näitab kompuutertomograafilise skaneerimise tulemusi). Lisaks suurenes neeru suurus ja neeru biopsia kinnitas spetsiifilist infiltratsiooni. Pange tähele, et 2 patsiendil oli anamneesis kusihappe litiaas. Kolmel patsiendil esinesid neeruvälised nähud, nagu vaskuliitilised ilmingud, sealhulgas purpur, artralgia või nahalööve.

Histopatoloogilised leiud

Neeru biopsia tehti 14 patsiendil. Nagu on kirjeldatud tabelis 1, ei saanud müeloidse neoplasmi alatüüpide ja neerupatoloogiliste leidude vahel otsest korrelatsiooni tuvastada. Tubulointerstitsiaalne vigastus oli kõige sagedasem leid (n¼8; 57 protsenti) kas krooniliste (n¼4; 29 protsenti) või ägedate (n¼4; 29 protsenti) kahjustustega. Peamised tunnused olid torukujuline atroofia ja põletikuline fibroos koos polümorfse lümfotsüütilise infiltratsiooniga (joonis 2a). Interstitsiaalse fibroosi pindala oli vahemikus 10 protsenti kuni 50 protsenti. Mesangiaalse hüpertroofia ja proliferatsiooni aste on kokku võetud täiendava tabeli S1 veerus "mesangiaalne skleroos".

Glomerulaarsed kahjustused olid heterogeensed, FSGS oli kõige sagedasem (n¼5; 36 protsenti), sealhulgas 2 tüüpilise IgM, C3 ja C1q ladestumisega. Trombootilisest mikroangiopaatiast ei teatatud. Elektronmikroskoopia puudumine välistas glomerulaarsete kahjustuste täpse iseloomustamise. Glomerulaarne immuunvärvimine oli negatiivne 7 patsiendil. Kahel patsiendil oli mesangiaalne skleroos (joonis 2b) koos IgA mesangiaalsete ladestustega (polüklonaalne IgA n¼1; monoklonaalne IgA lambda n¼1). Ühel patsiendil oli SAA ladestusi glomerulites, mis viis AA amüloidoosi diagnoosimiseni.

Megakarüotsüütide olemasolu (positiivne CD61 marker) tuvastati viiel 8 testitud patsiendil (CMML n¼5; primaarne ET n¼2, sekundaarne müelofibroos n¼1), kellel oli äge tubulointerstitsiaalne kahjustus, FSGS või mõlemad. Megakarüotsüüdid tuvastati glomerulaarsetes ja interstitsiaalsetes sektsioonides (joonis 2c). Ekstramedullaarset vereloomet täheldati 5 patsiendi (36 protsenti) neerubiopsias, kes kõik olid positiivsed CD61 värvimise suhtes. Lüsosüümiga värvumine oli positiivne neljal 8-st testitud biopsiast (ET n¼3 ja sekundaarne müelofibroos n¼1; joonis 3). Nagu oodatud, piirdus 17 värvimist proksimaalsete tuubulitega. Kahel patsiendil tuvastati lüsosüüm ka uriinis (üksikasjad täiendavas tabelis S1). Ühel CMML-iga patsiendil oli massiivne ekstramedullaarne hematopoees, mis välistas glomerulaaranalüüsi (joonis 1b), mida kinnitasid CD61 (megakarüotsüüdid; joonis 1c), glükoforiin C (erütroidi prekursorrakud; joonis 1d) ja müeloperoksüdaas (müeloidsed valged rakud; joonis 1e).

Tulemused

Tulemused on kokku võetud tabelis 2. Pärast müeloidse neoplasmiga seotud neeruhaiguse tuvastamist alustati või muudeti ravi 11 patsiendil (61 protsenti) ja see hõlmas hüdroksüuurea manustamist või üleminekut anagreliidile (n¼1), asatsütidiinile (n¼4) , detsitabiin (n¼1) või ruksolitiniib (n¼1). Neli patsienti said suukaudseid steroide. Pärast keskmiselt 24- 6 kuud kestnud jälgimist arenes kahel ET patsiendil sekundaarne müelofibroosi. Atüüpilise mastotsütoosi diagnoos määrati lõpuks varem diagnoositud CMML-is. Ainsal PV-ga patsiendil tekkis pärast 26-aastast jälgimist äge müeloidleukeemia. Hematoloogilist pahaloomulist kasvajat peeti stabiilseks 11 patsiendil (61 protsenti), kuid viimase jälgimise ajal oli elus ainult 8 patsienti (elulemus 44 protsenti). Kõigil patsientidel, välja arvatud üks, halvenes neerufunktsioon aja jooksul, keskmise langusega –19 6 ml/min 1,73 m2 kohta. eGFR-i kadu ei erinenud CMML-i ja ET-rühmade vahel (–21 vs –18 ml/min 1,73 m2 kohta, P > 0,05).

Arutelu

Tänu uute toksilisusega sihipäraste ravimeetodite väljatöötamisele tõusis onkonefroloogia peamiseks nefroloogia uurimisvaldkonnaks.18 Näiteks võimaldas hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega seotud neeruhaiguste täpne iseloomustus kohandada ravi individuaalselt renaalse tähtsusega monoklonaalse gammopaatiaga patsientidel. muud B-rakkudega seotud neeruhaigused.19,20 Seevastu müeloidsete neoplasmidega seotud neeruhäirete kirjeldused on väga napid, eriti CMML-iga patsientidel, mis välistab individuaalse ravistrateegia.21–23 Kuigi neeruhaiguse areng oli enamasti hiline ( 7,7 aastat meie seerias ja 7,2 aastat Saidi jt kohordis12), oli 5 patsiendil hematoloogilise pahaloomulise kasvaja diagnoosimisel samaaegne neerukahjustus, mis viitab sellele, et neerupatoloogia tuleneb erinevatest mehhanismidest. Müeloidse neoplasmi kloonidel võivad tekkida täiendavad geneetilised kõrvalekalded, mis põhjustavad neerufibroosi juhtivate molekulide tootmist. Huvitaval kombel näitasid mitmed uuringud, et MPN-rakud võivad sekreteerida suures koguses urokinaasi plasminogeeni aktivaatori retseptori (suPAR) lahustuvat vormi.24

suPAR on signaalglükoproteiin, mis osaleb neeruhaiguste patogeneesis. Tsirkuleerivate suPAR-i kõrge tase on seotud kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega ja võib takistada neerude taastumist AKI-ga patsientidel.25,26 Teised uuringud teatasid ka, et megakarüotsüüdid võivad transformeeriva kasvufaktori b27 sekretsiooni kaudu põhjustada luuüdi ja põrna fibroosi. Kasutades CD61 immunovärvimist neerubiopsiatel, võime näidata, et megakarüotsüüdid võivad tungida müeloidse neoplasmiga seotud neeruhaigustega patsientide alamrühma neerudesse, mis viitab sellele, et kahjustused tekkisid siis, kui müeloidse neoplasmi megakarüotsüüdid omandavad potentsiaali neerudes migreeruda. Uute TGF-bb inhibiitorite väljatöötamine müelofibroosi ja müelodüsplastiliste sündroomide korral sillutab nüüd teed nende molekulide testimiseks patsientidel, kellel on MPN-i neerukomplikatsioonid ja tõestatud neeruinfiltratsioon megakarüotsüütide poolt. Lisaks ei ole need kaks mehhanismi välistavad ja võivad olla aditiivsed, kuna CD61 (või integriin-b3) on suPAR-i retseptor. Kooskõlas meie leidudega on CD61–/– hiired kaitstud glomeruloskleroosi eest, mis on põhjustatud suPAR isovormi ületootmisest.29 Nende hüpoteeside kohaselt on meie ja varem teatatud patsientide peamine glomerulaarne patoloogiline leid mesangiaalne skleroos ja hüpertsellulaarsus.12 Mõnedel patsientidel kulmineeruvad glomerulaarsed vigastused ilmse FSGS-iga, nagu eelnevalt kirjeldatud ET või MPN-ga patsientidel.30 Intrakapillaarsed vereloomerakud tuvastati ka 23–36 protsendil patsientidest,12 kuid me ei täheldanud kroonilise trombootilise mikroangiopaatia tunnuseid, vastandina Saidi jt leidudele.12 Viimases kohordis oli MPN PMF 8-l 11-st (73 protsenti) versus ET 7-l 10-st (70 protsenti). Edasistes uuringutes võib PMF-i ja ET kloonrakkude sekretoomi võrdlemine aidata tuvastada uusi osalejaid müeloidse neoplasmiga seotud glomerulaarsete kapillaaride kahjustuste, aga ka trombootilise mikroangiopaatia patogeneesis.

Isegi kui CMML-i ja autoimmuunsuse (nii süsteemne vaskuliit31 kui ka autoantikehad32) vahel on tuvastatud oluline seos, ei täheldanud me ei ekstrarenaalsete ilmingute ega neeruvaskuliidi suurt esinemissagedust. Tõepoolest, polümorfne interstitsiaalne fibroos koos tubulaarse atroofiaga oli peamine neerupatoloogiline muutus (75 protsenti), millele järgnes FSGS (25 protsenti) CMML-i patsientidel. Huvitav on see, et CMML-i ilmset infiltratsiooni täheldati ainult ühel patsiendil ja see ei ole seega neerupuudulikkuse peamine põhjus. Ekstramedullaarne hematopoees oli massiivne ühel patsiendil, kellel esines ka kusihappe litiaasiga seotud obstruktiivne AKI. Monotsüütilised ja müelomonotsüütilised neoplasmid, eriti CMML, on seotud lüsosüümi ületootmisega, madala molekulmassiga valguga, mida glomerulus vabalt filtreerib, ja neid võib seostada nefrootilise ulatusega lüsosüümiaga. Lüsosüüm koguneb proksimaalsetesse tubulaarsetesse rakkudesse ja on lävi, mille juures see akumuleerumine on seotud toksilise proksimaalse tubulaarse kahjustuse ja AKI-ga.17 Meie seerias oli neljast lüsosüümi suhtes positiivse värvumisega patsiendist ainult ühel tubulointerstitsiaalne neerukahjustus. samas kui teistel oli FSGS.

Lüsosüümi värvumise ja selle aluseks oleva hematoloogilise pahaloomulise kasvaja vahel ei olnud korrelatsiooni. Seega viitab lüsosüümiga neerude värvimine müeloidse neoplasmi põhjustatud neeruhaiguste multifaktoriaalsele patogeneesile. Praeguseks on suurim saadaolev MPN-i patsientide kohort (välja arvatud müelodüsplastilised kasvajad) teatanud 11 patsiendist ja keskendunud glomerulaarhäiretele, kuid jälgimine oli lühem.12 Kaks patsienti surid (3. ja 62. kuul) ja 4 patsienti jõudis lõppstaadiumisse neerupuudulikkuse . Meie seerias oli suremus kõrge (56 protsenti) hoolimata stabiilsest hematoloogilisest pahaloomulisest kasvajast 61 protsendil patsientidest. Neerufunktsioon halvenes kõigil, välja arvatud 1 patsiendil. Neli patsienti (22 protsenti) vajasid pikaajalist dialüüsi. Dialüüsi vajavad patsiendid ei saanud mingeid terapeutilisi muutusi, välja arvatud 1, kes alustati hüdroksüuureaga. Meie seerias tsütoreduktiivse ravi järgselt ilmnenud neerufunktsiooni paranemise puudumine on vastuolus eelmise kohorti tulemustega, kuhu kuulus 136 BCR-ABL-negatiivse MPN-ga (ET, PV ja PMF) patsienti.8 Selles uuringus oli enamikul patsientidest aeglaselt progresseeruv. CKD, samas kui meie patsientide seas oli sageli AKI, mida võisid vallandada erinevad patofüsioloogilised mehhanismid. Seega tuleb kindlaks teha, millised MPN-i neerukomplikatsioonidega patsiendid võivad konkreetsetest ravimitest (nt ruksolitiniib PMF-i korral) kasu saada.33

Lisaks kasutati asatsütidiini (n¼4) ja detsitabiini (n¼1) teise valiku ravina pärast neerukahjustuse tuvastamist koos võimaliku täiendava neerukahjustuse suletud jälgimisega, kuna need on teadaolevalt mõnikord nefrotoksilised, eriti tuubulite puhul.34,35 Piirangud. Sellest tööst lähtus ennekõike selle retrospektiivne kujundus ja kohordi väiksus, kuigi see on selle valdkonna suurim avaldatud uuring. Seetõttu ei ole võimalik täielikult välistada hüpoteesi neeruhaiguse juhusliku seose kohta hematoloogilise häirega. Näiteks ühel patsiendil oli amüloidoos AA ja ta kannatas anküloseeriva spondüliidi all 28 aastat ja ET-d 12 aastat. Neeru biopsial täheldatud kroonilist tubulointerstitsiaalset mustrit võib seostada nii ET kui ka amüloidoosiga seotud krooniliste kahjustustega. Teiseks ei saanud me kõigis biopsiates läbi viia ammendavat immunovärvimist, sealhulgas CD61 ja CALR värvimist, kuid meie hiljutised tulemused tõid esile vajaduse paremini mõista, kuidas müeloidsed kloonrakud võivad vallandada neerufibroosi. On näidatud, et klonaalse hematopoeesi esinemine perifeerse vere rakkudes oli seotud südame isheemiatõve riski peaaegu kahekordistumisega inimestel ja kiirenenud ateroskleroosiga hiirtel, 36, 37 mis viitab sellele, et klonaalsed monotsüüdid võivad samuti osaleda neerukahjustustes. Kolmandaks ei olnud elektronmikroskoopia saadaval. Neljandaks, varem diagnoositud CMML-is määrati lõpuks ebatüüpilise mastotsütoosi diagnoos. Viiendaks, meie uuringu eesmärk ei olnud hinnata AKI ja kroonilise neeruhaiguse esinemissagedust müeloidse neoplasmiga patsientidel, vaid näitas, et (i) kliiniliselt oluline neerukahjustus on aeg-ajalt: 18 juhtumiga 11 aasta jooksul ulatus aastane esinemissagedus 1,6-ni, mis on väga madal. ; ja (ii) seda tuleks regulaarselt otsida nende müeloidsete pahaloomuliste kasvajate konkreetsete vormidega patsientidel. Lõpuks ei olnud meie uuringus ainsal PMF-i ja neerudega patsiendil neerubiopsiat. Kuid nagu öeldud, kirjeldasid PMF-i patsientide patoloogiat juba Said et al.12,38,39

Kokkuvõttes näitame, et CMML-i ja MPN-i neerukomplikatsioonid on haruldased, kuid neid iseloomustab halb neeru- ja globaalne prognoos. Glomeruloskleroos ja interstitsiaalne fibroos ja tubulaarne atroofia on peamised neerukahjustused ja neid võib põhjustada megakarüotsüütide infiltratsioon neerudes, avades uue raviakna. Kõigile müeloidse neoplasmiga patsientidele tuleks soovitada regulaarset proteinuuria ja neerupuudulikkuse sõeluuringut, et avastada neeruhaigus varakult ja kohandada pahaloomulise kasvaja ravi.

lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com