Neerupõletik, vigastus ja regeneratsioon 2020

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Theneerud mängivad olulist rolli keha põhilistes füsioloogilistes funktsioonides.Neerufunktsiooni häiredkahjustab neid füsioloogilisi funktsioone ja võib põhjustada mitmesuguseid haigusi. Neerurakkude kahjustusi võivad põhjustada mitmesugused isheemilised, toksilised või immunoloogilised vaevused, mis põhjustavadpõletikja rakusurm, mis võib viia elundikahjustuseni ja lõpuks täieliku rikkeni. Kuigi aluseks olevad mehhanismidäge neerukahjustus(AKI) jakrooniline neeruhaigus(CKD) on üsna erinevad, kliinilised tõendid viitavad sellele, et need kaks haigusseisundit on omavahel lahutamatult seotud [1. AKI ja CKD, olenemata algpõhjusest, on põletik ja immuunsüsteemi aktiveerimine kui tavalised mehhanismid. Põletik, protsess, mis on põhimõtteliselt suunatud kahjulike patogeenide tuvastamisele ja nende vastu võitlemisele, on seetõttu nii AKI kui ka kroonilise neeruhaiguse peamine patogeenne mehhanism[1]. Kuigi neerudel on märkimisväärne võime taastuda pärast ägedat vigastust ja see võib olenevalt neerukahjustuse tüübist täielikult taastuda, piirduvad kliinilised sekkumised praegu vedeliku juhtimise ja kehavälise neeru toetamisega. Siiski võib vallandada püsiv krooniline põletikneeru-fibroos ja krooniline neeruhaigus. Iga üksiku vigastusega seotud molekulaarsete mehhanismide uurimine ei ole praegu piisavalt mõistetav.

Sellega seoses käivitasime foorumi neerupõletiku, -vigastuste ja regeneratsiooni uute tulemuste avaldamiseks, samuti selle huvitava uurimisvaldkonna olemasolevate uuringute ülevaatamiseks ja arutamiseks. 2019. aastal algatasime eriväljaande "Neerupõletik, vigastus ja regeneratsioon" esimese väljaande, milles oli 29 artiklit [2]. Selle esimese väljaande fookus oli rohkem praeguste tulemuste kokkuvõttel (mida esindab 17 ülevaateartiklit) koos praeguse uurimistöö 12 originaalartikliga. Siin esitatud teises eriväljaandes keskendutakse nüüd rohkem praegustele, peamiselt in vivo uuringute tulemustele. Selle numbriga on kaasas viis ülevaateartiklit, mis võtavad kokku erinevate nefroloogiliste haiguste või probleemide praegused tulemused. Käesolevas eriväljaandes on esitatud kolmteist originaalset uurimisartiklit: kaksteist in vivo uuringut hiire või roti mudeliga ja üks in vitro uuring [3]. Seitse uuringut näitavad tulemusi AKI mudelitest[4-10], viis fibroosimudelitest (või CKD mudelitest)[9,11-14] ja kaks transplantaadi äratõukereaktsiooni mudelist [4,15] (kasutati kahte uuringut kaks erinevat in vivo mudelit).

Steines ja kaastöötajad näitasid, et neerusisesed tertsiaarsed lümfoidorganid on humoraalse immuunaktivatsiooni kohad allograftides kroonilise äratõukereaktsiooni ajal ja et ravi B-rakke aktiveeriva faktoriga võib takistada tertsiaarsete lümfoidorganite teket allograftides [15]. Autorid oletasid, et kroonilise äratõukereaktsiooni lokaalsete reaktsioonide pärssimine B-raku aktiveeriva faktori antikehaga kujutab endast potentsiaalset kasu neerutransplantaadiga patsientidele. Teised hindasid uudse inimese rekombinantse liitvalgu mõju kahes tüüpilises neerupõletiku mudelis: neeruisheemia-reperfusioonimudelis (AKI mudel) ja allogeenses neerusiirdamise mudelis [4]. See uuring näitab, et selle uue valgu sihtimine pakub hea mikrokeskkonna profiili, et kaitsta isheemilist protsessi neerudes ja vältida neeru äratõukereaktsiooni.

Teine uuring, milles kasutati neeruisheemia-reperfusiooni (IR) mudelit, näitas, et eelkonditsioneerimine tsilastatiiniga, mis on spetsiifiline neerudehüdrodipeptidaasi -1 inhibiitor, nõrgendab neerude IR-kahjustust peamise hüpoksiafaktori aktiveerimise kaudu. Autorid kinnitasid seda mõju surematute torukujuliste epiteelirakkude in vitro uuringute kaudu. Teised kasutasid IR-mudelit, et näidata, et NOX1-selektiivne inhibeerimine nõrgendab neerude IR-vigastusi oksüdatiivse stressi poolt vahendatud kinaasi signaaliülekande allareguleerimise kaudu [8] või autofagia dünaamika uurimiseks IR-kahjustuse ajal, mis on potentsiaalne ravistrateegia. kahjustatud rakkude, makromolekulide ja organellide eemaldamiseks [6]. Kasvu diferentseerumisfaktori 15 (GDF15) mõju uuriti antiglomerulaarse basaalmembraani glomerulonefriidi hiiremudelis [7]. Uuring näitas, et GDF15 on vajalik T-rakkude kemotaktiliste kemokiinide reguleerimiseks neerudes ja näitas GDF15 kaitsvat toimet. Uuring näitas uudset mehhanismi, mis piirab lümfotsüütide migreerumist põletikukohta glomerulonefriidi ajal [7]. Nezici ja kaastöötajate leiud uurisid simvastatiini renoprotektiivse toimega seotud molekulaarset mehhanismi endotoksiini poolt indutseeritud AKI mudelis [5]. Uuring näitas, et simvastatiinil, tuntud lipiidide taset langetaval ravimil, on tsütoprotektiivne toime indutseeritud tubulaarsele apoptoosile, mida vahendab rakkude ellujäämismolekulide ülesreguleerimine ja mitokondriaalsete valkude pärssimine. Seetõttu püstitasid autorid hüpoteesi, et simvastatiinil on septilise AKI korral märkimisväärne rakukaitsev toime.

Leong ja kolleegid näitasid, et tsüklofiliin A, kahjustusega seotud molekulaarne muster, soodustas neerude IR-mudelis põletikku ja ägedat neerukahjustust, kuid ei aidanud kaasa põletikule ega interstitsiaalsele fibroosi tekkele progresseeruva neerufibroosi mudelis (ühepoolne kusejuha obstruktsioon (UUO)). [9]. Teised uuringud näitasid erinevate valkude/peptiidide toimet UUO-indutseeritud neerukahjustuse, põletiku ja fibroosi vastu. 20-Aminohappepeptiid ND-13 kaitseb UUO-indutseeritud kahjustuste eest ja on seetõttu potentsiaalne uus ravimeetod neeruhaiguste ennetamiseks[14]. Lisaks uuriti verteporfiini mõju UUO-indutseeritud neeru tubulointerstitsiaalsele põletikule, fibroosile ja transformeerivale kasvufaktori{8}} regulatsioonile. Uuring näitas, et verteporfiin vähendab UUO-indutseeritud tubulaarsete vigastuste, põletiku ja rakuvälise maatriksi ladestumise suurenemist hiirtel [12]. Poeg ja töökaaslased uurisid dieckoli nõrgendavat toimet hüpertensiivsele nefropaatiale spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel ja oletasid, et dieckol võib olla kasulik hüpertensiivse nefropaatia vähendamiseks, vähendades EMT ja neerufibroosi [11].

Teised uurisid ksantiinoksüdaasi (XO) rolli hüperkolesteroleemiaga seotud kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel [13]. Autorid kasutasid kroonilise neeruhaiguse esilekutsumiseks lisaks kõrge kolesteroolisisaldusega dieedile koos XO inhibiitoriga hiire uninefrektoomia mudelit ning hindasid tulemusi ka in vitro mudelis, kasutades surematuid torukujulisi epiteelirakke. Uuring näitas selgelt, et XO inhibeerimine avaldab reno-protektiivset toimet ja tuvastab, et XO on hüperkolesteroleemiaga seotud neerukahjustuse uus terapeutiline sihtmärk [13]. Lõpuks keskendus üks in vitro uuring, milles kasutati tsisplatiiniga vigastatud primaarseid tubulaarseid epiteelirakke, lipokaliini -2 rauakoormuse otsustavale rollile selle regeneratiivsete funktsioonide jaoks[3]. Uuring tuvastas positiivse korrelatsiooni tubulaarsete epiteelirakkude raua üldkoguse ja rakkude proliferatsiooni vahel. Kokkuvõtteks püstitati hüpotees, et makrofaagidest vabastatud lipokaliini{10}}seotud rauda antakse tubulaarsetele epiteelirakkudele toksiliste rakukahjustuste ajal, mistõttu vigastused on piiratud ja taastumine soodustab [3].

Lisaks lisati sellesse eriväljaandesse viis huvitavat ülevaateartiklit, mis võtavad kokku praegused teadmised IgA nefropaatia ravi kohta [16], endokaani roll neeruhaigustes [17] ja põletiku mõju aneemiale kroonilise neeruhaigusega patsientidel. [18]. Samuti käsitletakse neerukahjustuse mehhanismi preeklampsia korral ja podotsüütide tundlikkust [19]. Lõpuks võetakse ülevaates kokku Toll-sarnaste retseptorite roll glomerulopaatia patogeneesis ja nende roll potentsiaalsete markermolekulidena neeruhaiguste tekkes [20].

Viited

1. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Câmara, NOS Neeruhaiguste põletik: uued ja vanad mängijad. Ees. Pharmacol. 2019, 10, 1192. [CrossRef] [PubMed]

2. Baer, ​​PC; Koch, B.; Geiger, H. Neerupõletik, vigastus ja regeneratsioon. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [CrossRef] [PubMed]

3. Urbschat, A.; Thiemens, A.-K.; Mertens, C.; Rehwald, C.; Meier, JK; Baer, ​​PC; Jung, M. Makrofaagide poolt sekreteeritud lipokaliin-2 soodustab vigastatud primaarsete hiire neerutorukeste epiteelirakkude taastumist. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [CrossRef] [PubMed]

4. Guiteras, J.; De Ramon, L.; Crespo, E.; Bolaños, N.; Barcelo-Batllori, S.; Martinez-Valenzuela, L.; Fontova, P.; Jarque, M.; Torija, A.; Bastard, O.; et al. Kahekordne ja vastandlik kostimuleeriv sihtimine uudse inimese fusioonrekombinantse valguga hoiab hiiremudelites tõhusalt ära neerude sooja isheemia-reperfusioonikahjustuse ja allografti äratõukereaktsiooni. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [CrossRef] [PubMed]

5. Neži´c, L.; Škrbic, R.; Amidži'c, L.; Gajanin, R.; Milovanovi´c, Z.; Nepovimova, E.; Kuˇca, K.; Ja´cevi´c, V. Simvastatiini kaitsev toime endotoksiinidest põhjustatud ägedale neerukahjustusele tubulaarsete epiteelirakkude ellujäämise aktiveerimise ja tsütokroom C-vahendatud apoptoosi takistamise kaudu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [CrossRef] [PubMed]

6. Decuypere, J.-P.; Hutchinson, S.; Monbaliu, D.; Martinet, W.; Pirenne, J.; Jochmans, I. Autofagia dünaamika ja modulatsioon neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse rotimudelis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [CrossRef] [PubMed]

7. Moschovaki-Filippidou, F.; Steiger, S.; Lorenz, G.; Schmaderer, C.; Ribeiro, A.; Von Rauchhaupt, E.; Cohen, CD; Anders, H.-J.; Lindenmeyer, M.; Lech, M. Kasvu diferentseerumistegur 15 parandab hiirtel glomerulaarse keldrimembraani vastast glomerulonefriiti. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [CrossRef] [PubMed]

8. Jung, H.-Y.; Oh, S.-H.; Ahn, J.-S.; Oh, E.-J.; Kim, Y.-J.; Kim, C.-D.; Park, S.-H.; Kim, Y.-L.; Cho, J.-H. NOX1 inhibeerimine nõrgendab neeruisheemia-reperfusioonikahjustust ROS-i vahendatud ERK signaalimise inhibeerimise kaudu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [CrossRef] [PubMed]

9. Leong, KG; Ozols, E.; Kanellis, J.; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Tsüklofiliin A soodustab põletikku ägeda neerukahjustuse korral, kuid mitte neerufibroosi korral. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [CrossRef] [PubMed]

10. Hong, YA; Jung, SY; Yang, KJ; Im, DS; Jeong, KH; Park, CW; Hwang, HS Tsilastatiini eelkonditsioneerimine nõrgendab neeruisheemia-reperfusioonikahjustust hüpoksiaga indutseeritava teguri-1 aktiveerimise kaudu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [CrossRef] [PubMed]