Neeruhaigus: erinevus polütsüstilise neeruhaiguse 1 (PKD1) ja polütsüstilise neeruhaiguse 2 (PKD2) vahel

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

PKD1 võrreldes PKD2 genotüübi ja südamehaiglaraviga polütsüstiliste neeruhaiguste uuringute peatamisel

Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y. Gitomerl, Godela M. Brosnahan jt.

SISSEJUHATUS

autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus(ADPKD) on geneetiline häire, mida iseloomustab neerutsüstide progresseeruv areng ja suurenemine, mis lõppkokkuvõttes põhjustab enamikul inimestel neerufunktsiooni kaotust.ADPKD (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)on peamiselt põhjustatud PKDI ja PKD2 mutatsioonidest (polütsüstiline neeruhaigus 2)geenid. Kuigi ADPKD tunnus (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus) on neerude kogumahu suurenemine koos neerufunktsiooni progresseeruva kadumisega neerutsüstide kuhjumise tõttu, südame-veresoonkonna tüsistused on peamine surmapõhjus. Eelkõige ekspresseeritakse polütsüstiline l ja 2 veresoonte endoteeli- ja veresoonte silelihasrakkudes. Peamised ripsmete defektid, mis iseloomustavad ADPKD-d (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)on seotud endoteeli ripsmete düsfunktsiooniga, mis mõjutab kaltsiumi ja lämmastikoksiidi signaaliülekannet, mis võib järelikult põhjustada vaskulaarseid häireid, nagu hüpertensioon.

Hypertension occurs in >60 protsenti inimestest, kellel onADPKD (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)enne neerufunktsiooni kaotust, mille tulemusena diagnoositakse hüpertensioon palju varem kui üldpopulatsioonil ja on tihedalt seotud neerude kogumahuga. Kuigi hüpertensioon tekib PKD1-ga patsientidel varem ja sagedamini.polütsüstiline neeruhaigus 1) võrreldes PKD2-ga (polütsüstiline neeruhaigus 2), näib, et mõlemad genotüübid annavad intrakraniaalsete aneurüsmide tekkeks võrdse riski.ADPKD (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)on seostatud ka kardiomüopaatiaga. Sellegipoolest pole praegu teada, kas PKD1-s on mutatsioone (polütsüstiline neeruhaigus 1)või PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)põhjustada erinevaid kardiovaskulaarsete sündmuste riske. Arvestades teadaolevat erinevust hüpertensiooni levimuses, oletasime, et PKD1-ga patsiendid (polütsüstiline neeruhaigus 1)neil oleks suurem kardiovaskulaarsete haiglaravi risk kui neil, kellel on PKD2 ja kes osalesid polütsüstilise neeruhaiguse peatamise progresseerumise (HALT-PKD) uuringus A (NCT00283686) ja B (NCTO1885559).

neeruhaigus: polütsüstiline neeruhaigus

Klõpsake, et saada kasu tervisele kasulikest ainetest ja Cistanche neeruhaigustest

TULEMUSED

Uuritavate lähteomadused koosADPKD (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)(n=864) HALT-PKD-s (polütsüstiline neeruhaigus)uuring A (NCT00283686) või B (NCTO1885559) PKD1-ga (polütsüstiline neeruhaigus 1)või PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)mutatsioonid on leitud tabelis 1. Lisaks kaasati sekundaarsesse analüüsi indiviidide alamhulk (n=449 uuringust A), kellele tehti südame magnetresonantstomograafia (tabel 1).

Tabel 1. Osalejate ja südamehaiglaravi algnäitajad

Osalejate 864 hulgas olid PKD1-ga isikud (polütsüstiline neeruhaigus 1)genotüüp (84 protsenti) olid veidi nooremad kui PKD2-ga (polütsüstiline neeruhaigus 2)genotüüp. Lisaks oli vasaku vatsakese mass (LVM) oluliselt suurem PKD1-ga patsientidel (polütsüstiline neeruhaigus 1)võrreldes nendega, kellel on PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)inimeste alarühmas, kellele tehti südame magnetresonantstomograafia, samasuguse LVM-indeksi (LVMI) suundumusega.

Esimene südamehaiglaravi (N=43) uuringus osalemise ajal oli sagedamini PKD2-ga inimestel (polütsüstiline neeruhaigus 2)genotüüp (n=13, 9,2 protsenti) võrreldes PKD1-ga (polütsüstiline neeruhaigus 1)genotüüp (n=30, 4,1 protsenti; P=0.01) (täiendav joonis S1). Isikud, kellel on PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)mutatsioonidel oli aja jooksul tõenäolisem südame hospitaliseerimine (täiendav joonis S2). Pärast kohandamist vanuse, soo, rassi ja uuringu randomiseerimisega, PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)seostati südamehaiglaravi suurenenud ohuga (riskisuhe=46,43,95 protsenti CI:9.97-216,34 vs. PKD1) (polütsüstiline neeruhaigus 1) (Tabel 2). See seos püsis pärast täiendavat kohandamist südame anamneesi, algtaseme süstoolse vererõhu, kehamassiindeksi, suitsetamisajaloo ja esialgse hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse suhtes. Uuringus A-alarühm, PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)genotüüp oli algtasemel seotud madalama LVM-iga võrreldes PKD1-ga (polütsüstiline neeruhaigus 1)(korrigeerimata: -hinnang =-8.91, 95 protsenti CI: -16.93 kuni -0.90). Sellegipoolest ei olnud kohandatud mudelites enam seost genotüübi ja LVM-i algtaseme vahel (tabel 2). Samuti puudus seos genotüübi ja LVMI vahel algtasemel.

Tabel 2. Seosed genotüübi ja esimese südamehaiglaravi, LVM-i ja LVMI algtaseme vahel

ARUTELU

HALT-PKD uuringute varases ja hilises staadiumis osalejatel mutatsioonid PKD2-s (polütsüstiline neeruhaigus 2)olid sõltumatult seotud südamehaiglaravi suurenenud ohuga. Seos püsis ka pärast demograafia, uuringu randomiseerimise ja kardiovaskulaarsete riskitegurite kohandamist. Pärast kohandamist ei olnud genotüübi ja LVM-i või LVMI vahel seost algtasemel.

Südamehaigus on tuvastatud ADPKD-ga patsientide peamiseks surmapõhjuseks (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)seotud südame hüpertroofia ja koronaararterite haigusega. Hüpertensioon ADPKD-s (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)populatsiooni seostatakse progresseerumisega lõppstaadiumis neeruhaiguseks ja kardiovaskulaarsete tüsistuste suurenemisega. Vasaku vatsakese hüpertroofia, südame-veresoonkonna haiguste riskitegur, on rohkem levinud ADPKD-ga patsientidel (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)kui üldpopulatsioonis." Sellegipoolest teatati, et vasaku vatsakese hüpertroofia levimus HALT-PKD korral oli 3,9 protsenti, mis määrati südame magnetresonantstomograafia abil, kasutades indekseerimata LVM-i, ja 0,93 protsenti LVMI-ga, mis on palju väiksem osa kui varem ADPKD-ga patsientidel teatatud (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)kasutades ehhokardiograafiat. Nimelt on hüpertensioon ja LVMI märkimisväärselt korrelatsioonis ADPKD-ga täiskasvanutel (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus).2s6 Lisaks normotensiivsed ADPKD-ga patsiendid (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)on LVM suurenenud võrreldes tervete sobitatud kontrollidega.'Me ei täheldanud erinevusi LVMI-s genotüüpide vahel; vasaku vatsakese hüpertroofia madal esinemissagedus selles proovis võis aga piirata genotüüpidevaheliste erinevuste tuvastamise võimet.

Geneetilised mutatsioonid PKD1-s (polütsüstiline neeruhaigus 1)(~ 80 protsenti juhtudest) on rohkem levinud kui PKD2 mutatsioonid (polütsüstiline neeruhaigus 2)(~{0}} protsenti juhtudest). Samamoodi koosnes meie valim 8 protsendist PKD1-st (polütsüstiline neeruhaigus 1)(kromosoom 16pl3.3) juhtudest ja 16 protsenti PKD2-st (polütsüstiline neeruhaigus 2)(mutatsioonikromosoom 4q22.1)juhud. PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)juhtumid on seotud progresseeruva neerupuudulikkuse suurenenud riskiga ja raskemate sümptomitega võrreldes PKD2-ga (polütsüstiline neeruhaigus 2). Neerufunktsiooni langus on seotud suurema südamehaiguste riskiga; Siiski leidsime ootamatult, et PKD2-ga patsiendid (polütsüstiline neeruhaigus 2)oli suurenenud risk haigestuda südamesse. Pange tähele, et HALT-i kaasamise kriteeriumid eeldasid olemasolevat hüpertensiooni, mistõttu valiti tõenäoliselt PKD2-st raskemad haiged. (polütsüstiline neeruhaigus 2)spekter. Nimelt on kirjeldatud, et idiopaatiline dilateeritud kardiomüopaatia seostub tugevamalt PKD2-ga (polütsüstiline neeruhaigus 2)versus PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)mutatsioonid inimestel ja polütsüstiin{0}} moduleerib rakusisest kaltsiumi tsüklit, aidates kaasa PKD2 südamepuudulikkuse tekkele (polütsüstiline neeruhaigus 2)-mutantsed kalad Chebib et al.5 täheldasid, et mõlemad PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)ja PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)mutatsioonid võivad olla kardiomüopaatia arengut soodustavad tegurid. Samuti väärib märkimist PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)lookus (4q21) on suhteliselt lähedane geneetilistele lookustele (4q25), mida on seostatud kodade virvendusarütmia suurenenud riskiga. Kõik need tegurid võivad mõjutada südamehaiglaravi riski; kuid selle uuringu kliiniliseks vaatluseks ei ole veel molekulaarset alust. Kui meie leiud kinnitatakse teistes ADPKD-ga populatsioonides (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus), tuleb genotüüpide erinevuste selgitamiseks ja terapeutiliste sihtmärkide leidmiseks läbi viia täiendavaid mehaanilisi uuringuid.

Selle analüüsi tugevused hõlmavad ulatusliku mitmekeskuselise uuringu kasutamist hästi iseloomustatud kohordiga. Meie hinnang on uudne ka PKD vahelise seosena (polütsüstiline neeruhaigus)genotüüpi ja südamehaiglaravi ei ole meile teadaolevalt varem hinnatud. Haiglaravi otsustas sõltumatu komisjon. Lisaks, nagu PKD2 (polütsüstiline neeruhaigus 2)on teada, et see annab üldiselt leebema fenotüübi kui PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1), võib see teave olla selle populatsiooni jaoks kliiniliselt oluline.

Meie uuring piirdus HALT-PKD-ga (polütsüstiline neeruhaigus)osalejad, kes ei pruugi peegeldada üldist ADPKD-d (autosoomne domineeriv polütsüstiline haigus)elanikkonnast. Lisaks olid mõnede analüüside CI-d üsna laiad ning väike südamehaiglaravi ja piiratud võimsus võisid viia juhusliku leidmiseni. Teiseks piiranguks oli mitte-müokardiinfarkti ja täpsustamata valu rinnus tuvastatud sündmuste suur osakaal, mis loeti kardiovaskulaarseks. Samuti tunnistame, et tulemusnäitajana oleks olnud eelistatav määratleda kardiovaskulaarne surm või suured kõrvaltoimed; see ei olnud aga võimalik nende sündmuste vähese esinemissageduse tõttu uuringus. Lõpuks, kuigi need statistilised seosed on olulised, ei näita need põhjuslikku seost ja võib esineda segadust, sealhulgas kardiovaskulaarseid riskitegureid, millega me ei saa kohaneda, nagu ravimite kasutamine ja lipoproteiinid.

Kokkuvõtteks oleme esimest korda avastanud PKD2 võimaliku seose (polütsüstiline neeruhaigus 2)mutatsioon, mis suurendab südamehaiglaravi ohtu võrreldes PKD1-ga (polütsüstiline neeruhaigus 1). Selle analüüsi piirangute tõttu tuleks tulemusi tõlgendada ettevaatlikult ning selle tähelepaneku kinnitamiseks ja edasiseks selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

polütsüstilise neeruhaiguse ravi: cistanche

AVALIKUSTAMINE

ACB on Otsuka, Reata ja Sanofi konsultant. ASLY on Regulus Therapeuticsi, Calico Life Sciencesi ja Navitor Pharmaceuticalsi konsultant ning on olnud Otsuka Pharmaceuticalsi nõuandekogus. Kõik teised autorid ei deklareerinud konkureerivaid huve.

TUNNUSTUS

HALT-uuringuid toetasid riikliku diabeedi- ja seede- ja neerude instituudi stipendiumid U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408 ja UO1 DK062401, National Center for Research Employment Research Centers University, General, C900 RR000585 Mayo Clinicule, RRO00054 Tuftsi meditsiinikeskusele, RRO00051 Colorado ülikoolile, RRO23940 Kansase ülikooli meditsiinikeskusele ja RR001032 Beth Israel Deaconessi meditsiinikeskusele, riiklikule tõlketeaduste kliiniliste ja ülekantavate teaduste edendamise keskusele. (RR025008 ja TR000454 Emory ülikoolile, RRO24150 ja TRO0135 Mayo kliinikule, RRO25752 ja TR001064 Tuftsi ülikoolile, RR025780 ja TRO01082 Kansas ülikoolile, Colorado ülikoolile, DeRR02TR007h ja Bet02TR07h1, RR02TR07h1, RR02TR0751 Meditsiinikeskus ning RR024989 ja TR000439 Clevelandi kliinikule, rahastades Zell Family Foundation (U-le Colorado ülikoolis) ja PKD fondi toetusega. Rahastajatel ei olnud uuringu läbiviimisel otsest rolli; andmete kogumine, haldamine, analüüsimine ja tõlgendamine; või käsikirja ettevalmistamine või kinnitamine. Kristen Nowaki toetab K01 DK103678. Cortney Steele'i toetab Riiklik Diabeedi ja Seedimise ja Neerude Instituut (toetus 5T32DK007135-46).